慢乙肝抗病毒治疗重要性
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慢乙肝抗病鲁喜:厶母歹百
文·葛善飞张伦理李明
南昌大学第一附属医院感染性疾病科
江西省肝脏再生医学重点实验室
慢性乙型肝炎(慢乙肝,
CriB)抗病毒治疗是延缓慢性乙
型肝炎疾病进展的重要手段,通过
长期}M带UHBVDNA复制,可减轻
肝细胞炎性坏死及逆转肝纤维化,
延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失
代偿、肝细胞癌及其他并发症的发
生,从而改善生活质量和延长生存
时间。
1、慢乙肝抗病毒治疗的目标
乙型肝炎抗病毒治疗的总体
目标为:“最大限度地长期抑制
HBVDNA复制,减轻肝细胞炎性
坏死及肝纤维化,延缓和减少肝功
能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及
30疗重要性
其他并发症的发生,从而改善生活
质量和延长生存时间”。在治疗过
程中,对于部分适合的患者应尽可
能追求慢乙肝的临床治愈,即停止
治疗后持续的病毒学应答、
HBsAg;i与失、并伴有丙氨酸氨基
转移酶(ALT)复常和肝脏组织病变改善。
慢乙肝抗病毒治疗终点分为:
(1)理想的终点:HBeAgl3Et性与
HBeAg阴性患者,停药后获得持
久的HBsAg;i与失,可伴或不伴HBsAg血清学转换。(2)满意的终
点:HBeA91]Et性患者,停药后获
得持续的病毒学应答,ALT复常,并伴有HBeAg血清学转换;
HBeAg阴性患者,停药后获得持续的病毒学应答和ALT复常。
(3)基本的终点:如无法获得停药
后持续应答,抗病毒治疗期间长期
维持病毒学应答(HBVDNA检测
不到)。2、慢乙肝抗病毒治疗的时机
抗病毒治疗的适应证主要根据
血清HBVDNA水平、血清ALTj}I]
肝脏疾病严重程度来决定,同时结
合患者年龄、家族史和伴随疾病等
因素,综合评估患者疾病进展风险
后决定是否启动抗病毒治疗。动态
的评估比单次的检测更具有临床意义。对HBeA91]B性患者,发现
ALT水平升高后,可以考虑观察
3~6个月,如未发生自发性
HBeAg血清学转换,且ALT持续升高,再考虑抗病毒治疗。
推荐接受抗病毒治疗的人群需
同时满足以下条件:(1)HBV
DNATJ弋平:HBeA96B性患者,
HBVDNA≥200001U/ml(相当于
105拷.贝/m1);HBeAg阴性患者,
HBVDNA≥2000IU/mlf相当于
104拷贝/m1);(2)ALT水平:一般要求ALT持续升高≥2X正常值上
限(ULN);如用干扰素(1FN)治
疗,一般情况下ALT应≤
10XULN且血清总胆红素应
<2XULN。对持续HBVDNA阳性、达不
到上述治疗标准、但有以下情形之
一者,疾病进展风险较大,可考虑
给予抗病毒治疗:(1)存在明显的
肝脏炎症(G2及以上)或纤维化,特别是肝纤维化S2及以上。
(2)ALT持续处于l~2XULN之
间,特别是年龄>30岁者,建议行
肝活组织检查或无创性检查,若明
显肝脏炎症或纤维化时则给予抗病
毒治疗。(3)ALT持续正常(每3个
月检查1次),年龄>30岁,伴有肝
硬化或是原发性肝癌或肝细胞癌家
族史,建议行肝活组织检查或无创
性检查,若明显肝脏炎症或纤维化
则给予抗病毒治疗。(4)存在肝硬化的客观依据时,无论ALW口
HBeAg情况,均建议积极抗病毒治疗。肝病论坛◆GANBINGLUNTAN
需要特别提醒的是,在开始治
疗前应排除合并其他病原体感染或
药物、酒精和免疫等因素所致的
ALT升高,尚需注意应用降酶药
物后ALT暂时性正常。
3、慢乙肝抗病毒治疗的常用
药物选择
目前《中国慢乙肝防治指南》
推荐一线用药为ETV、TDF、
Peg—IFNOC。①恩替卡韦:ETV治疗5年
HBeAg阳性CHB患者HBVDNA转阴率为94%,ALT复常率
为80%。在核苷(酸)类似物(NAs)初治CHB患者中(HBeAgIjR
性或阴性),ETV治疗5年的累积耐
药发生率为1.2%,然而,在已发
生拉米夫定(LAM)耐药的患者中,
ETV治疗5年的累积基因型耐药发
生率升高至51%。应用ETV治疗
5年的肝脏组织病理研究显示,
88%(55/57)获得肝纤维化改善,40%(4/10)肝硬化逆转。
②替诺福韦酯:TDF治疗5年
的组织学改善率为87%,纤维化
逆转率为51%;在治疗前被诊断为
肝硬化的患者中,经5年治疗后,
74%患者的Ishak评分下降至少
1分。经过8年TDF治疗,
HBeA91]I|性患者的HBVDNA转
阴率为98%,HBeAg血清学转换
率为31%,HBsAg}肖失率为13%。
HBeAg阴性患者的HBVDNA转
阴率为99.6%。未检测到TDF相
关耐药。TDF治疗NAs经治患者
48~168周的研究显示,无论是LAM、阿德福韦酯(adefovir
dipivoxil,ADV)、ETV耐药,还是ADV应答不佳、LAM和ADV联
合耐药等情况,TDF都表现出
较高的病毒学应答,且耐受性
良好。
③聚乙二醇干扰素a(Peg-
IFNa):Peg—IFNa相对于普
通IFNa能取得较高的HBeAg血清
转换率、HBVDNA抑制及生物化
学应答率。HBeA96R性的CriB患者,采用Peg—lFNa一2a180ug/周治疗48周,停药随访
24周HBeAg血清学转换率为32%~36%。研究显示,对于
HBeA96B性的CHB,应用Peg—
IFNoc一2b也可取得类似的HBV
DNA{[口制、HBeAg血清学转换和
HBsAg清除率,停药3年,
HBSAg清除率为11%。对
HBeAg阴性CHB患者(60%为亚洲人)用Peg—IFNa一2a治疗48
周,停药随访24周时HBV
DNA<2000IU/mI的患者为
43%,停药后随访48周时为
42%;HBsAg消失率在停药随访
24周时为3%,停药随访至3年时
增加至8.7%,停药5年增加至
12%。有研究显示,延长Peg—
IFNa疗程至2年可提高治疗应
答率。
4、慢乙肝抗病毒治疗的规范
性
慢乙肝的规范化抗病毒治疗最
为关键:可以有效减少乙肝病毒的
耐药发生率,并有效降低肝硬化、
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肝细胞癌及肝衰竭的发生率。因
此,规范化抗病毒治疗具有非常重
要的意义。
(1)慢乙肝(CHB)HBeA91]19性治疗:
①总原则:a.对初治患者优先
推荐选用ETV、TDF或Peg—IFN。b.已开始服用LAM或LdT的
患者:如果治疗24周HBV
DNA>300拷贝/mI,改用TDF或
加用ADV}台疗:C.已开始服用
ADV的患者:如果治疗24周后病
毒定量较基线下降<
2109101U/mI,改用ETV或TDF。
②IFNoc和Peg—IFNa治
疗:推荐疗程为1年:a.如果治疗
24周HBsAg<1500IU/mI,继续
治疗至48周;b.若经过24周治疗
HBsAg仍>20000IU/mI,建议停止PeglFNa治疗,改用NAsa=厶
疗。
③NAs治疗:总疗程建议至
少4年,在达到HBVDNAf氏于检
测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后,再巩固治疗至少3年
(每隔6个月复查1次)仍保持不变
者,可考虑停药,但延长疗程可减
少复发。
(2)CriBHBeAg阴性治疗:
①总原则:同HBeA91]Et性治疗选择。
(》IFNa和Peg—IFNoc治疗:
推荐疗程为1年:12周治疗后
HBsAg未下降且HBVDNA较基
线下降<210910lU/mI,应考虑
停止Peg—IFNa治疗,改用
NAs治疗。③N,皤台疗:建议达至蚪BsAg消失且HBVDNA检测不到,再巩固
治疗1年半(经过至少3次复查,每
次间隔6个月)仍保持不变时,可考
虑停药。
5、慢乙肝抗病毒治疗的耐药
如何处理
由于多数患者需要长期口服
NAs抑制病毒复制,长期用药的安
全性及耐药性是临床医师选择药物
时的两个重要参考因素,对于已经
开始应用LdT、ADV、LAM治疗
的患者若仍然有效可继续监测治
疗,若出现耐药性则需要挽救治疗
选择,且应在治疗前行乙肝耐药全
基因检测指导用药。
在临床应用中需要密切注意肾
功能损害、乳酸酸中毒等副作用,
若出现时需要尽早调整抗病毒治疗
方案。
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