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新药临床前评价教程(药理与毒理学评价部分)新药临床前评价是新药研发过程中非常重要的一环，其目的是通过对新药的药理和毒理学评价，全面了解新药的作用机制、药效和毒性，为后续临床试验和临床使用提供科学依据。
药理学评价主要包括药效学和药代动力学，而毒理学评价主要包括急性毒性、亚急性毒性、慢性毒性、生殖与发育毒性、肿瘤毒性、遗传毒性等内容。
下面将结合国内外的最新研究成果，详细介绍新药临床前药理与毒理学评价方法。
一、药理学评价1.药效学评价药效学评价是评价新药的药物作用机制和药效的重要手段。
常用的方法包括体内实验、体外实验、慢性实验、转基因动物实验等。
其中，转基因动物模型能够模拟人类疾病的发生过程，对评价新药的药效具有重要意义。
2.药代动力学评价药代动力学评价是评价新药在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，对指导新药的给药方案和药物浓度监测具有重要意义。
评价方法包括动物药代动力学实验、体外细胞实验、体外酶动力学实验等。
二、毒理学评价1.急性毒性评价急性毒性评价是评价新药在短期内对机体产生的毒性作用，常用的方法包括LD50实验、急性毒性试验、致死毒性试验等。
根据国家食品药品监督管理局的相关规定，LD50值是衡量急性毒性的重要指标，要求对新药进行急性毒性试验，确保其在临床应用过程中不会对患者产生严重的毒性作用。
2.亚急性毒性评价亚急性毒性评价是评价新药在较长时间内连续给药后对机体产生的毒性作用。
常用的方法包括亚急性毒性试验、体外毒性实验、饲料添加试验等。
通过对新药进行亚急性毒性评价，可以及时发现新药的潜在毒性作用，为后续临床试验提供重要依据。
3.慢性毒性评价慢性毒性评价是评价新药在长期连续给药后对机体产生的毒性作用。
常用的方法包括慢性毒性试验、长期持续给药试验、病理解剖分析等。
慢性毒性评价是确保新药在长期临床应用中不会对患者产生慢性毒性作用的重要手段。
4.生殖与发育毒性评价生殖与发育毒性评价是评价新药对生殖系统和胚胎发育的毒性作用。
中药新药药理毒理研究的技术要求中药新药的药理毒理研究包括主要药效学、一般药理学、药代动力学及毒理学研究等。
中药新药的药效研究，以中医药理论为指导，运用现代科学方法，制定具有中医药特点的试验方案，根据新药的功能主治，选用或建立相应的动物模型和试验方法，其目的是对新药的有效性评价提供科学依据。
中药新药的毒理研究包括急性毒性、长期毒性和特殊毒性试验等，其目的是对新药的安全性评价提供科学依据。
一、基本要求（一）试验主要负责人应具有药理毒理专业高级技术职称和有较高的理论水平、工作经验与资历。
确保试验设计合理，数据可靠，结果可信，结论判断准确。
试验报告应有试验负责人签字及单位盖章。
（二）受试药物应处方固定、制备工艺及质量基本稳定。
（三）从事新药安全性研究的实验室应符合国家药品监督管理局《药品非临床研究质量管理规范》（GLP）的要求，药理研究也可参照实行。
二、主要药效研究（一）试验方法的选择1.试验设计应考虑中医药特点，根据新药的主治，参照其功能，选择相应试验方法，进行主要药效试验。
由于中药常具有多方面的药效或通过多种方式发挥作用等特点，应选择相应的方法证实其药效。
2. 药效试验应以体内试验为主，必要时配合体外试验，从不同层次证实其药效。
(二) 观测指标应选用特异性强、敏感性高、重现性好、客观、定量或半定量的指标进行观测。
(三) 实验动物根据各种试验的具体要求，合理选择动物，对其种属、性别、年龄、体重、健康状态、饲养条件、动物来源及合格证号等，应有详细记录。
(四) 给药剂量及途径1. 各种试验至少应设3个剂量组，剂量选择应合理，尽量反映量效和/或时效关系，大动物（猴、狗等）试验或在特殊情况下，可适当减少剂量组。
2. 给药途径应与临床相同，如确有困难，也可选用其他给药途径进行试验，但应说明原因。
(五) 对照组主要药效研究应设对照组，包括正常动物空白对照组、模型动物对照组、阳性药物对照组（必要时增设溶媒或赋形剂对照组）。
中药制剂的药理、毒理学实验技术要求一、概述（一）安全性评价目的安全、有效是药物制剂必要具备的两大要素，因此正确评价药物的安全性和有效性，具有同等重要的意义。
毒理学研究是保证药物安全性评价的重要一环，是药物开发研究中以实验数据客观地反映其安全性的科学方法，符合临床需要。
中药制剂毒理学研究的目的，在于揭示药物固有的毒性，认识毒性的性质及程度，了解毒性反映的靶器官（特别是首先出现毒性的靶器官）及毒性反应的可逆性。
它一方面为临床安全用药提供导向，如药物的毒性大小，中药的先兆症状是什么？如何监测？毒性产生后的可逆程度及恢复时间等；另一方面为确定临床治疗剂量提供依据，如通过对动物的最小致死量（或最大耐受量）与药效学有效剂量的比值，估算出药物的安全范围，为临床用药的可变动范围提供重要参考；最后，它为确定药物临床禁忌症提供参考。
（二）安全性评价必要性1、由于历史条件的限制，绝大多数中药或传统成方制剂没有进行过系统的现代毒理学研究。
2、药用有效组分或单体成分中药制剂的研制，其安全性不容忽视。
3、采用新的给药途径的中药制剂，如中药注射剂或气雾剂，更应注意进行安全性评价。
4、新资源的开发，如人工制剂、代用品等，也需进行安全性评价。
（三）安全性评价的范围除新药五类制剂外，所有新药都应该作毒性试验。
毒性试验分急毒性试验、长期毒性试验和特殊毒性试验三大类。
其中新药药材一类和新药制剂一类需进行上述三项试验，药材和制剂二、四类仅需作前两项毒性试验。
此外还有一些特殊规定，如：中药注射剂应进行必要的制剂安全性试验（如热原试验、刺激性试验、过敏试验、溶血试验等）；新药制剂四类仅改变剂型及制剂工艺，提取工艺未改变者，可视情况免作毒性试验。
（四）安全性评价的基本要求《中药新药研究指南》（药学、药理学、毒理学）中，规定了中药新药毒理学研究的基本要求，包括以下几方面内容：（1）试验人员及承担科研单位应符合规定条件；（2）受试物的稳定与临床用药的一致性；（3）实验动物从业人员应具资格，持证上岗，实验动物应符合国家规定的等级动物要求；（4）实验条件设施及组织管理应基本上符合规范化要求；（5）试验设计要有针对性；（6）试验记录应采用先进、科学、可靠的仪器，标准统一，并注意原始资料的保存；（7）资料整理及符合形式审查要点。
中药新药药理毒理申报资料中的剂量问题讨论任何药理毒理研究,剂量设计是关键。
剂量设计科学、合理、准确,是试验成功的前提。
笔者从几年的审评工作中,发现剂量问题(如剂量的表示方法、换算和剂量设计等)是中药新药药理毒理申报资料中的常见问题,现就此进行讨论。
一、剂量的常用表示方法评价一个新药药理毒理研究剂量设计是否合理,首先需明确药物剂量的表示方法。
化学药的药物剂量一般以重量/体重(mg/kg,g/kg)来表示,近年来用重量或活力/体表面积表示越来越多。
中药目前也多采用的是重量/体重的表示方法,但由于中药有不同类别,试验用受试物来源有所不同,故常见多种不同的表示方法,大致可归结为以下几种:1.中药复方制剂①以生药量(g生药/kg体重)表示:这是最常用的剂量表示法,无论是采用最后的制成品还是未加辅料之前的浸膏作为受试物,均可折合成生药量来表示。
②以浸膏量(g浸膏/kg体重)表示:一些试验采用了未加辅料的浸膏来进行试验,采用了浸膏量的表示方法。
但采用该种表示方法时,需说明浸膏量相当于多少生药量,以便进行剂量间的折算。
③以制成品量(g/kg体重或mg/kg体重)表示:有些试验直接以最后的制成品进行试验,如采用胶囊粉末、颗粒、片剂直接进行试验,可用制成品量来表示,这时也需说明每g(或mg)制成品相当于多少生药量。
2.有效成分或有效部位类:一般可用提取物或有效成分量来表示(mg/kg体重或g/kg体重),也可用制成品量来表示。
3.中药注射剂以药材投料者,可用生药量表示。
以提取物投料者,可用提取物量表示。
对于冻干粉针,除以上两种方法外,也可用制成品量表示。
二、人与动物及不同动物间剂量的换算人和动物、不同动物对同一药物的耐受性是不同的。
一般来说,动物的耐受性要比人大,即单位体重的用药量动物比人大;不同动物也因动物大小不同也存在耐受性的差异。
因此,临床前药理毒理试验设计时常涉及到人与动物之间、不同动物之间给药剂量的折算问题。
指导原则编号：【H】G P T2-1化学药物长期毒性研究技术指导原则（第二稿）二OO四年三月一日目录一、概述 (2)二、长期毒性研究立题的基本原则 (3)三、长期毒性研究设计的基本原则 (3)四、长期毒性研究基本内容 (4)五、长期毒性研究结果的分析和评价 (9)六、结语 (12)七、名词解释 (12)八、参考文献 (13)九、附录 (14)十、起草说明 (18)十一、著者 (23)一、概述长期毒性研究（反复给药毒性研究）是药物非临床安全性评价的核心内容，它与急性毒性、生殖毒性以及致癌性等毒理学研究有着密切的联系，是药物从实验室研究进入临床试验的重要环节。
在新药开发的过程中，长期毒性研究的目的是通过重复给药的动物试验表征受试物的毒性作用，预测其可能对人体产生的不良反应，降低临床受试者和药品上市后使用人群的用药风险。
具体包括以下五个方面：①发现受试物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、程度、量效和时效关系、可逆性等；②判断受试物反复给药的毒性靶器官或靶组织；③推测临床试验的起始剂量和重复用药的安全范围；④提示临床试验中需重点监测的安全性指标；⑤对毒性作用强、毒性症状发生迅速、安全范围小的化合物，长期毒性研究还可以为临床试验中的解毒或解救措施提供参考。
必须强调的是，长期毒性研究的目的是服务于临床试验和临床用药，脱离了临床的长期毒性研究对药品开发没有意义。
本指导原则旨在从药物开发的角度为药物开发机构进行长期毒性研究提供技术参考，同时也希望能够对药品的技术审评工作提供帮助，促进药品审评机构与申报单位之间关于长期毒性研究建立更为广泛的共识。
本指导原则为化学药品长期毒性研究的一般性原则，仅代表目前对于长期毒性研究的基本认识，其中的内容不完全是进行药物长期毒性研究时必须完成的内容。
具体药物的长期毒性研究应在本指导原则的基础上，根据药物的自身特点灵活制订试验方案。
二、长期毒性研究立题的基本原则药物开发的背景和基础研究资料各不相同，在进行长期毒性研究之前应对新药的已有资料进行综合分析，判断是否可以通过已有资料达到长期毒性研究的目的，为临床试验和临床用药提供支持。
中药新药：是在中医药理论指导下，以中药材、中药饮片、中药提取物等为原料，研制生产的未曾在中国境内外上市销售的中成药中试研究：也称中试放大，指在实验室完成系列工艺研究后，采用与生产基本相符的条件进行工艺放大研究的过程。
放大率：指工业设备的设计大小与采集数据所用的最大实验设备生产速率之间的比例关系（放大率=工业生产速率/中试工厂生产速率）物料衡算：也称物料平衡，产品或物料实际产量或实际用量及收集到的损耗之和与理论产量或理伦用量之间的比较，并考虑可允许的偏差范围中药新药的稳定性：指中药新药（原料或制剂）的化学、物理及生物学特性发生变化的程度急性毒性试验：又称为单次给药急性毒性试验，是指在24小时内一次或多次给予动物受试物后，观察所产生的毒性反应的试验长期毒性试验：又称为重复给药毒性试验，是描述动物重复接受受试药物后的毒性特征遗传毒性试验：指用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤的受试物的体外和体内实验生殖毒性试验：是指用于检测药物对雌性和雄性生殖系统，从生殖细胞分化至整个细胞发育，也包括对胚胎发育损害的试验致癌试验：指通过一定途径使动物在正常生命期的大部分时间内反复接触不同剂量或浓度的受试物，观察受试物对试验动物的致癌作用过敏性：又称超敏反应，指机体受同一抗原再刺激后产生的一种表现为组织损伤或生理功能紊乱的特异性免疫反应溶血性：指药物制剂引起的溶血和红细胞凝聚等反应刺激性：指非口服给药制剂给药后对给药部位产生的可逆性炎症反应依赖性：可分为躯体依赖性和精神依赖性。
躯体依赖性主要是机体对长期使用依赖性药物所产生的一种适应性状态，包括耐受性和停药后的戒断反应；精神依赖性是药物对中枢神经系统作用所产生的一种特殊的精神效应，表现为对药物的强烈渴求和强迫性觅药行为临床试验：是指任何以人类为对象的试验、研究不良事件：指临床试验受试者接受试验用药品后出现的所有不良医学事件严重不良事件：指因使用任何剂量的试验用药品发生的、任何引起人体损害的不利医学事件1.中药新药研发学的任务（1）研制临床急需的中药新药，满足医疗卫生的需要（2）研制市场广阔的中药新药，契合经济发展的需要（3）挖掘传统中医药宝库，实现振兴民族医药产业的需要2.中药新药研究的基本构架（1）选题立项（2）临床前研究1）药学研究①原料前处理研究②提取纯化工艺研究③制剂工艺研究④中试研究⑤质量标准研究⑥稳定性研究2）药理研究①主要药效学研究②一般药理学研究③药物代谢动力学研究3）毒理研究①急性毒性试验②长期毒性试验③特殊毒性试验（遗传毒性、生殖毒性、致癌）④其他安全性试验（过敏性、溶血性、刺激性、依赖性）（3）临床研究（4）申报审批（5）正式生产3.中药、天然药物的注册分类（1）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂（2）新发现的药材及其制剂（3）新的中药材代用品（4）药材新的药用部位及其制剂（5）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂（6）未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂（7）改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂（8）改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂（9）已有国家标准的中药、天然药物其中1~8的品种为新药，9的品种为已有国家标准的药品4.注册分类第6类又包括（1）传统中药复方制剂（2）现代中药复方制剂（3）天然药物复方制剂（4）中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂5.申报资料项目（1）综述资料（2）药学研究资料（3）药理毒理研究资料（4）临床试验资料6.中药新药研发的选题原则（1）科学性（2）创新型（3）可行性（4）效益性7.中药新药研发的选题方法（1）调查研究1）查阅文献2）计算机检索3）市场调查、信息咨询（2）选择课题1）传统古方与经方2）临床有效的方剂3）从常见病、多发病、疑难病入手4）从中成药中选题5）从药理、药效学试验研究方法中选题6）引进新技术、新设备，建立新疗法、新工艺8.中药新药命名的原则（1）科学简明、避免重名（2）必要、合理（3）避免暗示、夸大疗效（4）体现传统文化特色9.中药制剂工艺研究的内容及程序（1）处方筛选（处方来源、各药味间用量比例、日服剂量）（2）工艺筛选（工艺路线、工艺条件）（3）中试研究（样品制备、考察与完善工艺参数、配套设备、初步评价）（4）生产用制备方法10.中药制剂工艺路线选择的因素（1）药物的性质（2）剂型的需要（3）新药类别的要求（4）生产可行性及成本核算的需要11.制剂中间体制备工艺条件研究的原则（1）系统性（2）一致性（3）规范化12.制剂成型工艺设计应考虑的问题（1）成型工艺路线的选择与制剂处方设计的关系（2）成型工艺与生产设备间的适应性（3）成型工艺研究与制剂质量13.中药、天然药物的申报资料项目表符号说明（1）“+”表示必须报送的资料（2）“-”表示可以免报的资料（3）“±”表示可以用文献综述代替实验研究的资料（4）“▲”表示具有法定标准的中药材、天然药物可以不提供，否则必须提供（5）“*”表示按照申报资料项目说明和申报资料具体要求14.中药新药设计的思维方法（八字纲领）（1）“理”与“法”（2）“方”与“药”（3）“剂”与“工”（4）“质”与“效”在中药新药的设计与研制过程中，从选题、设计到试验研究及最后整理资料，均应以病症为目标，以“理”“法”为理论指导，以“方”“药”为核心，以制备工艺为主体，以质控、药理为指标，以临床疗效为目的，进行整套的设计与试验研究，最后具体的生产过程要按中药生产的GMP严格管理，才能生产出优质高效的中药新药，才能为防止疾病提供更多更好的武器，为人类造福。
