促排卵药物——克罗米芬摘自陈建明教授主编《实用不孕不育诊断与治疗》编辑：宋朝晖卵巢刺激是调节卵巢功能主要手段，目前已经成为不孕症治疗的重要组成部分。
根据不孕症的类型及治疗的目的，卵巢刺激分为两种类型：诱发排卵和控制性超排卵，两者在用药和治疗方案上有相似之处，可将二者统称为促排卵技术。
诱发排卵（IO）：指采用药物和手术的方法诱导卵巢的排卵功能，一般以诱导单个卵泡生长发育、成熟和排卵为目的，主要应用于有排卵功能障碍的患者。
临床常用以下药物诱发排卵。
一、枸橼酸氯米芬（clomiphene citrate，CC，克罗米酚，氯底酚胺，舒经芬）CC于1956年首次人工合成，1960年开始在临床应用，由于其价格低廉，口服方便、促排卵效果明显、副作用少、使用安全、目前仍然为应用最广泛的促排卵药。
㈠作用机制CC是一种三苯乙烯衍生物，具有抗E与微弱E 的双重活性，但一般情况下其仅仅发挥雌激素拮抗剂或抗雌激素作用，以抗雌激素作用为主，其弱雌激素作用仅仅在内源性雌激素水平非常低的时候才表现出来。
一方面，CC作为抗E可直接作用于下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)神经元，通过抑制内源性E对下丘脑的负反馈作用，间接促进GnRH的释放，GnRH分泌进入垂体门脉系统，刺激垂体卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）的分泌，兴奋卵巢的活性，促进卵泡的生长、发育、成熟和排卵。
另一方面，CC 的弱E活性，可直接作用于垂体和卵巢，提高其敏感性和反应性，增加性激素的合成和分泌，促进E2的正反馈效应，诱发垂体LH峰而促发排卵。
CC无孕激素、糖皮质激素、雄激素及抗雄激素作用，对肾上腺及甲状腺功能无影响，至今为止仍为临床上首选的诱发排卵药物。
㈡适应证CC发挥作用有赖于下丘脑-垂体-卵巢轴（H-P-O）正负反馈机制的完整性，因而必须在体内有一定内源性E水平的作用下才能发挥促排卵作用，如有月经周期、血E2不＜40pg/ml、对黄体酮撤退性试验阳性的患者诱发排卵有效。
1．排卵障碍（下丘脑、垂体性等）。
2．黄体功能不全。
3．因下丘脑功能失调、口服避孕药等原因引起的继发性闭经。
4．无排卵性功能失调性子宫出血，特别是生育期女性。
5．多囊卵巢综合征。
6．高泌乳素血症用溴隐亭治疗后仍无排卵。
7．助孕技术中为获得更多的卵细胞，与其他药物联合应用诱发超排卵。
8．治疗男性少精子症。
㈢用药时机、方法1．方法月经周期或撤退性出血第2～5天开始，每天50mg，共5天。
如果卵巢内没有优势卵泡，且排除了子宫内膜病变，在卵泡期的任何时间可作为用药的开始时间。
闭经的患者在排除了妊娠即可开始用药。
服CC后，当B超下优势卵泡直径≥18～20mm或E2≥300pg/ml，注射HCG5000～10000IU，注射后32～36h排卵。
CC治疗周期中，排卵前LH峰出现于末次口服CC后的5～10天。
如无B超测排卵条件，应指导患者于停药5天后的一周内隔日性交。
第2日开始口服CC是打开FSH窗口期的最佳时机，并对募集和挑选卵泡诱导适当的激素变化，所引起的FSH增加更接近卵泡募集和挑选的正常需要量而效果更佳。
选择月经周期第几天服药，主要取决于患者自然周期的长短，目标是保证最后1片药物与排卵至少间隔6天，这是为了避免CC 的抗雌激素效应带来的负面影响。
因此，月经周期≤28天的患者月经第2～3天开始服药，而月经周期≥30天的患者月经第5天开始服药。
CC促排卵妊娠后不用像促性腺激素（Gn）促排卵妊娠后需要额外的补充黄体酮。
因为在CC促排卵后妊娠的头3个月，血清孕酮浓度约为自然妊娠的2～3倍，E2水平上升约66%，这种水平可维持到排卵后11周，随后激素水平逐渐下降，但依然维持高于自然妊娠的状态直至妊娠16周。
2．CC剂量递增若连用2～3个周期CC卵泡发育不良，按每次50mg方式逐次增加CC用量；一旦达到排卵剂量无须再进一步加量，加量反而会凸显其抗雌激素的副作用，并且妊娠率并无明显升高。
有效排卵剂量可连用4～6个周期，每天最大剂量不宜超过150～250mg；这种递增法目前使用较少。
3．避孕药预治疗对CC治疗效差或月经异常的患者，在促排卵前口服避孕药预治疗2个周期，可有效抑制血LH和雄激素水平，月经恢复正常。
既往有CC抵抗的无排卵患者预治疗后排卵率超过70%，累计妊娠率达50%以上。
4．CC无效若应用CC有优势卵泡发育成熟并排卵，但应用3～4个周期仍未妊娠则视为CC无效，应进一步检查，排除其他引起不育的原因。
5．CC抵抗若每天口服CC150～250mg，连续3个周期无卵泡生长发育，或达不到主卵泡，可诊断为CC抵抗或CC耐药，建议选择二线促排卵方法。
6．CC黄体期用药据Ahmed研究报道，CC黄体期用药同月经第3天开始用药相比，黄体期（治疗前一周期口服安宫黄体酮，在停用安宫黄体酮次日口服CC100mg/d，共5天）用药组排卵率较高（59.1%比51.9%），总卵泡数、≥14mm 以及≥18mm的卵泡数明显增多，HCG日子宫内膜厚度显著增加（9.1±0.23mm比8.2±0.60mm），妊娠率高（20.9%比15.7%），流产率相似。
这项研究提示，早用CC可使更多卵泡发育，对子宫内膜影响小。
因此，CC的最佳启动时机尚需要进一步研究。
㈣治疗效果排卵率60%～90%，平均70%，妊娠率11%～65%，平均40%。
每个诱发排卵周期妊娠率可达35%～65%，与正常妇女自然周期妊娠率相似。
CC治疗的排卵率高而妊娠率低，与氯米芬拮抗雌激素对子宫内膜和宫颈的作用有关，并与患者存在其他不孕原因及缺乏持续性治疗有关。
在使用CC过程中，出现卵泡期LH作用过强和LH峰的提前出现，以及卵泡局部雄激素水平过高，影响了卵泡发育和卵细胞成熟及质量，从而降低受精能力和干扰着床，并可引起黄体功能不全（LPD）和未破裂卵泡黄素化综合征（LUFS）等。
㈤并发症及副作用1．多胎妊娠率CC治疗后多胎妊娠率为5%～10%，其中双胎占95%，3胎妊娠和4胎妊娠分别为3.5%和1.5%。
尽管发生高序多胎妊娠的概率较低，但是在临床应用中也应加以警惕。
2．流产率约为10%～15%。
3．副反应约10%出现头痛、头晕、燥热及潮红；卵巢增大14%，腹部不适7.4%，其他有恶心、乳房不适，脱发及视物模糊等。
不适反应一般于停药后数天及数周可消失，并不产生永久性损害。
上述副作用与剂量大小有关，故宜从低剂量开始。
4．卵巢过度刺激综合征（OHSS）单独应用很少发生。
5．对宫颈粘液及子宫内膜的影响由于CC的抗雌激素作用，可以影响宫颈粘液性能，有15%～25%患者排卵前宫颈粘液的羊齿状结晶消失，粘液量少而粘稠，干扰精子穿行宫颈，还可影响输卵管蠕动及子宫内膜发育，不利于胚胎着床。
6．其他先天性畸形发病率及围产儿存活率与自然妊娠者相近。
㈥联合用药1．CC＋E 对E水平低下，宫颈粘液性能不良者，可在应用CC的同时，加用补佳乐1～2mg/d，连用7～9天。
对卵泡发育与子宫内膜厚度不一致，如卵泡直径大于14mm时子宫内膜厚度＜6mm，可加用补佳乐6～10mg/d，以刺激子宫内膜生长（卵泡成熟时正常子宫内膜厚度9～14mm妊娠率高）。
在COH周期，黄体后期不仅孕酮水平下降，E2水平也下降，排卵后继续口服补佳乐4～6mg/d，有助于提高妊娠率。
2．CC＋DXM 多毛症及高雄激素血症患者对单纯CC治疗一般无效，可于月经第1天开始直到排卵后第6天，每日睡前服DXM0.5㎎，或月经第5～14日间，每日用DXM0.5㎎，以抑制促肾上腺皮质激素（ACTH）的夜间脉冲式分泌，降低肾上腺的雄激素水平，使卵泡微环境的雄激素水平下降，促进卵泡对Gn的反应性。
一旦妊娠立即停药。
3．CC＋HCG 适用于单用CC后卵泡发育良好，但不能自发排卵者。
一般于停用CC后第4日起，阴超监测卵泡发育并观察宫颈粘液，待卵泡直径＞18～20mm，肌内注射HCG5000～10 000IU，注射后约36小时左右排卵。
排卵后第3日开始每2～3日肌注HCG2000IU，共3～5次，可以预防黄体功能不全，减少妊娠早期流产。
但由于HCG的半衰期长影响妊娠试验结果，故须于末次注射8～12天以后才能做尿妊娠试验。
4．CC＋溴隐亭主要用于高PRL血症或垂体微腺瘤引起的无排卵。
这类病人血PRL均高于正常，通常在溴隐亭治疗后可以有排卵。
若无排卵，同时加用CC 诱发排卵。
使用方法：服溴隐亭同时在月经第2～5天开始加用CC50mg/d，必要时可增加CC用量，若无效时才改用HMG.。
卵泡成熟时注射HCG。
虽然无证据表明溴隐亭对胎儿有害，但确诊妊娠后仍应立即停药。
5．CC＋HMG/FSH HCG 单用HMG用量大、费用高，易发生OHSS及多胎妊娠，联合应用CC，可明显降低HMG/FSH用量及并发症的发生。
一般于月经第2～5天开始每日口服CC100mg，共5天，停药第2天开始每日肌注HMG/FSH75IU～150IU，并严密监测治疗效果以调整HMG/FSH剂量。
当宫颈粘液评分＞8分，单个卵泡直径≥18mm，停用HMG，肌注HCG5000～10 000IU。
排卵多发生于注射HCG后36～48h，嘱患者注射HCG后第2、3日同房。
此方案可减少50%的HMG/FSH用量，而妊娠率无明显差异，但不能完全避免OHSS及多胎妊娠。
若多个卵泡成熟，皮下注射达菲林0.2mg诱发排卵。
6．CC ＋二甲双胍胰岛素抵抗和高胰岛素血症是PCOS的常见特征，是导致高雄和慢性无排卵的主要原因。
PCOS无排卵不孕合并高胰岛素血症更易发生CC抵抗。
使用胰岛素增敏剂可以降低PCOS患者高胰岛素血症对于排卵的影响，增加了对CC的敏感型。
胰岛素增敏剂主要是双胍类降糖药二甲双胍和噻唑烷二酮类降糖药罗格列酮和匹格列酮，前者是FDA 批准的B类药，孕期应用也是安全的，而后两者属C类药，动物实验有致畸性。
二甲双胍有助于减轻体重并降低空腹血清胰岛素水平，它通过增加外周组织对胰岛素的敏感性，并抑制肝糖原合成，增加肌肉对葡萄糖的摄取和利用的双重作用，降低血清胰岛素水平，改善胰岛素抵抗，进而治疗PCOS 患者的高雄激素血症。
CC＋二甲双胍与单用CC相比，排卵率增高4.41倍，妊娠率增高4.4倍；联合应用二甲双胍或匹格列酮有助于PCOS患者恢复正常月经周期并改善其体内激素和代谢水平，二甲双胍还会减少早期流产率及孕期糖尿病的发生。
孕期使用二甲双胍是安全的，而罗格列酮、匹格列酮在确定妊娠后就应停用。
常用剂量：二甲双胍500mg/日，逐渐增加至1500mg/日，连续治疗3～6个月。
7．CC＋阿司匹林CC诱导排卵后不仅可直接影响子宫内膜（EM）的发育，而且还可通过减少子宫的血液供应，继而影响EM发育，导致囊胚种植时不良的EM容受状态而使妊娠率低下。
CC促排卵同时用小剂量阿斯匹林，可明显增加增生期子宫血液供应，能改善EM发育，EM明显增厚。
