抗AD药-研究生课-2013-北医-131107

Aβ作为抗AD药物作用靶点研究进展
蒋术一
【期刊名称】《中国科技信息》
【年(卷),期】2012(000)008
【摘要】Aβ(β-amyloid peptides,Aβ)是阿尔茨海默症(Alzheimer's disease,AD)发病过程中的核心因子,目前普遍认为有神经毒性的Aβ聚集是AD发生和发展的始动因素,这也为治疗AD提供了新的研究方向.Aβ作为药物靶点开展的治疗AD的策略已经取得了初步成果、本文就其研究进展做一综述.
【总页数】1页(P166)
【作者】蒋术一
【作者单位】中国医科大学七年制93期,辽宁沈阳110001
【正文语种】中文
【相关文献】
1.β-淀粉样蛋白作为抗痴呆药物作用靶点研究进展 [J], 陈建伟;石京山;韩立海
2.抗帕金森病药物及其作用靶点研究进展 [J], 张雪;张雯;杜立达;高丽;杜冠华
3.抗2型糖尿病药物作用靶点的研究进展 [J], 谢洁琼;吕秋军
4.抗高尿酸血症药物作用靶点研究进展 [J], 吴新荣;臧路平;刘志刚
5.抗肺癌药物作用靶点的研究进展 [J], 李晓园
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100多年前，免疫学之父Paul Ehrlich （如图1所示）首次提出“魔法子弹”的设想，即选择性地向目标细胞输送毒性药物，而避免伤害人体正常细胞的概念。

之后，“魔法子弹”ADC （Antibody -Drug Conjugate ）药物开创于生物技术和药物研发领域，是一种结合抗体、毒素和连接子的复合物，用于精确靶向肿瘤细胞并释放药物。

它的历史可以追溯到20世纪80年代，当时科学家开始尝试将抗体与毒素结合，以增强抗肿瘤治疗的效果。

图1　免疫学之父Paul Ehrlich乳腺癌是最常见的女性恶性肿瘤之一，具有很强的异质性。

传统的化疗、内分泌治疗和放疗对于不同类型的乳腺癌患者效果各自受限。

ADC 药物利用其高度特异性的抗体识别癌细胞表面的靶点，并通过连接药物分子的化学链将细胞毒性药物传递到癌细胞内部。

一些ADC 药物已经在乳腺癌治疗中进行了临床试验，并取得一些出色的治疗效果。

最早的ADC 药物是通过化学手段将毒素与抗体连接而成，但这种方法存在许多限制和挑战。

随着科技的进步和对ADC 技术的深入研究，研究人员开始采用更精确的方法来制造ADC 药物。

其中一个重要的突破是使用基因工程技术生产抗体。

这些抗体可以特异性地结合到肿瘤细胞表面的抗原上，从而实现更准确的靶向治疗。

另一个关键的进展是连接子的开发。

连接子是将抗体与毒素连接在一起的分子，它能够在抗体与毒素之间建立稳定的化学键。

这种连接子需要具备足够的稳定性，以便在血液循环中保持连接，又能在抗体与肿瘤细胞结合后迅速释放毒素。

“魔法子弹”ADC 药物的进一步发展还受益于对肿瘤细胞生物学和信号传导途径的深入了解。

研究人员可以根据不同肿瘤类型的特征选择适当的抗原作为靶点，并设计相应的ADC 药物。

“魔法子弹”ADC 药物的起源可以追溯到对抗体、毒素和连接子的深入研究，以及对肿瘤生物学的进一步认识。

这些技术和知识的不断发展促使ADC 药物在肿瘤治疗领域取得显著进展，并成为一种重要的治疗策略之一。

带你了解双抗ADC抗体偶联药物（ADC）包括抗体、连接子和细胞毒性有效载荷。

与传统化疗相比，ADC靶向肿瘤有望减轻全身毒性作用，提供更广泛的治疗窗口和更高的治疗指数。

在过去的十年里，ADC在治疗实体瘤和血液肿瘤方面逐渐成熟，成为抗肿瘤药物研究的一个革命性领域。

虽然ADC的发展取得了显著的成功，但意外毒性和耐药性的出现带来了巨大的挑战。

各种因素导致了普遍存在的临床困境，特别是实体瘤。

这些因素包括：（1）实体瘤的异质性限制了靶向单一抗原的临床疗效；（2）治疗压力诱导抗原下调、表位突变和旁路通路的激活，导致显著的ADC耐药性；（3）正常组织中的靶抗原表达、连接子不稳定性和其他变量等因素导致脱靶毒性；（4）靶抗原对内化的抗性妨碍了足够治疗效果。

因此，抗体、连接子和有效载荷的优化成为下一代ADC面临的挑战。

解决上述临床挑战的一种前瞻性方法是将双特异性抗体（BsAbs）与连接子-有效载荷复合物进行偶联，从而产生了双特异性抗体偶联药物（BsADCs）。

与传统的ADC相比，BsADCs独特的双表位/靶点结合模式不仅能够与实体瘤中共表达的抗原结合以增强选择性，而且还显著改善内化。

这些独特的优势使BsADC成为下一代ADC领域的一支重要力量。

目前，至少10种以上的BsADC正在进行临床试验。

BsADCs 的设计不仅仅是“1+1=2”，其结合模式的改变影响整体疗效，包括了BsAbs、连接子和有效载荷的全面协调和优化。

BsADC的设计目前已知BsADC 的靶点主要集中在HER2、EGFR和c-MET上。

ADC的各个成分，包括抗体、连接子和有效载荷都需要独立的优化，对这些关键成分中的任何一个进行微小的修改都会导致临床特征的实质性改变。

因此，在设计未来的BsADCs时，抗体、连接子-有效载荷复合物的优化和偶联策略应被视为相互连接的网络，需要一种整体的方法。

双特异性抗体构建BsADCs的首要考虑因素在于明智地选择合适的靶标组合。

传统疗法包括AchE 抑制剂、N- 甲基-D- 天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂、脑循环改善药物等，目前仅AchE抑制剂取得明显进展。

美国食品药品监督管理局（FDA）先后批准了他克林、多奈哌齐、依斯的明及加兰他敏等作为治疗AD 的药物，因副作用大等原因，他克林在多奈哌齐问世后停用。

美金刚是一种非竞争性NMDA 受体拮抗剂，是欧洲及美国FDA 唯一批准用于中重度AD 的治疗药物。

美金刚具有保护神经细胞免受过量兴奋性氨基酸的毒性作用，能改善痴呆的临床症状。

在与AchE 抑制剂合用时，可显著增加疗效，具有很好的耐受性。

新治疗策略2011 年，NIA/AA 诊断标准促进了AD的早期识别和诊断。

早期诊断的目的是为了早期干预，尤其是临床前期和MCI 期，此阶段应大力提倡进行AD 危险因素的干预，其中有很多工作与心脑血管病的一级、二级预防相重叠，这是由于神经系统的退行性改变与动脉硬化改变密切相关。

因此，在AD 的临床前期和MCI 期，就应大力提倡应用二氢吡啶类钙拮抗剂，并早期、足量、联合应用改善胆碱系统功能的药物和NMDA 受体拮抗剂。

新疗法探索（1）神经干细胞（NSC）移植：目的是修复和替代受损的神经细胞，重建细胞环路和细胞功能，可通过内、外源性两种途径。

外源性途径是植入基因工程细胞，利用其能分泌促进干细胞增殖与存活的因子特性进行治疗；内源性途径为诱导内源性NSC 分化，达到中枢神经系统自我修复的目的。

（2）免疫治疗：分为主动免疫和被动免疫治疗。

Aβ主动免疫（AD 疫苗）虽能显著改善患者的认知功能，但有部分患者出现了脑脊髓膜炎症状，研究因此而停止。

被动免疫治疗虽较主动免疫治疗安全，但需要反复注射，而且价格昂贵，制约了临床应用。

尤其是制备的单克隆抗体属于异源蛋白，可能出现过敏反应，因此也不适于反复使用。

（3）其他可能途径：抑制tau 蛋白过度磷酸化可防止AD 进一步恶化。

细胞周期蛋白依赖激酶5（CDK5）是一种tau 蛋白磷酸化激酶，其抑制剂有可能作为治疗AD 的候选药物。