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第五章巴比妥药物的分析一、选择题1、下列鉴别反应中，属于丙二酰脲类反应的是（C）A、甲醛硫酸反应B、硫色素反应C、铜盐反应D、硫酸荧光反应E、戊稀二醛反应2、下列鉴别反应中，属于针对药物含有的特殊元素进行鉴别的是（E）A、硫酸—亚硝酸钠反应B、甲醛—硫酸反应C、戊稀二醛反应D、二硝基氯苯反应E、在氢氧化钠碱性条件下与铅离子反应3、下列鉴别试验中，属于司可比妥钠的鉴别反应是（E）A、亚硝酸钠反应B、硫酸反应C、戊稀二醛反应D、二硝基氯苯反应E、与高锰酸钾的反应4、下列鉴别试验中属于苯巴比妥的鉴别反应是（B）A、硫酸反应B、甲醛---硫酸反应C、戊稀二醛反应D、二硝基氯苯反应E、与碘液的反应5、在氢氧化钠碱性条件下与铅离子反应生成白色沉淀可用于（C）A、苯巴比妥的鉴别B、司巴比妥的鉴别C、硫喷妥钠的鉴别D、戊巴比妥的鉴别E、异戊巴比妥的鉴别6、巴比妥类药物是弱酸类药物是因为（D）A、在水中不溶解B、在有机溶剂中溶解C、有一定的熔点D、在水溶液中发生二级电离E、与氧化剂或还原剂环状结构不会破裂7、溴量法测定司可巴比妥钠的含量，下列说法中不正确的是（C）A、利用加成反应的原理B、属于间接滴定法C、属于加成滴定法D、用淀粉指示剂提示终点E、用硫代硫酸钠滴定液滴定8、用酸碱滴定测定异戊巴比妥含量时，选用的指示剂是（D）A、亚甲蓝B、甲基红C、甲基橙D、麝香草酚酞E、麝香草酚蓝9、巴比妥类药物与钴盐反应，下列说法不正确的是（A）A、生成紫堇色配位化合物在水中稳定B、反应在无水条件下进行C、可用于本类药物的鉴别D、生成紫堇色配位化合物E、在碱性溶液中稳定10、决定巴比妥类药物共性的是（A）A、巴比妥酸的环状结构B、巴比妥酸取代基的位置C、巴比妥酸取代基的性质D、巴比妥酸取代基的个数E、巴比妥酸取代基的位置11、关于巴比妥类药物鉴别中的银盐反应，以下叙述正确的是（B）A、在适当的碱性条件下进行，生成难溶性的一银盐沉淀B、在适当的碱性条件下进行，生成难溶性的二银盐沉淀C、在适当的酸性条件下进行，生成难溶性的一银盐沉淀D、在适当的酸性条件下进行，生成难溶性的二银盐沉淀E、在中性条件下进行，生成难溶性的一银盐和二银盐沉淀12、下列是苯巴比妥生成玫瑰红色产物的反应是（D）A、硝化反应B、磺化反应C、碘化反应D、甲醛—硫酸反应E、硫酸—亚硝酸钠反应13、常用于鉴别司巴比妥的试液是（A）A、碘试液B、氢溴酸试液C、氯化铵试液D、碘化钾试液E、氯化钾试液14、高锰酸钾试液鉴别不饱和巴比妥类药物时（C）A、一般在中性溶液中进行B、一般在酸性溶液中进行C、一般在碱性溶液中进行D、在加热条件下进行E、在冷却条件下进行15、用于鉴别巴比妥类药物的硝化反应，主要是利用该类药物结构中的（E）A、不饱和碳氧双键B、不饱和碳氮双键C、互变异构中形成的羟基D、取代基中含有的双键E、取代基中含有的苯环16、用硝化反应鉴别苯巴比妥时，常用的试剂是（D）A、浓硝酸B、稀硝酸C、浓硫酸和浓硝酸D、硝酸钾及硫酸E、硫酸钾及硫酸17、硫酸—亚硝酸钠反应鉴别巴比妥药物的现象是（C）A、生成橙色产物并随即转变为紫色B、生成红色产物并随即转变为黄色C、生成橙黄色产物并随即转变为橙红色D、生成橙红色产物并随即溶解E、生成黑色产生，并溶于氨溶液18、下列药物中能用于巴比妥类药物含量测定的是（C）A、银量法B、酸碱滴定法C、氧瓶燃烧法D、紫外分光光度法E、溴量法19、溴量法测定司可巴比妥钠的原理，是溴与司可巴比妥钠发生（B）A、取代反应B、加成反应C、偶合反应D、重氮化反应E、络合反应20、下列试剂中，可用于鉴别硫喷妥钠的是（A）A、氢氧化钠碱性下的铅离子B、硫酸酸性下的铅离子C、硝酸酸性下的铅离子D、中性条件下的铅离子E、中性条件下的汞离子21、用溴量法测定司可巴比妥钠时，反应的物质的量之比是（B）A、1：1B、1：2C、2：1D、1：4E、4：1二、配伍题A、与碘试液的反应B、与硫酸反应C、硝化反应D、在NaOH试液中与铅离子反应生成白色沉淀E、在稀硝酸中与银离子反应生成白色沉淀1、可用于鉴别司巴比妥于及其钠盐的反应是（A）2、可用于鉴别苯巴比妥的反应是（C）3、可用于鉴别硫喷妥钠的反应是（D）4、可以适用于鉴别氯化物的反应是（E）A、溴量法B、银量法C、紫外分光光度法D、差示紫外分光光度法E、酸碱滴定法5、异戊巴比妥及其钠盐的含量测定，中国药典采用的方法是（B）6、司可巴比妥钠含量测定中国药典采用的方法是（A）7、注射用硫喷妥钠的含量测定中国药典采用的方法是（C）A、99.79%B、96.60%C、98.19%D、99.12%E、97.27%8、异戊巴比妥的含量测定，已知W=0.2321g, V=10.03ml, T=22.63mg, f=1,计算其百分含量为（A）9、异戊巴比妥的含量测定，已知W=0.2321g, V=9.03ml, T=24.83mg, f=1,计算其百分含量为（B）10、司可巴比妥的含量测定，已知W=0.1050g, V空=20.10ml,V样=12.10ml, T=13.01mg, f=1,计算其百分含量为（D）11、司可巴比妥的含量测定，已知W=0.1060g, V空=22.20ml,V样=14.20ml, T=13.01mg, f=1,计算其百分含量为（C）A、FeCl3反应B、高锰酸钾反应C、硝化反应D、在NaOH溶液中与铅离子反应E、重氮化---偶合反应12、司可巴比妥钠的鉴别方法为（B）13、苯巴比妥钠的鉴别方法是（C）14、硫喷妥钠的鉴别方法是（D）A、水解后FeCl3反应B、碘试液反应C、硫酸—亚硝酸反应D、碱水解后与硝酸银反应E、水解后重氮化---偶合反应15、阿司匹林鉴别可采用的方法是（A）16、司巴比妥的鉴别可采用的方法为（B）17、三氯叔丁醇的鉴别可采用的方法为（D）18、苯巴比妥的鉴别可采用的方法为（C）三、鉴别题1、（71）2、（72）四、含量测定题（根据下列药物结构，按规定方法测定其含量，并写出测定方法的原理、主要条件及药物名称）1、（73）2（74）3、（75）五、问答题1、苯巴比妥及其钠盐的化学鉴别方法有哪几种？2、简述硫喷妥钠硫元素鉴别试验的基本原理。
第五章巴比妥类药物的分析第五章巴比妥类药物的分析收特征。
在酸性条件下不电离，无紫外吸收。
而含硫巴比妥在酸性、碱性条件下均有紫外吸收，据此可以区别。
内容第一节基本结构与特征代表性药物：1、苯巴比妥（Phenobarbital ）2、司可巴比妥钠（Secobarbital sodium）3、硫喷妥钠（Thiopental sodium）4、巴比妥、异戊巴比妥、戊巴比妥（barbital，Amobarbital，pento barbital）一、弱酸性--与强碱成盐二、水解反应---与碱液共沸→NH3↑三、与重金属离子反应与钴、铜→有色↓，与银、汞→白色↓四、紫外吸收光谱特征(一)、硫代巴比妥的紫外吸收(二)、5，5-取代巴比妥的紫外吸收特征五、显微结晶(一)、药物本身的晶形1、巴比妥——长方形结晶2、苯巴比妥——球形->->花瓣状结晶(二)、反应产物的晶形1、巴比妥与铜-吡啶形成十字形紫色结晶2、苯巴比妥形成浅紫色不规则或菱形结晶其他巴比妥类与铜-吡啶不形成结晶，可区别。
第二节鉴别试验一、丙二酰脲试验：(一)、巴比妥类 + Na2CO3·TS+ 过量AgNO3→白色↓(二)、巴比妥类 + 吡啶溶液 + Cu2+→紫色（↓）（含硫巴比妥类为绿色，可与之区别）二、钠盐的鉴别试验：（钠离子的焰色反应）(一)、在无色火焰中燃烧，呈现黄色火焰。
三、取代基试验(一)、苯环取代基反应：1、硝化反应2、亚硝酸钠-硫酸反应3、硫酸-甲醛反应苯巴比妥 + KNO3+H2SO4→黄色苯巴比妥 + NaNO2+H2SO4→橙黄色苯巴比妥 + 甲醛+ H2SO4→玫瑰红色4、硫元素反应：(1)、硫喷妥钠+NaOH+Pb2+ →白色↓(2)、加热→PbS↓（黑色）5、与香草醛反应：(二)、不饱和取代基（烯丙基）反应：1、司可巴比妥钠 + I2（ Br2）→碘（溴）褪色2、或在碱性溶液中与高锰酸钾反应，使后者褪色第三节特殊杂质检查一、苯巴比妥的特殊杂质(一)、酸度(二)、溶液的澄清度(三)、中性或碱性物质控制酸性杂质苯丙二酰脲，利用其酸性较苯巴比妥强，能使甲基橙显红色，规定一定量供试品溶液加甲基橙后不得显红色。
第五章 巴比妥类药物的分析[教学目的]一、 掌握巴比妥类药物的结构和性质、鉴别和杂质检查以及含量测定方法二、 熟悉国外药典本类药物鉴别和含量测定的基本原理与方法三、 了解本类药物的体内分析方法[本章分配学时数] 4学时[教学环节与教学内容][复习引入]前两周课向同学们讲述了药典的概况以及与药物杂质检查相关的内容，从这堂课开始，我们要开始讲述具体药物的分析。
首先，今天要讲的是巴比妥类药物的分析。
[教授新课]一、巴比妥类药物的结构剖析巴比妥类药物为环状酰脲类镇静催眠药，是巴比妥酸的衍生物，其基本结构通式为：巴比妥类药物的基本结构可分为两部分：一部分为母核巴比妥酸环状丙二酰脲结构。
此结构是巴比妥类药物的共同部分，决定巴比妥类药物的共性，可用于与其它类药物相区别。
另一部分是取代基部分，即R 1和R 2等。
根据取代基不同，可以形成各种具体的巴比妥类药物，并具有不同的理化性质。
这些理化性质可用于各种巴比妥类药物之间的相互区别。
NH NO O H R 1R 2123456O常见巴比妥类药物的化学结构药名R1 R2 备注巴比妥(barbital)苯巴比妥(phenobarbital)司可巴比妥钠(secobarbital sodium) 戊巴比妥(pentobarbital)异戊巴比妥(amobarbital)硫喷妥钠(thiopetal sodium)-C2H5-C2H5-CH2CH=CH2-C2H5-C2H5-C2H5-C2H5-C6H5-CH(CH3)(CH2)2CH3-CH(CH3)(CH2)2CH3-CH2CH2CH(CH3)2-CH(CH3)(CH2)2CH3C2上S取代物的钠盐二、巴比妥类药物的理化性质①白色结晶或结晶性粉末，具有一定的溶点；②空气中稳定，加热能升华；③微溶或极微溶于水，易溶于乙醇等有机溶剂；④其钠盐易溶于水，难溶于有机溶剂；⑤六元环状结构比较稳定，遇酸、氧化剂、还原剂时，一般情况下环不会破裂，但与碱共沸时水解开环，产生氨气。
（二）弱酸性巴比妥类药物的母核环状结构中含有1，3-二酰亚胺基团，能使其分子发生酮式-烯醇式互变异构，在水溶液中发生二级电离。
板书方程式（三）水解反应1.巴比妥类药物的水解本类药物的分子结构中含有酰亚胺基团，与碱溶液共沸即水解释放氨气，可使红色石蕊试纸变蓝。
2.巴比妥类药物钠盐的水解本类药物的钠盐，在吸湿的情况下也能水解。
一般情况下，在室温和pH 10以下水解较慢；pH 11以上随着碱度的增加水解速度加快。
（四）与重金属离子的反应巴比妥类药物分子结构中含有丙二酰脲（-CONHCONHCO-）或酰亚胺基团，在合适的pH值溶液中，可与某些重金属离子，如Ag+、Cu2+、Co2+、Hg2+等反应呈色或产生有色沉淀。
虽然这类化学反应的专属性不强，但仍常用于本类药物的鉴别和含量测定。
1.与银盐的反应巴比妥类药物分子结构中含有酰亚胺基团，在碳酸钠溶液中，生成钠盐而溶解，再与硝酸银溶液反应，首先生成可溶性的一银盐，加入过量的硝酸银溶液，则生成难溶性的二银盐白色沉淀。
2.与铜盐的反应巴比妥类药物在吡啶溶液中生成的烯醇式异构体与铜离子吡啶溶液反应，形成稳定的配位化合物，产生类似双缩脲的呈色反应。
3.与钴盐的反应巴比妥类药物在碱性溶液中可与钴盐反应，生成紫堇色配位化合物，可用于本类药物的鉴别和含量测定。
4.与汞盐的反应巴比妥类与硝酸汞或氯化汞试液反应，生成白色汞盐沉淀，此沉淀能溶于氨试液中。
（五）与香草醛（Vanillin）的反应巴比妥类药物分子结构中丙二酰脲基团中氢比较活泼，可与香草醛在浓硫酸存在下发生缩合反应，生成棕红色产物。
（六）紫外吸收光谱特征巴比妥类药物的紫外吸收光谱随着其电离级数不同，而发生显著的变化，如图5-1所示。
在酸性溶液中，5，5-二取代和1，5，5三取代巴比妥类药物不电离，无明显的紫外吸收峰；在pH10的碱性溶液中，发生一级电离，形成共轭体系结构，在240nm处出现最大吸收峰；在pH13的强碱性溶液中，5，5-二取代巴比妥类药物发生二级电离，引起共轭体系延长，导致吸收峰向红移至255nm；1，5，5-三取代巴比妥类药物，因1位取代基的存在，故不发生二级电离，最大吸收峰仍位于240nm。
硫代巴比妥类药物的紫外吸收光谱则不同，在酸性或碱性溶液中均有较明显的紫外吸收。
如图5-2所示的硫喷妥的紫外吸收光谱：在盐酸溶液（0.1mol/L）中，两个吸收峰分别在287nm和238nm；在氢氧化钠溶液（0.1mol/L）中，两个吸收峰分别移至304nm和255nm。
另外，在pH13的强碱性溶液中，硫代巴比妥类药物在255nm处的吸收峰消失，只存在304nm处的吸收峰。
（七）薄层色谱行为特征巴比妥类药物具有不同的分子结构，则其色谱行为亦不同，可用于鉴别，常用方法有薄层色谱法和高效液相色谱法等。
1.薄层色谱法2.高效液相色谱法（八）显微结晶巴比妥类药物可根据其本身或与某种试剂的反应产物的特殊晶型，进行同类或不同类药物的鉴别。
此法亦适用于生物样品中微量巴比妥类药物的检验。
1.药物本身的晶形2.反应产物的晶形三、鉴别试验巴比妥类药物的结构特征和具有的理化性质，如分子结构中含有的酰亚胺基，硫元素与不同取代基等均可用于本类药物的鉴别试验。
常用的鉴别试验方法有丙二酰脲类鉴别试验，制备衍生物测定溶点，芳环反应，不饱和键反应，硫和钠元素反应等。
另外，巴比妥类药物光谱和色谱行为特征也可用于本类药物的鉴别。
（一）丙二酰脲类鉴别试验丙二酰脲类反应是巴比妥类药物母核的反应，因而是本类药物共有的反应，收载在药典附录中“一般鉴别试验”项下。
丙二酰脲类的鉴别反应有银盐反应和铜盐反应，其试验原理前已阐述，鉴别试验已用于苯巴比妥、异戊巴比妥及其盐和司可巴比妥钠的鉴别。
1.银盐反应的方法2.铜盐反应的方法（二）测定熔点熔点是一种物质在规定的测定方法下，由固态转变为液态的温度。
纯物质的熔点是一定的，可作为一项鉴别药物的物理常数，常用于药物的鉴别；熔点也能反映出药物的纯杂程度。
巴比妥类药物本身可直接用药典方法测定熔点，其钠盐可利用它易溶于水，酸化后析出相应的游离巴比妥母体，将沉淀过滤干燥后，测定熔点。
也可以将本类药物制备成衍生物后，再测定衍生物的熔点。
利用测定熔点的方法可鉴别苯巴比妥及其钠盐、异戊巴比妥及其钠盐、司可巴比妥钠及注射用硫喷妥钠等。
1. 司可巴比妥钠的鉴别2. 苯巴比妥钠的鉴别3．巴比妥的鉴别（三）利用特殊取代基或元素的鉴别试验1.利用不饱和取代基的鉴别试验具有不饱和取代基的巴比妥类药物，中国药典收载了司可巴比妥钠。
因其分子结构中含有丙烯基，分子中的不饱和键可与碘、溴或高锰酸钾作用，发生加成或氧化反应，而使碘、溴或高锰酸钾褪色。
（1）与碘试液的反应（2）与高锰酸钾的反应2.利用芳环取代基的鉴别试验具有芳环取代基的巴比妥类药物，中国药典收载有苯巴比妥及其钠盐。
可用以下方法鉴别：（1）硝化反应含芳香取代基的巴比妥类药物，如取苯巴比妥或其钠盐，与硝酸钾和硫酸共热，可发生硝化反应，生成黄色硝基化合物。
（2）与硫酸-亚硝酸钠的反应苯巴比妥与硫酸－亚硝酸钠反应生成橙黄色产物，并随即转变为橙红色。
本反应确切的原理不清，可能为苯环上的亚硝基反应。
（3）与甲醛-硫酸的反应苯巴比妥与甲醛－硫酸反应，生成玫瑰红色产物。
3.硫元素的鉴别试验巴比妥类分子结构中含有硫的药物，如硫喷妥钠，可将其硫元素转变为无机硫离子，而显硫化物的反应。
四、特殊杂质检查（一）苯巴比妥的特殊杂质检查由苯巴比妥的合成工艺可以看出，苯巴比妥中的特殊杂质主要是合成中产生的中间体（I）和（II）以及副反应产物，常通过检查酸度、乙醇溶液的澄清度及中性或碱性物质来加以控制。
1.酸度酸度的检查主要是控制副产物苯基丙二酰脲。
苯基丙二酰脲是由于中间体（II）的乙基化反应不完全，而与脲素缩合生成的。
因其分子中5位碳原子上的氢受相邻丙羧基的影响，致使酸性比苯巴比妥强，能使甲基红指示剂呈红色。
2.溶液的澄清度本项检查主要是控制苯巴比妥中乙醇不溶性杂质，利用苯巴比妥酸这些杂质在乙醇溶液中的溶解度比苯巴比妥小的特性进行检查。
3.中性或碱性物质中性或碱性物质是由中间体（I）形成的副产物2－苯基丁二酰胺、2－苯基丁二酰脲或分解产物等杂质，不溶于氢氧化钠试液但溶于乙醚；而苯巴比妥具有酸性，溶于氢氧化钠试液，故采用提取重量法测定其含量。
利用这些杂质与苯巴比妥在氢氧化钠试液和乙醚中的溶解度不同，采用提取重量法测定杂质含量。
（二）司可巴比妥钠的特殊杂质检查1.溶液的澄清度司可巴比妥钠在水中极易溶解，水溶液应澄清，否则表明含作用，而析有水不溶性杂质。
因本品的水溶液易于空气中的CO2出司可巴比妥，故进行该项目检查时，溶解样品的水应新沸放冷的干扰。
以消除水中CO22.中性或碱性物质本项检查的杂质是合成过程中产生的中性或碱性副产物以及司可巴比妥钠的分解产物，如酰脲（I）、酰胺（II）类化合物。
这类杂质不溶于氢氧化钠试液而溶于乙醚，可于碱性条件下用乙醚提取后，称重，控制其限量。
五、含量测定巴比妥类药物的含量测定方法较多，常用的有银量法、溴量法、紫外分光光度法、酸碱滴定法、提取重量法、HPLC法和GC法等。
（一）银量法基于巴比妥类药物在合适的碱性溶液中，可与银离子定量成盐。
其测定反应式见本章理化特征项下。
因此，可采用银量法测定本类药物及其制剂的含量。
如苯巴比妥及其钠盐、异戊巴比妥及其钠盐以及它们的制剂，中国药典均采用银量法测定其含量。
在滴定过程中，巴比妥类药物首先形成可溶性的一银盐，当被测定的巴比妥类药物完全形成一银盐后，稍过量的银离子就与巴比妥类药物形成难溶性的二银盐沉淀，使溶液变浑浊，以此指示滴定终点。
本法虽然操作简便，专属性强，巴比妥类药物的分解产物或其它一些可能存在的杂质不与硝酸银反应，但本法受温度影响较大，溶液出现浑浊指示滴定终点的到达难于观察。
（二）溴量法凡在5位取代基含有不饱和键的巴比妥类药物，其不饱和键能与溴定量地发生加成反应，故可采用溴量法测定其含量。
中国药典收载的司可巴比妥钠采用本法测定。
（三）酸碱滴定法巴比妥类药物呈弱酸性，可作为一元酸以标准碱液直接滴定，或在非水溶液中用强碱溶液直接滴定。
此法虽然未被中国药典收载，但也可用于本类药物的含量测定，常用的方法如下：1.在水-乙醇混合溶剂中的滴定基于本类药物在水中的溶解度较小，滴定时多在醇溶液或含水的醇溶液中进行，这样可避免反应中产生的弱酸盐易于水解而影响滴定终点。
常以麝香草酚酞为指示剂，滴定至淡蓝色为终点。
2.在胶束水溶液中的滴定方法本法是在有机表面活性剂的胶束水溶液中进行滴定，用指示剂或电位法指示终点。
因表面活性剂能改变巴比妥类药物的离解平衡，使药物的Ka增大，即使巴比妥类药物酸性增强，因此使滴定终点变化明显。
