表观遗传学的进展

・７４２・　临床与实验病理学杂志Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｅｘｐ　Ｐａｔｈｏｌ　２０１０　Ｄｅｃ；２６（６）　

ｍｉｃｒｏＲＮＡ在肿瘤表观遗传学中的研究进展　

刘　东，陈云昭，李锋　

摘要：ｍｉｃｒｏＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）是一类长约２２　ｎｔ的非编码小　

ＲＮＡ，转录后水平调节基因的表达，在个体发育、细胞的增　

殖、凋亡、分化中发挥重要的作用。近年来研究发现，ｍｉＲＮＡ　

的表达异常与肿瘤的发生关系密切。新近研究发现，属于广　

义表观遗传范畴的ｍｉＲＮＡ，其自身的表达不仅受到ＤＮＡ甲　

基化等表观遗传的调控，而且两者可能存在相互作用，参与　

肿瘤的发生、发展。ｍｉｃｒｏＲＮＡ在肿瘤表观遗传学的研究将　

为肿瘤的诊断、治疗和预防开辟了新的思路和方向。　

关键词：ｍｉｃｒｏＲＮＡ；肿瘤；表观遗传学；ＤＮＡ甲基化　中图分类号：Ｒ　７３—３　文献标识码：Ａ　

文章编号：１００１—７３９９（２０１Ｏ）０６—０７４２—０５　

ｍｉｃｒｏＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）是一类保守、短序列、单链的非编码　

小分子ＲＮＡ，通过与靶基因ｍＲＮＡ特异性的结合而导致靶　

ｍＲＮＡ降解或抑制其翻译，对基因进行转录后的调控，在个　

体发育以及细胞的分化、增殖、凋亡、应激等生物学过程中发　挥重要的作用”。Ｊ。近年来研究发现，ｍｉＲＮＡ表达异常与　

肿瘤的发生关系密切，在肿瘤的发生、发展中起到抑癌基因　或致癌基因作用。最新研究表明ｍｉＲＮＡ的表达受ＤＮＡ甲　基化等表观遗传调控　ｊ，且两者可能存在相互作用。目前研　

究发现，ｍｉＲＮＡ基因甲基化等表观遗传学改变所致的表达　

异常可能参与了人类肿瘤的发生、发展。因此，本文就ｍｉＲ—　

ＮＡ在肿瘤表观遗传学中的研究进展作一综述。　

１　ｍｉｅｒｏＲＮＡ概述　

ｍｉＲＮＡ是一类进化上保守的、长度约２２个核苷酸的内　

源性单链非编码ＲＮＡ　Ｊ，由位于蛋白编码基因间隔区或内　

含子区的ｍｉＲＮＡ基因所编码　，对蛋白编码基因进行转录　

后调控。ｍｉＲＮＡ的生成是由基因转录产生初始ｍｉＲＮＡ　

・医学蓟沿・ＪＭｅｄＲｅｓ，Ｎｏｖ２００９，Ｖ０１．３８Ｎｏ．１１

４６９２８ＺｈａｎｇＬ，ＬｕＷ，ＭｉａｏＸ，ｅｔａ１．ＩｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＤＮＡｒｅｐａｉｒｇｅｎｅ０６—．ｍｅｔｈｙｌｇｕａｎｉｎｅ—－ＤＮＡｍｅｔｈｙｈｒａｎｓｆｃｒａｓｅｂｙｐｒｏｍｏｔｅｒｈｙｐｅｒｍｅｔｈｙｌａ－ｔｉｏｎａｎｄｉｔｓｒｅｌａｔｉｏｎｔｏｐ５３ｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｅｓｏｐｈａｇｅａｌａｑｕａｍｏｕｓｃｅｌｌｃａｒ－ｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ．２００３。２４（６）：１０３９—１０４４９ＢａｕｍａｎｎＳ，ＫｅｌｌｅｒＧ，ＰｕｈｆｉｎｇｅｒＦ．ｅｔａ１．Ｔｈｅｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｉｍｐａｃｔｏｆ０６一ｍｅｔｈｙｌｇｕａｎｉｎｅ—ＤＮＡｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＭＧＭＴ）ｐｒｏｍｏｔｏｒｈｙ－ｐｅｒｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｉｎｅｓｏｐｈａｇｅａｌａｄｃｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＩｎｔＪＣａｎｃｅｒ。２００６。１１９（２）：２６４—２６８１０ＬｅｅＯＪ，Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ—ＳｔｏｃｋＲ。ＭｃＣｈｅｓｎｅｙＰＡ，ｅｌａ１．Ｈｙｐｅｔｍｅｔｈｙｌａ・ｔｉｏｎａｎｄｌｏｓｓｏｆｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ一３ｉｎＢａｒｒｅｔｔ’ｓｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，２００５，７（９）：８５４—８６１１１ＫｕｅｓｔｅｒＤ，ＤａｒＡＡ。ＭｏｓｋａｌｕｋｚＣＣ，ｅｔａ１．Ｅａｒｌｙｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆｄｅａｔｈ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅｐｒｏｍｏｔｅｒｈｙｐｅｒｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｉｎｔｈｅｃａｒ－ｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆＢａｒｒｅｔｔ’ｓｅｓｏｐｈａｇｅａｌａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａａｎｄｉｔｓａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｗｉｔｈｃｌｉｎｉｃａｌｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，２００７，９（３）：２３６—２４５１２ＧｕｏＭ，ＲｅｎＪ，ＨｏｕｓｅＭＧ，ｅｔａ１．Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎｏｆｐｒｏｍｏｔｅｒｍｅｔｈｙｌ・ａｒｉａｎｓｕｇｇｅｓｔｓｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｉｎｓｑｕａｍｏｕｓｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａｏｆｔｈｅｅｓｏｐｈａｇｕｓ［Ｊ］．ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００６，１２（１５）：４５１５—４５２２１３ＩｓｈｉｉＴ。ＭｕｒａｋａｍｉＪ。ＮｏｔｏｈａｒａＫ，ｅｔｕ１．ＯｅｓｏｐｈａｇｅａｌｓｑｕａｍｏｕｓｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａｍａｙｄｅｖｅｌｏｐｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｉｎｎｏｒｍａｌａｎｄｄｙｓｐｌａｓｔｉｃｍｕｃｏｓａｗｉｔｈｉｎａｂａｃｋｇｒｏｕｎｄｏｆａｃｃｕｍｕｌａｔｉｎｇＤＮＡ［Ｊ］．Ｇｕｔ，２００７，５６（１）：１３一１９１４ＴａｋｅｎｏＳ．ＮｏｇｕｃｈｉＴ，ＦｕｍｏｔｏＳ，ｅｔａ１．Ｅ—ｃａｄｈｅｆｉｎｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎ

表观遗传学的基础和研究方向

表观遗传学（epigenetics）是指通过化学改变细胞DNA（脱甲基化、甲基化等）或染色质蛋白质（如乙酰化、磷酸化等）的状况，从而影响基因表达的一种遗传现象。虽然传统的遗传学主要关注DNA序列的遗传信息，但表观遗传信息在生物进化和疾病发生等方面发挥了重要作用。本文将从表观遗传学的基础、调控机制和研究进展三个方面介绍该领域的相关知识。

一、表观遗传学的基础

表观遗传学的基础在于细胞内的染色质结构和遗传信息的传递。染色质是由DNA和组蛋白组成的复合物，它能够紧密或松散地包裹DNA分子，从而调控基因表达的紧密程度。染色质状态的改变一般来自于DNA序列上的化学改变（如甲基化）或染色质内部的化学修饰（如乙酰化、磷酸化等）。这些改变能够影响基因的可访问性和转录速率，从而调控基因表达的量和类型。

无论是许多基础的细胞功能（如细胞分化、信号转导和代谢调节）还是复杂的生命现象（如衰老和疾病），表观遗传信息的传递都至关重要。该领域的研究在发育生物学、遗传学、神经科学和疾病研究等方面均发挥着重要作用。

二、表观遗传学的调控机制

表观遗传学有多种调控机制，其中最为重要的是DNA甲基化和组蛋白修饰。DNA甲基化是指DNA分子上甲基基团的添加和去除，这种化学改变在哺乳动物的基因组中广泛存在。组蛋白修饰则是指通过添加、去除或转移某些化学基团（如乙酰基、甲基和磷酸基等）来改变染色质的状态，这种化学改变在基因转录和DNA复制过程中都起到了重要的作用。

除此之外，表观遗传学还有其他调控方式，例如：miRNA、lncRNA、组蛋白的错位、3D染色质结构和DNA远程调控等。这些机制虽然不同，但它们都通过改变DNA的编码或染色质的状态来调节基因表达和特定细胞的功能。

三、表观遗传学的研究进展

近年来，表观遗传学的研究进展引起了科学家们的广泛关注。该领域提供了新的思路和技术手段，有助于我们更加深入地探究生物进化、分化和疾病的发生机制。以下是一些最近的研究进展：

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研究线粒体DNA表观遗传学进展

1 mt DNA表观遗传学修饰及其作用

1.1 mt DNA表观遗传学修饰酶

DNA甲基化通常抑制基因启动子的活性, 从而影响基因的稳定性, 在哺乳类动物mt DNA也存在5-甲基胞嘧啶 (5m C) 和5-羟甲基胞嘧啶 (5hm C) , 其甲基化亦存在于Cp G二核苷酸之外的区域。

1971年在线粒体内发现含有形成5m C所必需的DNA甲基转移酶 (DNMT) , 表明mt DNA可能含有5m C[3]。随后证据表明, 哺乳动物mt DNA存在5m C, 而mt DNMT1是靶向线粒体序列的核编码DNMT1内源性等位基因, mt DNMT1负责mt DNA胞嘧啶的甲基化, 并参与对mt DNA转录因子的表达调控[4,5]。

除mt DNMT1外, DNMT3A和DNMT3B也参与线粒体表观遗传学调控作用, 具有氧化还原依赖性DNA的去羟甲基化能力, 在特定情况下, 能够将5hm C去羟甲基化[6]。DNMT3A/3B旁系同源物DNMT3L能与DNMT3A/3B相互作用而促进mt DNA发生甲基化。5m C转换为5hm C需要TET酶 (TET1~3) 和Fe2+依赖加双氧酶的催化, TET后续催化5hm C转换成5-甲酰胞嘧啶 (5-f C) 和5-羧基胞嘧啶 (5-ca C) , 这是2种衍生的表观遗传产物, 能够在胸腺嘧啶-DNA糖基化酶和碱基切除修复途径中使5hm C还原为胞嘧啶 (甲基化循环) 。

1.2 线粒体表观遗传修饰产物

1.2.1 mt-5m C:

mt DNMT1表达以及由mt DNA编码RNAs的水平受mt-5m C的影响。mt DNMT1改变会影响mt DNA轻链和重链转录表达, 并与重链上的NADH脱氢酶亚基1

(ND1) 转录增强及与轻链上ND6的mRNA表达降低有关, 可能因为mt-5m C能对基因启动子产生抑制作用, 或某种替代机制能够增强基因表达。mt DNA重链第2个启动子的转录受到线粒体转录因子A (TFAM) 的抑制, 而mt-5m C可能影响TFAM的转录位点和后续转录反应[7]。mt-5m C在重链保守区域 (CSB-Ⅲ) 中的启动子区域, 位于D-loop的5末端, 在重链复制过程中影响RNA引物[8]。mt