摇瓶发酵生产阿卡波糖工艺优化

阿卡波糖生产工艺
阿卡波糖是一种合成的低聚糖药物，常用于治疗糖尿病。

以下是阿卡波糖的生产工艺的详细描述。

阿卡波糖的生产过程主要包括以下几个步骤：原料筛选、发酵、提取和纯化。

首先，在原料筛选阶段，需要选择适合用于发酵的微生物菌种和基质。

一般选择能够分解淀粉、蔗糖、甘薯等碳水化合物的微生物。

然后，在发酵阶段，将选定的微生物种植于合适的培养基中，并在适宜的温度、酸碱度和氧气条件下进行培养和繁殖。

培养期间，微生物会产生相应的酶，将碳水化合物分解成低聚糖。

接下来，进行提取步骤。

将发酵液通过蒸发浓缩和酒精沉淀等处理方法，分离出目标产品阿卡波糖。

这一步骤需要涉及一系列的物理和化学过程，如过滤、离心、褐藻酸钠沉淀等，最终得到含有阿卡波糖的提取液。

最后，进行纯化步骤。

提取液中含有其他杂质，需要进行纯化过程。

通常采用各种色谱、过滤和结晶等技术来分离和纯化阿卡波糖。

通过多次循环过滤和结晶，获得高纯度的阿卡波糖。

在整个生产工艺中，需要严格控制发酵条件、提取和纯化工艺，以确保阿卡波糖的质量和纯度。

产出的阿卡波糖需要经过严格的质量检验，包括检测其化学成分、药理活性和微生物污染等
指标。

同时，生产过程中需要进行良好的环境管理，确保生产环节的洁净和微生物污染的控制。

总之，阿卡波糖的生产工艺是一个复杂的过程，需要通过微生物发酵、提取和纯化等多个步骤才能得到高质量的阿卡波糖产品。

通过优化控制各个环节，可以提高生产效率和产量，并确保产品的质量和安全。

阿卡波糖先进的生产工艺
阿卡波糖是一种治疗2型糖尿病的药物，它可以延缓消化食物中的淀粉和葡萄糖，并减缓血糖的上升速度。

在生产方面，阿卡波糖采用了先进的生产工艺来确保制品的纯度和质量。

首先，制造商会准备原料，包括生产阿卡波糖所需要的化学物质。

这些化学物质需要经过精细的筛选和测试，以确保它们符合特定的质量标准，能够生产高质量的阿卡波糖。

接下来，制造商会将原料转化为阿卡波糖的中间体分子，该过程称为合成。

合成阶段需要仔细地控制反应条件，如温度、时间和反应剂的浓度，以确保合成反应的速率和产物的纯度。

此外，制造商还需要采用特定的反应路径，以确保最终产物的结构和生物活性。

然后，中间体分子经过多个步骤的分离、净化和结晶，最终得到高质量的阿卡波糖晶体。

这个过程可能包括使用酸和碱对反应体系进行中和，利用溶剂对产物进行提取和分离等等。

最后，阿卡波糖晶体必须进行压片或胶囊化等步骤，以便于制成药物可以被数量化地存储和用于糖尿病患者治疗。

在阿卡波糖的生产工艺中，制造商也需要遵守各种法规和标准，这些法规和标准
涵盖不同方面，如起始物的来源、制造过程中使用的化学品和工艺条件、药品的产品规格和标签等等。

这包括各种国际和国家规定的标准，如欧盟药典（EP）、美国药典（USP）和中国药典（CP），它们都是在药品生产和检验中被广泛使用的标准。

总体来说，阿卡波糖的生产工艺极其复杂，需要高度的技术和专业知识，并且制造商必须严格遵守各种法规和标准，以确保生产的药品具有高质量和纯度，以提供给糖尿病患者安全和有效的治疗方案。

阿卡波糖产生菌的选育和发酵工艺优化黄建平; 郑燕【期刊名称】《《科技与创新》》【年(卷),期】2018(000)018【总页数】2页(P134-135)【关键词】阿卡波糖; 生产菌; 工艺优化; 糖尿病【作者】黄建平; 郑燕【作者单位】杭州中美华东制药有限公司浙江杭州310000【正文语种】中文【中图分类】TQ463.2阿卡波糖作为有效的α-葡糖苷酶抑制剂，在Ⅱ型糖尿病临床治疗中应用较多。

值得注意的是，阿卡波糖产生菌选育发酵过程中，游动放线菌在实现阿卡波糖发酵生产的同时，也会产生一系列异构体杂质，而药典中对阿卡波糖杂质的限度是有明确的规定，一般要求其发酵生产中产生的A，B，C，D，E，F等异构体组分杂质含量不高于0.6%，0.5%，1.5%，1.0%，0.2%，0.3%等，同时，其他组分杂质含量均应低于0.2%.其中，由于阿卡波糖发酵生产中，杂质组分A与C的分离较为困难，在提高阿卡波糖发酵生产单位的同时，需要确保对其组分杂质含量进行控制，以保证阿卡波糖发酵的质量。

针对这种情况，通过实验分析方式对阿卡波糖产生菌的选育和发酵工艺优化进行分析，以达到其发酵生产中发酵单位提升、控制杂质组分含量的目的。

本次实验所使用阿卡波糖对照品为浙江省药品检验所提供，对照品纯度为99%；实验中所使用的水为蒸馏水。

此外，实验中所使用的游动放线菌（LA-H6）为本实验室保藏菌种，斜面培养基以及种子培养基、发酵培养基的具体培养过程如下。

斜面培养基培养使用质量浓度为30 g/L的淀粉水解液与质量浓度为5 g/L的蛋白胨、质量浓度为0.5 g/L的K2HPO4·3H2O与MgSO4·7H2O、质量浓度为16g/L的琼脂，通过消前调整pH值为7.0进行培养试验；种子培养基的培养采用质量浓度为10 g/L的淀粉与质量浓度为20 g/L的甘油、质量浓度为20 g/L的黄豆饼粉、质量浓度为2 g/L的CaCO3，通过消前调整pH值为6.8进行培养形成；发酵培养基培养按照质量浓度为40 g/L淀粉的水解液、质量浓度为30 g/L的葡萄糖、质量浓度为5 g/L的黄豆饼粉、质量浓度为10 g/L的酵母粉、质量浓度为5 g/L的谷氨酸钠与质量浓度为0.1 g/L的FeCl3·6H2O、质量浓度为1 g/L的NH4Cl与K2HPO4·3H2O、质量浓度为3 g/L的CaCO3，通过消前调整pH值为6.8进行培养形成。

阿卡波糖发酵工艺研究作者：曹艳霞来源：《中国科技博览》2014年第06期【摘要】目的：探讨阿卡波糖发酵工艺。

方法：通过改变复合有机氮源、葡萄糖、铵盐和磷酸盐的含量，探讨各发酵培养因素对阿卡波糖产量的影响。

结果：阿卡波糖的发酵氮源采用热榨黄豆饼粉/冷榨黄豆饼粉=1：2时具有最大的发酵产量；葡萄糖浓度为2.5%时，阿卡波糖具有最大发酵单位；当硫酸铵加入量占0.1%时，阿卡波糖发酵具有最大发酵单位；磷酸盐的用量对阿卡波糖发酵单位具有显著性的抑制作用，在浓度为0.05时具有最大发酵单位，随着磷酸盐用量的增加，阿卡波糖的产量受到明显的抑制。

结论：阿卡波糖的发酵工艺受到多种因素的影响，各物质并不是加入越多越好，而是都有一定的限度。

【关键词】阿卡波糖，葡萄糖，硫酸铵，磷酸盐【分类号】：TQ464.1阿卡波糖（Acarbose）是一种假性四糖，中文名称为：O-4，6-双脱氧-4[[（1S，4R，5S，6S）4，5，6-三羟基-3-（羟基甲基）-2-环己烯]氨基]-（-D-吡喃葡糖基（1→4）-O-）-D-吡喃葡糖基（1→4）-D-吡喃葡萄糖[1]，来源主要由游放线菌的发酵液中提取得到的，阿卡波糖因为具有优秀的控制血糖的能力，在治疗II型糖尿病方面属于临床一线用药，临床需求量较大[2]，因此，探讨阿卡波糖的发酵工艺，提高其产量和质量具有重要的意义。

1资料与方法1.1实验资料实验菌种为游动放线菌（Actioplanessp.AC-7）；实验培养基：种子培养基组成为：每100mL种子培养基中包括1.8g麦芽糖+0.5g酵母粉+2.5g热榨黄豆饼粉+0.2g甘油+0.2g轻质碳酸钙+常水配置调节PH=6.5。

发酵培养基组成为：每100mL发酵培养基中包括8g 高麦芽糖+2g葡萄糖+2g热榨黄豆饼粉+0.2g玉米浆+0.1g谷氨酸+0.15g磷酸二氢钾+0.1g三氯化铁+0.4g碳酸钙+常水配置调节pH=7.0。

配置完成后在28℃条件下置于220r/min的摇床中培养24小时后，再在30℃条件下置于220r/min的摇床下培养80小时。

一种提升阿卡波糖发酵水平的补料控制方法阿卡波糖是一种广泛应用于糖尿病治疗的药物，其生产过程中发酵环节至关重要。

本文将介绍一种提升阿卡波糖发酵水平的补料控制方法，以帮助提高生产效率和产品质量。

阿卡波糖发酵过程中，补料控制是影响发酵水平的关键因素之一。

以下是一种有效的补料控制方法，旨在提高阿卡波糖的发酵水平。

1.补料策略（1）分阶段补料：将发酵过程分为三个阶段，分别为诱导期、对数期和稳定期。

在不同阶段，根据微生物的生长需求和代谢特点，调整补料量和补料成分。

（2）控制补料速率：在发酵过程中，控制补料速率，使微生物在适宜的生长环境下进行代谢，提高阿卡波糖产量。

2.补料成分（1）碳源：以葡萄糖为主要碳源，根据发酵过程中微生物的消耗情况，适时补充葡萄糖，保持碳源浓度在适宜范围内。

（2）氮源：以酵母膏和蛋白胨为氮源，通过补料控制氮源浓度，满足微生物生长需求。

（3）磷酸盐：在发酵过程中，适当补充磷酸盐，以提高阿卡波糖的产量。

3.补料控制参数（1）溶氧：通过调节搅拌速度和空气流量，控制发酵罐内的溶氧浓度，使微生物在适宜的氧气环境下生长。

（2）pH值：监测发酵过程中的pH值，通过补料调整，保持pH值在适宜范围内。

（3）温度：控制发酵罐内的温度，使其在微生物生长的适宜范围内。

4.补料控制实施（1）自动控制系统：采用PLC控制系统，实现补料过程的自动化，提高补料的准确性和稳定性。

（2）传感器监测：安装溶氧、pH值、温度等传感器，实时监测发酵过程中的关键参数，为补料控制提供依据。

（3）数据分析：收集发酵过程中的数据，通过数据分析，优化补料策略，提高阿卡波糖的发酵水平。

通过以上补料控制方法，可以有效提高阿卡波糖的发酵水平，提高生产效率和产品质量。

收稿日期:2005210231作者简介:顾觉奋,女,生于1933年,教授,主要从事微生物制药教学与研究。

文章编号:1001-8751(2006)03-0122-04阿卡波糖生物合成和发酵工艺研究进展顾觉奋 陈　菁(中国药科大学生命科学与技术学院,　南京210009)摘要:　阿卡波糖是治疗Ⅱ型糖尿病的一线药物。

其在游动放线菌SE50中的生物合成过程是在由Acb基因群编码的一系列酶的催化作用下完成的,包括氨基环醇的生成,42氨基24,62二脱氧葡萄糖的合成和之后的糖基化作用生成阿卡波糖。

以游动放线菌作为阿卡波糖的产生菌时可以通过控制培养液中麦芽糖的浓度和发酵液的渗透压来提高阿卡波糖的产量。

组分C是在发酵的后期由阿卡波糖直接转化而来的,给下游的分离纯化造成了困难,如在发酵液中添加微量的阿卡波糖类似物抑制剂可转化这一反应,其中Valiena m ine显示了最大的抑制作用。

关键词:　阿卡波糖;　生物合成;　组分C;　游动放线菌;　渗透压中图分类号:　Q255 文献标识码:　A 阿卡波糖从游放线菌(A ctinoplanes s p.SE50)的发酵液中提取而来,自1990年上市后在许多国家被用于Ⅱ型糖尿病的治疗,控制病人在进食含有淀粉的食物后的血糖含量。

阿卡波糖对肠道内的蔗糖酶、麦芽糖酶、糊精酶和葡萄糖淀粉酶都有强烈的抑制作用,并对α2淀粉酶有微弱的抑制作用,还具有良好的药动学性质和低毒性,使其成为理想的药物。

游动放线菌的培养液中还含有一系列的阿卡波糖类似物(图1),其中组分C的结构与阿卡波糖极为相似造成了下游分离纯化的困难。

图1　从游动放线菌的培养基中提取的阿卡波糖及类似物1　阿卡波糖的生物合成研究进展1.1　与生物合成相关的基因Acb基因群编码一系列和阿卡波糖生物合成及转运相关的酶。

按其编码的酶的功能可分为三大类:生物合成基因acb AB和acb VUSR P I JK MLNOC,转运基因acb W X Y和acbFGH,细胞外与α2葡萄糖苷和阿卡波糖代谢相关的基因acb D、acbE和acbZ[1]。

阿卡波糖发酵工艺的研究[摘要]目的:探索阿卡波糖的发酵工艺,以提高阿卡波糖的发酵水平。

方法:对阿卡波糖发酵培养基的考察,确定了阿卡波糖生物合成最佳的复合氮源比例,同时考察了发酵培养基中速效碳源、速效氮源、磷酸盐对阿卡波糖生物合成的影响,确定了其抑制作用浓度和最适作用浓度。

结果:确定了最佳复合氮源比例组合为热榨黄豆饼粉/冷榨黄豆饼粉为1/2混合,得出葡萄糖最适浓度为2.5%,铵离子浓度为0.1%,磷酸盐浓度为0.2%。

[关键词]阿卡波糖;发酵工艺;发酵单位阿卡波糖是治疗Ⅱ型糖尿病的一线药物[1]。

是从游放线菌(Actinoplanes sp.SE50)的发酵液中提取而来,控制病人在进食含有淀粉的食物后的血糖含量。

对肠道内的一些消化酶都有强烈的抑制作用,有良好的药动学性质和低毒性。

1 实验材料1.1 菌种阿卡波糖产生菌:游动放线菌Actioplanessp.AC-171.2 培养基:种子培养基(g/100ml):麦芽糖1.8、酵母粉0.5、热榨黄豆饼粉2.5、甘油0.2、轻质碳酸钙0.2,常水配置,调pH6.5发酵培养基(g/100ml):高麦芽糖8、葡萄糖2、热榨黄豆饼粉2、玉米浆0.2、谷氨酸0.1、磷酸二氢钾0.15、三氯化铁0.1、氯化钙0.3、碳酸钙0.4,常水配置,调pH7.02 摇瓶发酵条件28℃摇床220r/min振摇培养28h后,30℃摇床220r/min振摇培养84h。

3 阿卡波糖发酵单位的测定3.1 检测条件:岛津LC-10AT泵,SPD-10A紫外-可见光检测器,C-R6A积分仪;正向色谱柱HypersilNH2(250mm×4.6mm,5um);流动相:乙腈-磷酸盐缓冲液(0.01mol/L,pH值7.0)(65:35);流速 1.0ml/min;检测波长210nm。

3.2 方法:将发酵液4000r/min离心30min,取上清液1.0ml与0.5ml蒸馏水和 2.0ml乙腈混合后,11000r/min离心10min,取上清液以微孔滤膜过滤,取滤液20ul进样。

专利名称：一种阿卡波糖的发酵方法专利类型：发明专利
发明人：白芳静
申请号：CN201910967157.4
申请日：20191012
公开号：CN110564794A
公开日：
20191213
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明提供了一种阿卡波糖的发酵方法，属于药物制备技术领域。

阿卡波糖的发酵方法，包括以下步骤：将游动放线菌菌种接种于初始发酵培养基中进行发酵培养，当发酵液中葡萄糖浓度降至3～10g/L时流加葡萄糖溶液，使控制发酵液中葡萄糖含量保持在3～10g/L；当发酵液中菌体体积浓度达到25％～30％时，分4～5次补加麦芽糖浆溶液，每次补加使发酵液中麦芽糖浆浓度增加10～30g/L。

实验证明，采用本发明提供的发酵方法生产的阿卡波糖，发酵产量达4319～4484μg/mL，比现有技术中发酵生产阿卡波糖的产量有显著提高。

申请人：山东鲁抗医药股份有限公司
地址：272000 山东省济宁市高新区德源路88号
国籍：CN
代理机构：北京高沃律师事务所
代理人：董大媛
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年产2亿粒阿卡波糖胶囊工艺设计开题报告年产2亿粒阿卡波糖胶囊工艺设计开题报告一、选题的目的与意义，二、研究方法，三、实验结果和分析：，四、今后努力的方向及主要参考文献。

选择这个课题是因为：我国在2002年已经加入了世界贸易组织，这就使得许多工业品关税大幅下降，其中包括食品行业，人们可以通过超市等渠道买到更便宜的食品，同时也将促进食品企业生产出更好更安全的药品来满足消费者需求，并且带动相关上游行业的发展。

同样也有利于推动中国制造走出去。

虽然现阶段社会上各种食品安全问题层出不穷，但却阻挡不住越来越多的人想吃更健康美味的绿色食物。

而据调查显示，超重和肥胖正日益威胁着中国人的身体健康，在北京等大城市中甚至一些十几岁的孩子也受到肥胖的困扰，可见“富贵病”已严重影响青少年的健康成长。

因此如何让肥胖患者能够顺利减肥达标也成了亟待解决的问题之一。

所以，对含阿卡波糖胶囊的研究必将促进该类型保健品行业的快速发展，同时可缓解糖尿病患者因胰岛素注射带来的痛苦，延缓血糖升高趋势，增强自身免疫功能，使得血液粘稠度明显降低，从根本上改善血管弹性，起到预防脑梗塞等心脑血管疾病的作用，从而给广大群众带来健康福音。

四、今后努力的方向及主要参考文献：1.张亚东《药理毒理学》（第六版）[ M]科学出版社2008.32.宋晓玲《无糖药物与食品》(第一辑)[ M]化学工业出版社2003.93.韩百灵《工程原理》清华大学出版社2007.74.刘伟军.陈炜红《药物与食品》（第五辑）.科学出版社2006.125.吴小芳，李春，王慧莉，胡佩秋《当代医药卫生》中南大学出版社2010.106.赵明亮，董庆梅《无机化学》第九版。

高等教育出版社2011.1。

国外进口阿卡波糖的价格很高，一盒20粒胶囊售价约为80元，还不算它的运输和仓储费用。

阿卡波糖国际国内基本都处于垄断状态，使得整个行业竞争不充分。

因此，只有靠技术创新才能打破垄断局面，摆脱对西药的依赖，真正实现国产阿卡波糖。

专利名称：一种提高阿卡波糖发酵产量的方法
专利类型：发明专利
发明人：程炜,曹艳霞,杨子娇,牛素娟,何茹,刘明,袁承海,张洪超,刘彦存,冯新
申请号：CN202110105478.0
申请日：20210126
公开号：CN112646850A
公开日：
20210413
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明涉及一种提高阿卡波糖发酵产量的方法，具体属于微生物发酵技术领域，通过在发酵过程中通气搅拌补入营养物质并同时放出一定体积料液，稳定维持料液在一定液位，配合通气和搅拌，使料液中的溶解氧和营养物质维持在一个较优的范围，促进阿卡波糖菌的生长和发酵单位的产生，进而提高阿卡波糖发酵产量。

申请人：石药集团圣雪葡萄糖有限责任公司
地址：050000 河北省石家庄市栾城区圣雪路48号
国籍：CN
代理机构：石家庄德皓专利代理事务所(普通合伙)
代理人：刘磊娜
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年产2亿粒阿卡波糖胶囊工艺设计开题报告阿卡波糖胶囊是近年来出现的新型降糖药，作为一种肠道吸收的双糖单位，阿卡波糖能促进肠内某些酶的生成和增殖，使大量食物消化酶被分解转化为可吸收状态，加快食物中碳水化合物、脂肪及蛋白质的分解与代谢，并促使肠蠕动增强。

它具有类似胰岛素样作用而不增加血浆胰岛素水平。

对正常人或2型糖尿病患者无低血糖发生率，安全性好。

其临床应用特点：（1）副作用小。

主要表现为腹胀、恶心等胃肠反应，如果餐后服用通常症状较轻。

（2）作用机理独特。

即类似胰岛素样作用又非胰岛素作用。

（3）适宜人群广泛。

从婴幼儿到老年人均适宜。

因此，该产品具有良好的开发前景。

目前国内外的研究现状、存在问题及今后发展方向有许多学者已经证实阿卡波糖胶囊有明确的降血糖作用，而且不会引起体重增加，这提示它比磺脲类或格列苯脲类口服降糖药更为安全。

但另一方面也有报道称该药有肝毒性、过敏反应、胃肠道反应、肾功能损害、骨髓抑制、神经肌肉阻滞等毒副作用，需要引起注意。

但相关研究结论尚未达成共识。

阿卡波糖属于水溶性膳食纤维，吸收快、利用高。

据报道阿卡波糖的空腹吸收速度为4.6-9.2倍/ kg，但其临床效价还有待进一步验证。

我们通过药理试验发现该药对胃黏膜有刺激作用，所以必须控制饮食量，减少胃肠负担；同时，还必须考虑它具有升高血糖的作用。

为了能将阿卡波糖胶囊做成小规模的保健品，首先就得改善工艺，尽量避免或减少不良事件发生，才能推广使用。

在市场上主要有两种阿卡波糖制剂，其中片剂比胶囊剂易崩解，所以通常都选择做成片剂。

片剂成本远低于胶囊，若胶囊直接做成片剂则失去了原有的优势。

此外，由于成品胶囊是一个整体，很难包装瓶，造成成品包装困难。

由以上分析可知，要设计一款阿卡波糖胶囊产品，最关键的还是工艺路线的选择。

如何选择最佳工艺条件是课题组成员的任务之一。

当然这里涉及的参数众多，要设计一款符合药典标准的小规模保健品，也离不开大家团队协作，互帮互助，集思广益，让我们共同努力！。