慢性乙型肝炎抗病毒耐药的防治策略

・专家笔谈・慢性乙型肝炎抗病毒耐药的防治策略刘晓峰 慢性乙型肝炎（以下简称乙肝）是由于乙型肝炎病毒（ＨＢＶ）持续感染导致的肝脏慢性炎症性坏死的疾病。

慢性乙肝治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是病原治疗，也是最根本的治疗方法，这已成为国际共识［１］。

一、概述目前公认有效的抗ＨＢＶ药物主要包括干扰素（ＩＦＮ）类和核苷（酸）类似物。

核苷（酸）类似物通过直接抑制ＨＢＶＤＮＡ复制，进而改善肝脏组织学病变，延缓乙肝病情进展。

ＨＢＶ为嗜肝ＤＮＡ病毒，复制速度很快，每２４ｈ可复制１０１２～１０１３拷贝／ｍｌ，但由于其复制所必需的ＤＮＡ聚合酶缺乏严格的矫正机制，使得ＨＢＶ基因变异率较高，易发生基因耐药（ｇｅｎｅｔｉｃｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）变异。

例如应用拉米夫定治疗期间，在药物选择压力下易出现的ＨＢＶＤＮＡ聚合酶酪氨酸唱蛋氨酸唱天冬氨酸唱天冬氨酸（ＹＭＤＤ）基因序列（基序）变异，使病毒对其敏感性降低至少１００倍，甚至大于１０００倍。

ＨＢＶ耐药已成为当今乙肝治疗领域最大的挑战（表１）［２］。

２００６年的ＡＣＴ唱ＨＢＶ推进乙型肝炎病毒临床诊疗指导委员会年会认为，ＨＢＶ耐药是一个比ＨＩＶ耐药更严峻的问题［３］。

乙肝病毒耐药一旦发生，一方面原本有效的抗病毒药物的抑制病毒复制能力就会极大地降低，会发生ＨＢＶ的病毒学突破（ｖｉｒｏｌｏｇｉｃｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈ）、病毒反弹（ｖｉｒａｌｒｅｂｏｕｎｄ）以及生化学突破（血清ＡＬＴ水平的升高超过正常上限），所获得的组织学改善随之也发生逆转，导致临床恶化，甚至出现肝功能失代偿乃至重症肝炎或死亡；另一方面药物之间的交叉耐药（ｃｒｏｓｓｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）、多药耐药（ＭＤＲ）也会给后续治疗的选择带来极大的困难，并可能造成耐药病毒株的传播。

本文就ＨＢＶ对核苷（酸）类似物耐药防治的相关国内外指南和专家共识进行概述。

二、规范化抗病毒治疗，避免不必要的治疗实施规范化抗病毒治疗是防止ＨＢＶ耐药变异产生的关键。

应当严格掌握抗作者单位：２５００３１　济南军区总医院消化科Ｅｍａｉｌ：ｌｉｕｘｆ０５３１＠１２６．ｃｏｍ表１　ＨＢＶ对拉米夫定、阿德福韦酯及恩替卡韦的耐药率（％）［２］药物１年２年３年４年５年拉米夫定２４４２５３７０不详阿德福韦酯０３１１１８２９恩替卡韦（初治患者）００不详不详不详恩替卡韦（拉米夫定耐药患者）７９不详不详不详病毒治疗的适应证，维持足够的疗程，把握停药的指征和时机，并熟悉病毒耐药的表现和监测方法。

国际上权威肝病组织如美国肝病学会（ＡＡＳＬＤ）、欧洲肝脏研究协会（ＥＡＳＬ）、亚太肝病学会（ＡＰＡＳＬ）每年年会都对慢性乙肝的抗病毒治疗进行研讨，并提出指导性建议。

中华医学会肝病学分会和传染病学分会于２００５年联合制定了枟慢性乙型肝炎防治指南枠（以下简称枟指南枠），为我国慢性乙肝的治疗提供了依据［４］。

枟指南枠明确列出抗病毒治疗的一般适应证包括：（１）ＨＢＶＤＮＡ≥１０５拷贝／ｍｌ（ＨＢｅＡｇ阴性者为≥１０４拷贝／ｍｌ）；（２）ＡＬＴ≥２×ＵＬＮ；如用ＩＦＮ治疗，ＡＬＴ应≤１０×ＵＬＮ，血总胆红素水平应＜２×ＵＬＮ；（３）如ＡＬＴ＜２×ＵＬＮ，但肝组织学检查示ＫｎｏｄｅｌｌＨＡＩ≥４或≥Ｇ２炎症坏死。

符合（１）和（２）或（３）条件的患者应行抗病毒治疗；对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如持续ＨＢＶＤＮＡ阳性且ＡＬＴ异常，也应考虑抗病毒治疗。

对慢性ＨＢＶ携带者，应动员其做肝组织学检查，如肝组织学检查示ＫｎｏｄｅｌｌＨＡＩ≥４或≥Ｇ２炎症坏死者，需行抗病毒治疗。

如肝炎病变不明显或未行肝组织学检查者，建议暂不进行治疗。

非活动性ＨＢｓＡｇ携带者一般不需治疗。

２００８年３月修订的枟亚太地区慢性乙型肝炎治疗指南枠也建议，对于存在病毒复制，但血清ＡＬＴ水平持续正常或轻度升高的患者，除非存在重度肝纤维化或肝硬化，不必治疗，但需每隔３～６个月进行一次密切随访和监测肝细胞肝癌的发生。

２００８年我国的“乙型肝炎病毒耐药专家共识”强调对免疫耐受期或非活动期ＨＢＶ感染者，尤其是年龄较轻者，如不需要接受免疫抑制剂或化疗药物治疗，则不建议应用核苷（酸）类似物［５］。

虽然国内外专家大多将ＡＬＴ的升高水平作为决定是否进行抗病毒治疗的重要标志，但我国的枟指南枠指出，过分强调氨基转移酶等所谓“肝功能”指标是否正常，甚至把转氨酶复常作为惟一的治疗目标是不全面的，只要有适应证且条件允许，就应行规范抗病毒治疗。

对于治疗后原发性无应答（ｐｒｉｍａｒｙｎｏｎ唱ｒｅｓｐｏｎｓｅ）的患者，即核苷（酸）类似物治疗至少２４周，血清ＨＢＶＤＮＡ下降幅度＜２ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍｌ，应改变治疗方案继续治疗［６］。

关于核苷（酸）类似物的疗程和停药指征，我国枟指南枠作了明确阐述：对符合条件进行抗病毒治疗的患者，疗程至少１年［４］。

由于不同患者的治疗应答不同，因而疗程不可能完全相同，应强调疗程个体化和长期性，具体可参照：（１）治疗前ＨＢｅＡｇ阳性患者，治疗１年时综合疗效完全应答（ｃｏｍｐｌｅｔｅｒｅｓｐｏｎｓｅ）者建议至少再继续用药６个月，间隔３个月复查１次，仍维持完全应答者可停药观察。

（２）治疗前ＨＢｅＡｇ阳性患者，治疗１年时综合疗效部分应答（ｐａｒｔｉａｌｒｅｓｐｏｎｓｅ）者建议继续用药直至达到完全应答后，再至少继续用药６个月，间隔３个月复查１次，仍维持完全应答者可停药观察。

（３）ＨＢｅＡｇ阴性伴ＨＢＶＤＮＡ活跃复制的慢性乙肝患者，综合疗效完全应答者疗程至少２年。

（４）无论治疗前ＨＢｅＡｇ阳性或阴性患者，治疗１年时综合疗效仍无应答（ｎｏｎ唱ｒｅｓｐｏｎｓｅ）可停药观察，或改用其他有效抗病毒药治疗。

对于临床表现或肝活检等其他指标显示病情进展的肝硬化或合并肝功能失代偿患者，不宜轻易停药，并应加强对症保肝治疗。

三、合理选择抗病毒治疗方案，使用强效而持久的抑制病毒复制的药物对有抗病毒治疗适应证的患者，除可以应用普通干扰素α（ＩＦＮ唱α）、聚乙二醇化干扰素α（ＰＥＧ唱ＩＦＮ唱α）治疗外（我国的枟指南枠对两者的适应证和禁忌证有明确论述），还可选用已获国家食品药品监督管理局（ＳＦＤＡ）批准的４种抗病毒核苷（酸）类似物中的任何一种药物治疗，包括拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦或替比夫定。

应尽量选用抗病毒作用强、耐药变异发生率低的核苷（酸）类似物；同时，要了解既往抗病毒治疗情况：核苷（酸）类似物应用情况、治疗应答情况及耐药变异情况，以便选择无交叉耐药的药物治疗。

ＡＡＳＬＤ２００７年枟慢性乙型肝炎临床指南枠建议应优先选用阿德福韦酯或恩替卡韦，拉米夫定已不作为一线用药［７］。

此外，应尽量避免单种药物的序贯治疗，以免多药耐药的发生。

研究已证实对拉米夫定耐药的患者如果更换为阿德福韦酯单独治疗，将使阿德福韦酯的耐药率增高约２０％。

关于联合用药，２００６年枟美国慢性乙型肝炎病毒感染处理流程枠建议，如果有可能就应进行，而且将来可能会更多地进行联合治疗［３］。

而ＡＡＳＬＤ２００７年枟慢性乙型肝炎临床指南枠指出，还没有资料表明联合治疗对于降低耐药有益［７］。

鉴于我国目前的经济状况、药物应用的费用唱效益比以及理论上有可能增加多重耐药的危险性，我国枟指南枠明确表述：不推荐ＩＦＮ联合拉米夫定治疗ＨＢｅＡｇ阳性或阴性慢性乙肝、不推荐拉米夫定联合阿德福韦酯用于初治或未发生拉米夫定耐药突变的慢性乙肝患者。

四、提高患者的依从性ＡＡＳＬＤ２００７年枟慢性乙型肝炎临床指南枠在论及核苷（酸）类似物治疗期间出现突破感染（ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）的患者处理时，首先强调应当确定患者的治疗依从性，对于长时间脱落服药的患者应当恢复正规治疗［７］。

大量研究表明，相当一部分抗病毒治疗早期应答不理想或发生病毒学突破的患者是由于没有严格按医嘱服药，因此，在用核苷（酸）类似物进行抗病毒治疗期间，要反复向患者强调遵医嘱按时、足量服药，不可自行停药。

五、按“路线图”实施个体化抗病毒治疗２００６年９月，国际肝病学家及病毒学家提出了一份治疗慢性乙肝的路线图［８］。

其出发点是将强效而持久地抑制病毒复制作为慢性乙肝治疗的最重要目标，如达到这一目标，将降低疾病的进展和出现病毒耐药的可能性。

该方案强调早期监测口服核苷（酸）类似物类药物治疗慢性乙肝患者的病毒学应答状况，及时调整治疗方案。

主要内容包括：治疗１２周时进行原发治疗有无应答的评估和对治疗２４周时早期疗效应答状况（包括完全病毒学应答、部分病毒学应答和不充分病毒学应答）进行评估，并按所产生的不同应答状况及时调整用药和监测间期。

路线图的详细内容见图１［９］。

路线图可有效加强对慢性乙肝个体化治疗的管理，提高慢性乙肝治疗水平和减少耐药，从而有效改善慢性乙肝患者的生活质量。

由于路线图方案最初用于丙型肝炎的治疗监测，应用于治疗乙肝时间尚短，其局限和存在的问题也是显而易见的，例如该方案不适用于ＩＦＮ治疗的患者，是否适用于ＩＦＮ治疗失败后应用核苷（酸）类似物治疗尚不确定，对初始包括两种或更多种药物治疗的患者的监测策略未作阐述，在不同疾病进程（如轻度与进展期）中的应用不同，未考虑ＨＢＶ的基因型（这一点对于将来指导治疗方案的改变具有重要意义）等。

最近有日本学者在２００８年乙肝抗病毒耐药策略研讨会（北京）上对此也提出异议，认为它是一种“尝试和纠错”方案，使医生会尝试选择可能治疗失败的药物，从而将患者暴露于不必要的耐药风险。

因此路线图方案的作用尚需大量的基础和临床研究验证、改进和完善。

六、ＨＢＶ耐药突变发生后的处理在对耐药的ＨＢＶ处理时应当遵循以下几个原则：（１）不可轻易停药，尤其是肝脏病变已经比较严重，如失代偿期肝硬化患者，需及早进行挽救治疗；（２）应当进行耐药基因突变检测，鉴别是原发性无应答还是突破感染，并进一步确定对于曾经接受过１种以上核苷（酸）类似物治疗的患者是否存在多药耐药；（３）对于少数没有明确治疗指征、治疗前ＡＬＴ正常、肝组织学检查炎症或纤维化病变轻微者可以停止抗病毒治疗，但需密切监测，一旦发生严重的肝炎发作应及时再治疗；（４）挽救治疗需根据病毒对不同核苷（酸）类似物耐药特点加用或换用无交叉耐药的核苷（酸）类似物，例如可以合并使用具有不同耐药位点的其他核苷（酸）类似物或换用具有不同变异位点的强效核苷（酸）类似物；如无禁忌证，亦可选用ＩＮＦ唱α或ＰＥＧ唱ＩＦＮ唱α。

１畅拉米夫定耐药患者的治疗：我国制定的“２００４年拉米夫定临床应用专家共识”在论及拉米夫定耐药处理时指出：（１）如ＨＢＶＤＮＡ和ＡＬＴ水平低于治疗前水平，则继续使用拉米夫定；（２）无肝硬化基础或免疫抑制患者可以中断拉米夫定治疗；（３）改用阿德福韦酯治疗或联合阿德福韦酯治疗［１０］。