慢乙肝抗病毒治疗重要性

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慢乙肝抗病鲁喜:厶母歹百

文·葛善飞张伦理李明

南昌大学第一附属医院感染性疾病科

江西省肝脏再生医学重点实验室

慢性乙型肝炎(慢乙肝,

CriB)抗病毒治疗是延缓慢性乙

型肝炎疾病进展的重要手段,通过

长期}M带UHBVDNA复制,可减轻

肝细胞炎性坏死及逆转肝纤维化,

延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失

代偿、肝细胞癌及其他并发症的发

生,从而改善生活质量和延长生存

时间。

1、慢乙肝抗病毒治疗的目标

乙型肝炎抗病毒治疗的总体

目标为:“最大限度地长期抑制

HBVDNA复制,减轻肝细胞炎性

坏死及肝纤维化,延缓和减少肝功

能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及

30疗重要性

其他并发症的发生,从而改善生活

质量和延长生存时间”。在治疗过

程中,对于部分适合的患者应尽可

能追求慢乙肝的临床治愈,即停止

治疗后持续的病毒学应答、

HBsAg;i与失、并伴有丙氨酸氨基

转移酶(ALT)复常和肝脏组织病变改善。

慢乙肝抗病毒治疗终点分为:

(1)理想的终点:HBeAgl3Et性与

HBeAg阴性患者,停药后获得持

久的HBsAg;i与失,可伴或不伴HBsAg血清学转换。(2)满意的终

点:HBeA91]Et性患者,停药后获

得持续的病毒学应答,ALT复常,并伴有HBeAg血清学转换;

HBeAg阴性患者,停药后获得持续的病毒学应答和ALT复常。

(3)基本的终点:如无法获得停药

后持续应答,抗病毒治疗期间长期

维持病毒学应答(HBVDNA检测

不到)。2、慢乙肝抗病毒治疗的时机

抗病毒治疗的适应证主要根据

血清HBVDNA水平、血清ALTj}I]

肝脏疾病严重程度来决定,同时结

合患者年龄、家族史和伴随疾病等

因素,综合评估患者疾病进展风险

后决定是否启动抗病毒治疗。动态

的评估比单次的检测更具有临床意义。对HBeA91]B性患者,发现

ALT水平升高后,可以考虑观察

3~6个月,如未发生自发性

HBeAg血清学转换,且ALT持续升高,再考虑抗病毒治疗。

推荐接受抗病毒治疗的人群需

同时满足以下条件:(1)HBV

DNATJ弋平:HBeA96B性患者,

HBVDNA≥200001U/ml(相当于

105拷.贝/m1);HBeAg阴性患者,

HBVDNA≥2000IU/mlf相当于

104拷贝/m1);(2)ALT水平:一般要求ALT持续升高≥2X正常值上

限(ULN);如用干扰素(1FN)治

疗,一般情况下ALT应≤

10XULN且血清总胆红素应

<2XULN。对持续HBVDNA阳性、达不

到上述治疗标准、但有以下情形之

一者,疾病进展风险较大,可考虑

给予抗病毒治疗:(1)存在明显的

肝脏炎症(G2及以上)或纤维化,特别是肝纤维化S2及以上。

(2)ALT持续处于l~2XULN之

间,特别是年龄>30岁者,建议行

肝活组织检查或无创性检查,若明

显肝脏炎症或纤维化时则给予抗病

毒治疗。(3)ALT持续正常(每3个

月检查1次),年龄>30岁,伴有肝

硬化或是原发性肝癌或肝细胞癌家

族史,建议行肝活组织检查或无创

性检查,若明显肝脏炎症或纤维化

则给予抗病毒治疗。(4)存在肝硬化的客观依据时,无论ALW口

HBeAg情况,均建议积极抗病毒治疗。肝病论坛◆GANBINGLUNTAN

需要特别提醒的是,在开始治

疗前应排除合并其他病原体感染或

药物、酒精和免疫等因素所致的

ALT升高,尚需注意应用降酶药

物后ALT暂时性正常。

3、慢乙肝抗病毒治疗的常用

药物选择

目前《中国慢乙肝防治指南》

推荐一线用药为ETV、TDF、

Peg—IFNOC。①恩替卡韦:ETV治疗5年

HBeAg阳性CHB患者HBVDNA转阴率为94%,ALT复常率

为80%。在核苷(酸)类似物(NAs)初治CHB患者中(HBeAgIjR

性或阴性),ETV治疗5年的累积耐

药发生率为1.2%,然而,在已发

生拉米夫定(LAM)耐药的患者中,

ETV治疗5年的累积基因型耐药发

生率升高至51%。应用ETV治疗

5年的肝脏组织病理研究显示,

88%(55/57)获得肝纤维化改善,40%(4/10)肝硬化逆转。

②替诺福韦酯:TDF治疗5年

的组织学改善率为87%,纤维化

逆转率为51%;在治疗前被诊断为

肝硬化的患者中,经5年治疗后,

74%患者的Ishak评分下降至少

1分。经过8年TDF治疗,

HBeA91]I|性患者的HBVDNA转

阴率为98%,HBeAg血清学转换

率为31%,HBsAg}肖失率为13%。

HBeAg阴性患者的HBVDNA转

阴率为99.6%。未检测到TDF相

关耐药。TDF治疗NAs经治患者

48~168周的研究显示,无论是LAM、阿德福韦酯(adefovir

dipivoxil,ADV)、ETV耐药,还是ADV应答不佳、LAM和ADV联

合耐药等情况,TDF都表现出

较高的病毒学应答,且耐受性

良好。

③聚乙二醇干扰素a(Peg-

IFNa):Peg—IFNa相对于普

通IFNa能取得较高的HBeAg血清

转换率、HBVDNA抑制及生物化

学应答率。HBeA96R性的CriB患者,采用Peg—lFNa一2a180ug/周治疗48周,停药随访

24周HBeAg血清学转换率为32%~36%。研究显示,对于

HBeA96B性的CHB,应用Peg—

IFNoc一2b也可取得类似的HBV

DNA{[口制、HBeAg血清学转换和

HBsAg清除率,停药3年,

HBSAg清除率为11%。对

HBeAg阴性CHB患者(60%为亚洲人)用Peg—IFNa一2a治疗48

周,停药随访24周时HBV

DNA<2000IU/mI的患者为

43%,停药后随访48周时为

42%;HBsAg消失率在停药随访

24周时为3%,停药随访至3年时

增加至8.7%,停药5年增加至

12%。有研究显示,延长Peg—

IFNa疗程至2年可提高治疗应

答率。

4、慢乙肝抗病毒治疗的规范

慢乙肝的规范化抗病毒治疗最

为关键:可以有效减少乙肝病毒的

耐药发生率,并有效降低肝硬化、

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肝细胞癌及肝衰竭的发生率。因

此,规范化抗病毒治疗具有非常重

要的意义。

(1)慢乙肝(CHB)HBeA91]19性治疗:

①总原则:a.对初治患者优先

推荐选用ETV、TDF或Peg—IFN。b.已开始服用LAM或LdT的

患者:如果治疗24周HBV

DNA>300拷贝/mI,改用TDF或

加用ADV}台疗:C.已开始服用

ADV的患者:如果治疗24周后病

毒定量较基线下降<

2109101U/mI,改用ETV或TDF。

②IFNoc和Peg—IFNa治

疗:推荐疗程为1年:a.如果治疗

24周HBsAg<1500IU/mI,继续

治疗至48周;b.若经过24周治疗

HBsAg仍>20000IU/mI,建议停止PeglFNa治疗,改用NAsa=厶

疗。

③NAs治疗:总疗程建议至

少4年,在达到HBVDNAf氏于检

测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后,再巩固治疗至少3年

(每隔6个月复查1次)仍保持不变

者,可考虑停药,但延长疗程可减

少复发。

(2)CriBHBeAg阴性治疗:

①总原则:同HBeA91]Et性治疗选择。

(》IFNa和Peg—IFNoc治疗:

推荐疗程为1年:12周治疗后

HBsAg未下降且HBVDNA较基

线下降<210910lU/mI,应考虑

停止Peg—IFNa治疗,改用

NAs治疗。③N,皤台疗:建议达至蚪BsAg消失且HBVDNA检测不到,再巩固

治疗1年半(经过至少3次复查,每

次间隔6个月)仍保持不变时,可考

虑停药。

5、慢乙肝抗病毒治疗的耐药

如何处理

由于多数患者需要长期口服

NAs抑制病毒复制,长期用药的安

全性及耐药性是临床医师选择药物

时的两个重要参考因素,对于已经

开始应用LdT、ADV、LAM治疗

的患者若仍然有效可继续监测治

疗,若出现耐药性则需要挽救治疗

选择,且应在治疗前行乙肝耐药全

基因检测指导用药。

在临床应用中需要密切注意肾

功能损害、乳酸酸中毒等副作用,

若出现时需要尽早调整抗病毒治疗

方案。

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