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1 鉴于最近CDE发补及退审的频率越来越高，获得批准文号越来越难，为了让大家能尽量在前期避免不必要的失误，吸取经验，因此想看看大家的发补及退审理由，以便在自己的品种研发中，在早期完成这些CDE比较重视的实验或者工作。
我先来几个，绝对真实。
大家可以不写品种名称，仅仅供大家学习交流1、此3.1类品种没有与国外上市品种进行对比研究。
2、本品有关物质检测波长选择依据不足，未进行充分的研究。
3、请补充说明在本品合成工艺中，如何对对映异构体进行控制。
4、质量研究和标准：（1）对映异构体：建议参照中检所复核标准，将对映异构体检查增订入企业标准，限度为不得过xx％；（2）比旋度限度建议修订为xx至xx5、本品出现新的有关物质，请提供确定有关物质限度的研究资料。
度为不得过xx％；（2）比旋度限度建议修订为xx至xx2一仿制原料申报资料8：提供供二个起始原料详细合成工艺路线及质量标准（注：我们后面三步合成，二个起始原料市场供应也很多）申报资料10：a）有关物质检查方法不可靠：该品种在进行质量研究前，要了解国外标准及质控情况，根据这些背景信息，结合该品种的实际生产工艺情况，再决定研究内容及杂质限度。
首先根据合成工艺进行杂质分析，哪些是工艺中引入的杂质，哪些是降解杂质？其次参考本品的国外药典有关物质检测方法和本方法对比。
（注：我们用的可是05、10版都收载的方法，并做专属性等试验）b)对该品种的晶型进行研究进行系统研究。
3、剂型不合理。
一中药品种：胶囊改片剂，合理，批了。
胶囊改颗粒剂，不合理，毙了。
4、补充申请：变更包材要提供变更后的生产工艺及灭菌研究资料。
没有提供，不批准。
新药：有关物质需要做单个杂质的控制限度；渗透压的制定；辅料选择的安全性依据；和国外产品的对比；5、肌肉针改静脉，原料杂质没控制，退了6、我们一个3.1类原料药，发补资料如下：a、工艺：鉴于本品存在异构体，请说明工艺中如何控制异构体的产生。
b、结构研究：请提供相关的研究资料说明本品为β异构体c、质量研究和标准：（1）有关物质：方法学研究不全面，请补充提供中间体和其他已知杂质的分离研究资料，标准限度依据不足，请提供确定有关物质限度的研究资料。
关于中药改剂型申请临床方面需关注的问题通过分析目前中药改剂型申请临床方面存在的问题，结合现行法规要求，提出研制者在中药改剂型立题目的与依据、临床试验方面需重点关注的问题。
标签：中药；改剂型；临床；技术要求1法规依据2007年颁布的《药品注册管理办法》第47条有关规定“对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请，应提供充分依据说明其科学合理性。
应当采用新技术以提高药品的质量和安全性，且与原剂型比较有明显的临床应用优势。
”2008年颁布的《中药注册管理补充规定》第10条有关规定“对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请，应提供充分依据说明其科学合理性。
应当采用新技术以提高药品的质量和安全性，且与原剂型比较有明显的临床应用优势。
①若药材基原、生产工艺（包括药材前处理、提取、分离、纯化等）及工艺参数、制剂处方等有所改变，药用物质基础变化不大，剂型改变对药物的吸收利用影响较小，可根据需要提供药理毒理研究资料，并应进行病例数不少于100对的临床试验，用于多个病证的，每一个主要病证病例数不少于60对。
②若药材基原、生产工艺（包括药材前处理、提取、分离、纯化等）及工艺参数、制剂处方等有较大改变，药用物质基础变化较大，或剂型改变对药物的吸收利用影响较大的，应提供相关的药理毒理研究及Ⅱ，Ⅲ期临床试验资料”。
2关于中药改剂型研究的立题目的与依据21尊重原剂型原剂型一般已在临床使用多年，有较充分的安全性、有效性数据，改剂型研究是在原剂型基础上的再研究，故改剂型研究应充分了解原剂型确立的科学合理性，了解原剂型的临床应用情况，深刻认识原剂型的缺陷与不足，并明确改剂型研究所要解决的问题。
改剂型研究只有在尊重原剂型的情况下，才能赋予新剂型更丰富的合理性和科学性内涵，彰显新剂型的优势。
22关于现剂型选择的合理性新剂型的选择应符合《中药、天然药物制剂研究技术指导原则》中有关剂型选择的要求，以体现剂型改变的科学性、合理性和必要性。
鉴于最近CDE发补及退审的频率越来越高，获得批准文号越来越难，为了让大家能尽量在前期避免不必要的失误，吸取经验，因此想看看大家的发补及退审理由，以便在自己的品种研发中，在早期完成这些CDE比较重视的实验或者工作。
我先来几个，绝对真实。
大家可以不写品种名称，仅仅供大家学习交流1、此3.1类品种没有与国外上市品种进行对比研究。
2、本品有关物质检测波长选择依据不足，未进行充分的研究。
3、请补充说明在本品合成工艺中，如何对对映异构体进行控制。
4、质量研究和标准：（1）对映异构体：建议参照中检所复核标准，将对映异构体检查增订入企业标准，限度为不得过xx％；（2）比旋度限度建议修订为xx至xx5、本品出现新的有关物质，请提供确定有关物质限度的研究资料。
一仿制原料申报资料8：提供供二个起始原料详细合成工艺路线及质量标准（注：我们后面三步合成，二个起始原料市场供应也很多）申报资料10：a）有关物质检查方法不可靠：该品种在进行质量研究前，要了解国外标准及质控情况，根据这些背景信息，结合该品种的实际生产工艺情况，再决定研究内容及杂质限度。
首先根据合成工艺进行杂质分析，哪些是工艺中引入的杂质，哪些是降解杂质？其次参考本品的国外药典有关物质检测方法和本方法对比。
（注：我们用的可是05、10版都收载的方法，并做专属性等试验）b)对该品种的晶型进行研究进行系统研究。
剂型不合理。
一中药品种：胶囊改片剂，合理，批了。
胶囊改颗粒剂，不合理，毙了。
补充申请：变更包材要提供变更后的生产工艺及灭菌研究资料。
没有提供，不批准。
新药：有关物质需要做单个杂质的控制限度；渗透压的制定；辅料选择的安全性依据；和国外产品的对比；肌肉针改静脉，原料杂质没控制，退了我们一个3.1类原料药，发补资料如下：1、工艺：鉴于本品存在异构体，请说明工艺中如何控制异构体的产生。
2、结构研究：请提供相关的研究资料说明本品为β异构体3、质量研究和标准：（1）有关物质：方法学研究不全面，请补充提供中间体和其他已知杂质的分离研究资料，标准限度依据不足，请提供确定有关物质限度的研究资料。
质量标准变更补充申请相关要求药品注册标准，是指中国食品药品监督管理总局批准给申请人特定药品的标准，生产该药品的药品生产企业必须执行该注册标准。
修订药品注册标准变更是常见的补充申请变更，研究者应当参照相关的技术指导原则进行研究工作，并评估变更对药品安全性、有效性及质量可控性的影响。
通常变更质量标准主要参考的指导原则有：《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》、《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》、《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则(征求意见稿)》等，以及ICH指导原则。
另外，实际研究过程中，还可以参考CDE网站上发表的审评人员撰写的有关审评的文章。
质量标准是包装产品质量的重要组成部分，制订药品质量标准的目的是保证药品的安全有效、质量一致可控。
变更贯穿于药品全生命周期中，持续改进和变更管理是药品质量管理体系的重要内容之一。
药品标准与生产工艺、分析技术与方法、稳定性等均有密切联系，随着生产工艺的成熟、产品实测数据的积累、分析技术的提供及对药品安全性认识的加深，常常需要进行修订药品注册标准补充申请。
变更质量标准补充申请资料包括四个部分内容：资料一批准证明文件及其附件的复印件；经审评通过的原申报资料综述和药学研究部分及其有关审查意见资料二证明性文件①授权委托书及公证认证②生产国家或者地区药品管理机构出具的允许变更的证明文件、公证文书及其中文译本，或者原料药主控系统文件DMF（Drug Master File）的资料和文件及其公证文书和中文译本资料三修订的包装标签样稿，并附详细修订说明（如有修改）资料四提供质量研究工作的试验资料及文献资料、标准草案及起草说明、连续3个批号的样品检验报告书其中，资料四技术资料部分最为重要，主要的内容包括：一．品种概述1.1同品种上市背景信息，包括品种治疗领域，国内外上市情况，国家标准和国内外药典收载情况。
1.2申报品种的已上市信息。
包括剂型，规格，批准时间（批准文号），执行标准，标准号，有效期等内容。
C D E退审和发补经验汇集贴C M C部分鉴于最近CDE发补及退审的频率越来越高，获得批准文号越来越难，为了让大家能尽量在前期避免不必要的失误，吸取经验，因此想看看大家的发补及退审理由，以便在自己的品种研发中，在早期完成这些CDE比较重视的实验或者工作。
我先来几个，绝对真实。
大家可以不写品种名称，仅仅供大家学习交流1、此3.1类品种没有与国外上市品种进行对比研究。
2、本品有关物质检测波长选择依据不足，未进行充分的研究。
3、请补充说明在本品合成工艺中，如何对对映异构体进行控制。
4、质量研究和标准：（1）对映异构体：建议参照中检所复核标准，将对映异构体检查增订入企业标准，限度为不得过xx％；（2）比旋度限度建议修订为xx至xx5、本品出现新的有关物质，请提供确定有关物质限度的研究资料。
一仿制原料申报资料8：提供供二个起始原料详细合成工艺路线及质量标准（注：我们后面三步合成，二个起始原料市场供应也很多）申报资料10：a）有关物质检查方法不可靠：该品种在进行质量研究前，要了解国外标准及质控情况，根据这些背景信息，结合该品种的实际生产工艺情况，再决定研究内容及杂质限度。
首先根据合成工艺进行杂质分析，哪些是工艺中引入的杂质，哪些是降解杂质？其次参考本品的国外药典有关物质检测方法和本方法对比。
（注：我们用的可是05、10版都收载的方法，并做专属性等试验）b)对该品种的晶型进行研究进行系统研究。
补充申请：变更包材要提供变更后的生产工艺及灭菌研究资料。
没有提供，不批准。
新药：有关物质需要做单个杂质的控制限度；渗透压的制定；辅料选择的安全性依据；和国外产品的对比；我们一个3.1类原料药，发补资料如下：1、工艺：鉴于本品存在异构体，请说明工艺中如何控制异构体的产生。
2、结构研究：请提供相关的研究资料说明本品为β异构体3、质量研究和标准：（1）有关物质：方法学研究不全面，请补充提供中间体和其他已知杂质的分离研究资料，标准限度依据不足，请提供确定有关物质限度的研究资料。
六、变更研究和补充申请--化药部分（2009）1、对于变更的I、II、III类，是不是I类和II类变更只要在省局备案或审评，III类变更才报国家局审批？【答】《药品注册管理办法》将补充申请根据事项进行分层申报、审批管理，分为国家局审批事项、省局审批事项和省局备案事项；SFDA发布的《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》按照变更程度将这些事项又分为I、II、III类变更，按照各种变更对产品质量、安全性、有效性可能产生的影响程度分类，指导申报单位按照变更程度大小进行相应的研究验证。
进行补充申请申报时是在分类的研究基础上按照事项确定执行哪种申报程序，目前不是按照I、II、III类变更程度确定申报程序。
2、确定可信度高的有效期应采取科学的统计方法，具体的指导原则是哪个？【答】由于长期稳定性试验采用多批样品，需要考察多个项目，每一个考察项目都会有多个试验数据，一般地，制定有效期时需要对这些大量的试验数据进行统计分析处理。
SFDA发布的化学药品稳定性研究技术指导原则中规定：由于试验数据的分散性，一般应按95%可信限进行统计分析，得出合理的有效期。
如三批统计分析结果差别较小，则取其平均值为有效期，如差别较大则取其最短的为有效期。
若数据表明测定结果变化很小，提示药品是很稳定的，则可以不做统计分析。
在ICH Q1E中，对稳定性数据的评价方法和有效期（货架期）的确定进行了更为系统和详细的阐述，针对不同的贮藏条件、长期试验和加速试验是否明显变化、数据是否具有随时间变化的特性、数据能否进行统计分析等不同层面进行了详细讨论。
3、变更工艺中都要求与原产品稳定性研究进行比较，但由于历史原因，工艺从大生产开始就做了变更，现在作补充申请，不作原产品比较是否可行？【答】在变更工艺、变更处方、变更规格等补充申请中，一般都需要对变更后的1-3批样品进行3－6个月的加速试验及长期留样稳定性考察，并与变更前产品的稳定性情况进行比较，以说明变更对药品稳定性是否产生影响。
⾏⾈说——创新药（化学药）临床试验期间药学变更技术指导原则上周答应了⼤家要讲⼀讲这个指导原则，今天终于兑现了。
内容及观点均为⾏⾈个⼈理解，希望对您能有帮助。
为配合新修订《药品管理法》、《药品注册管理办法》的贯彻实施，促进我国创新药研发，我中⼼组织起草了《创新药（化学药）临床试验期间药学变更技术指导原则（征求意见稿）》，现在中⼼⽹站予以公⽰，以⼴泛听取各界意见和建议，欢迎各界提出宝贵意见和建议，并请及时反馈给我们。
征求意见时限为⾃发布之⽇起1个⽉。
您的反馈意见请发到以下联系⼈的邮箱：联系⼈：周浩辉、耿欣联系⽅式：gengx@国家药品监督管理局药品审评中⼼2020年7⽉14⽇1临床研究期间药学变更评估⼀般原则1. 变更发⽣的临床阶段早期临床研究阶段：药物的⼈体安全性尚未完全确⽴，此阶段重点评估药学变更对于受试者安全性可能产⽣的影响。
关键临床研究阶段：此阶段发⽣的药学变更除需重点关注受试者安全性外，还需兼顾临床试验结果的可衔接性。
2. 变更涉及的受试⼈群特殊⼈群风险评估：对于健康受试者⽽⾔，则安全性风险较⾼；⽽对于特定受试者（如晚期肿瘤患者）⽽⾔，基于获益-危害分析，则风险相对可接受。
此外还应关注变更后的产品对⼉童⽼年⼈等特殊⼈群是否会产⽣安全性风险。
3.品种特点及认知局限特殊品种：⾼分⼦聚合物、合成多肽、多糖、复杂制剂发⽣⼯艺变更时，评估变更产⽣的影响可能相对困难，有些情况下须进⾏体内的桥接试验和（或）必要的⾮临床安全性试验来综合评估。
认知局限：⽆法通过简单药学对⽐证明其前后质量⼀致的变更，基于风险考虑，建议将其作为重⼤变更，开展深⼊研究。
Ps：CDE⾸先从high level层⾯提出了临床研究期间药学变更评估⼀般原则，相对清晰的指明了针对新药开发临床期间药学变更的风险评估的⼀般原则，作为新药研发⼯作者能够清晰的理解变更的风险评估、变更前后需要完成的质量研究、变更后对新药研发/注册产⽣的影响，⾄关重要。
发布日期20050427栏目化药药物评价>>化药质量控制标题已有国家标准产品变更规格补充申请药学研究资料的关注要点作者王鹏部门正文内容审评五部十室王鹏摘要：在已有国家标准的化学药品补充申请中，变更规格是最常见的注册现象之一，变更规格补充申请的药学研究工作基本内容和一般性技术要求在《化学药补充申请技术指导原则》（征求意见稿）中都有详细的阐述，这里就不再一一赘述。
本文根据已有国家标准产品的特点以及在实际审评工作中遇到的一些常见问题，对变更规格药学研究资料需要重点关注的几个关键点进行提炼、说明，供申报单位参考。
一、变更规格的依据通常，申报资料应详细阐述对产品规格进行变更的科学的、合理的依据。
一般而言，药品规格的变更应在其临床使用的用法、用量范围内，不得改变药品原批准的用法、用量或适用人群，否则需要按照新药要求开展相应的研究工作。
具体而言，申报单位应注意变更后的规格一般不应大于单次用药的最高剂量，（对成人用药）不得小于成人单次用药的最低剂量；注射液的装量也应符合常规体积（参见《化学药补充申请技术指导原则》（征求意见稿）、《关于规范增加规格品种审评部间协调会会议纪要》）；对于一些特殊的、或者明显不符合相关要求的规格（如小容量注射液采用3ml装量），建议申报单位在提出申请前检索一下该规格品种的上市情况，预先对该规格的科学性和合理性进行评估，以免造成不必要的财力和精力的浪费。
二、处方、工艺研究在实际工作中，变更规格经常会伴随处方、工艺的变更（关联变更），对于这些关联变更应参照《化学药补充申请技术指导原则》（征求意见稿）中“变更药品处方中已有药用要求的辅料”和“变更药品生产工艺”等相关要求开展研究工作。
由于在变更规格补充申请中，处方、工艺的改变情况是确定变更类别（I、II、III类变更）、进而确定药学研究工作内容和具体要求程度的重要依据，因此可以说申报资料中的“处方、工艺”部分是“变更规格”申请的基础，申报单位对此应重点关注。
发布日期20030716栏目中药药物评价>>临床安全性和有效性评价标题关于中药、天然药物补充申请中需要进行临床研究的有关问题作者孙晓虹张磊部门正文内容关于中药、天然药物补充申请中需要进行临床研究的有关问题审评一部孙晓虹张磊目前申报中药新药的品种中，补充申请品种逐渐增多，在《药品注册管理办法》附件四注册事项3、4、6等项目中均有需要进行临床研究的情况。
我们在审评中发现，此类补充申请申报的资料存在较大问题，有些因此而需要补充资料，造成注册全过程时间的延长。
现就需要进行临床研究的补充申请及其申报资料中存在的主要问题作一简述。
一、增加药品新的适应症或者功能主治的注册申请《办法》附件四对此类申请进行了如下要求：1、增加新的适应症或功能主治，需要延长用药周期或增加剂量者，应当提供主要药效学试验资料及文献资料、一般药理研究的试验资料或者文献资料、急性毒性试验资料或者文献资料、长期毒性试验资料或者文献资料，局部用药应当提供有关试验资料。
临床研究应当进行人体药代动力学研究和随机对照试验，试验组病例数不少于300例。
2、增加新的适应症，国外已有同品种获准使用此适应症者，应当提供主要药效学试验资料或者文献资料，并须进行至少60对随机对照临床试验；3、增加新的适应症或者功能主治，国内已有同品种获准使用此适应症者，须进行到少60对随机对照临床试验，或者进行以获准使用此适应症的同品种为对照的生物等效性试验。
需要说明的是，法规此处未明确增加适应症但不需要延长用药周期或者增加剂量的情况。
根据安全有效的评价原则，此类申请应提供主要药效学试验资料及文献资料，并进行临床研究。
在未有明确要求以前，原《中药新药临床研究的技术要求》规定五类新药应进行二期临床试验（试验组不少于100例，主要病证不少于60例）的要求，可作为参考，今后如有新的要求，应当按照新的规定执行。
我们认为此病例数仅为最低病例数要求，具体试验中样本量还应符合统计学要求。
cde 常见变更事项的主要研究信息汇总模板-回复什么是常见变更事项的主要研究信息汇总模板。
常见变更事项的主要研究信息汇总模板是用于总结和概述常见变更事项的研究信息的一种模板或框架。
该模板可以帮助研究人员系统地整理并分析常见变更事项的研究成果，提供一个清晰和结构化的方式，以回答关于变更事项的核心问题。
一般而言，常见变更事项的主要研究信息汇总模板可以按以下步骤展开回答。
第一步：引言和背景在引言部分，介绍常见变更事项的研究背景和目的。
解释为什么研究常见变更事项是重要的，以及该模板的目的是为了提供一个有组织且全面的概述。
第二步：定义变更事项在这一步骤中，解释常见变更事项的概念和定义，确保读者对变更事项的理解与研究中所使用的定义一致。
介绍变更事项的分类和类型，以便后续的研究信息整理。
第三步：文献综述在这一步骤中，回顾先前的研究文献。
列出并总结已有研究成果，包括定义和分类变更事项的方法、研究领域、相关理论和模型等。
这一部分可以包括对不同领域和相关领域的文献综述，提供一个广泛的研究背景。
第四步：研究方法在这一步骤中，阐明研究常见变更事项所采用的方法和技术。
说明数据收集方法，如实地调查、问卷调查、访谈等。
解释数据分析技术，如统计分析、模型构建和仿真等。
此外，还可以介绍研究的样本和样本选择方法。
第五步：研究结果和发现在这一步骤中，总结并归纳研究的主要结果和发现。
例如，列出和描述对不同类型变更事项的调查结果，提供一些统计和定量数据。
此外，还可以报告一些重要的主题或研究突破。
确保将结果和发现与文献综述和方法部分联系起来，以全面了解研究的背景和方法。
第六步：讨论和分析在这一步骤中，对研究结果进行讨论和分析。
解释结果与先前研究的一致性或差异性。
分析结果的原因和潜在影响。
此外，还可以提供进一步研究的建议和可能的应用领域。
第七步：结论在结论部分，总结研究的主要发现和贡献。
概述常见变更事项的主要研究信息，并说明对相关领域的影响。
七、变更研究和补充申请---中药部分（2009）
1、蜜丸制剂如要进行辅料蜂蜜的变更，有何要求？
【答】蜂蜜是一种含有多种成分，且具有药理活性的特殊辅料。
中药蜜丸制剂，在使用蜂蜜时，无论是在制剂方面或是适应症、功能主治方面都有其具体的考虑。
蜂蜜炼制后粘合力强，与药粉混合后，对药物的吸收、利用具有一定的影响；而且中医传统认为，蜂蜜具有润肠、润肺、防腐、解毒、滋润脾肾，“和百药”等功能，因此，要充分考虑到蜂蜜的功效应用，不能将其作为普通辅料简单对待，而应根据其适应症、治疗作用、用药人群等方面慎重考虑，并进行充分研究，以说明其变更对药物吸收、利用的影响，对药物安全性和有效性的变化，保证药物的安全、有效。
建议进一步参考中心网站相关论述。
2、某中药材在现行药典中没有含量测定等内容，企业自行建立了标准。
若新版中国药典增加的测定方法与企业的不一致，是否需要与药典一致？变更企业内控标准要做对比研究吗？
【答】现行中药材标准及制剂标准中质量控制指标较少，应逐步完善，以进一步控制中药材及制剂的质量。
企业所使用的中药材应符合中国药典的要求。
企业制定的内控标准是根据制剂要求，对药典标准的进一步完善。
变更标准应有相关研究作为支持。
3、变更工艺中，将分煎改为合煎，药材有效成分之间不发生反应或沉淀，是否需做临床验证？
【答】分煎改为合煎，可能引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收、利用可能产生明显影响，属于工艺的重大变更。
此类变更一般需进行全面的研究和验证工作，研究工作可按照变更研究的基本思路和方法，对变更前后产品进行比较研究。
一般应进行以下研究验证工作或提供相关资料：变更的原因，说明变更
的具体情况、变更的必要性和合理性；变更所涉及的生产工艺研究与验证资料，必要时，需包括变更前后的物质基础的研究资料及相关图谱等；变更前后质量标准及其相关研究资料；变更后连续3批样品的检验报告书；稳定性研究资料，包括与变更前产品稳定性情况的比较；根据需要进行相关的药理毒理试验研究，及Ⅱ、Ⅲ期临床试验或生物等效性研究。
另外，对于变更申请（补充申请）中涉及需要进行临床研究的，其临床试验研究应经过批准后实施。
即应该先提交申报资料（包括提交临床试验设计方案），取得临床试验研究批件后，开始临床试验研究；临床试验研究结束后，再提交临床试验研究资料；变更申请批准后，才能实施其变更。
4、“阶段性临床试验完成后，可以按补充申请的方式申请下一阶段的临床试验”请问向省局还是药审中心申报？以补充申请哪一项进行申报？申报内容包括哪些？
【答】国家食品药品监督管理局2008年1月7日《中药注册管理补充规定》第十八条规定：新药的注册申请，申请人可根据具体情况申请阶段性（Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期）临床试验，并可分阶段提供支持相应临床试验疗程的非临床安全性试验资料。
阶段性临床试验完成后，可以按补充申请的方式申请下一阶段的临床试验。
批准其进行阶段性临床试验的为国家局，因此其补充申请应向国家局进行申请；补充申请事项按《药品注册管理办法》附件4中相关事项应归为－其他项。
申报内容应结合批准内容提供相关研究资料。
5、Ⅱ期临床试验中变更工艺：合煎改单煎，提取时间延长，提取之前增加浸泡工艺，这样的变化属于几类变更，应提交什么研究资料？如通过药效对比研究，证实对有效性无明显影响，可否用变更的样品继续临床研究？
【答】已进行到Ⅱ期临床试验变更工艺，应充分考虑其变更的必要性及合理性。
如合煎改单煎等变化较大，仅进行药效学比较显然不够，还应提供相应的药学研究资料（包括工艺、质量标准、稳定性等研究资料），并进行相应的毒理学研究后，提出补充申请，待批准后，再进行临床试验。
6、中药清暑制剂，在日服生药量不变的情况下，减少辅料量（变更前稠膏与辅料比为1：11，变更后干膏与辅料比为1：9），这种辅料与干膏比按中国药典制剂通则的要求，会不会太高？这种变更会不会要求做临床试验？
【答】象这种制剂，原来的辅料量较大，减少辅料用量是合理的。
但减少多少辅料是合适的，应该进行研究，与现有的生产技术条件相适应。
中国药典2005年版附录ⅠC颗粒剂通则所做的规定是基本能够达到的，可以作为参考。
如果辅料用量与膏的比例太高，建议对辅料种类、用量做进一步研究。
此种变更属于变更药品处方中已有药用要求的辅料，是否需要进行临床试验研究，应结合变更的具体情况，变更对药品的影响程度，制剂的特性等考虑。
对于一般的口服普通固体制剂，减少原来所用辅料的量可不要求进行临床试验研究。
7、一中药口服液产品，原为浸膏水沉48小时，现改为水沉48小时，离心过滤，再加水，调pH，再水沉24小时（总水沉时间为72小时），应属于哪类变更，是否需要进行临床试验研究？
【答】此种变更，改变了原来的工艺路线，改变了药物的纯化方法，可能引起药用物质基础的明显改变，应属于Ⅲ类变更。
根据《中药注册管理补充规定》第十三条规定：如生产工艺的改变会引起物质基础的明显改变，……应提供相关的药理毒理试验资料及Ⅱ、Ⅲ期临床试验资料。
另外，《中药注册管理补充规定》第十七条还规定：处方中含有毒性药材或无法定标准的原料，或非临床安全性试验结果出现明显毒性反应等有临床安全性担忧的中药注册申请，还应当进行Ⅰ期临床试验。
