胰腺导管腺癌的免疫治疗：临床试验的概述

最新：NCCN胰腺癌临床实践指南更新解读要点（全文）摘要胰腺导管腺癌生物学行为不良、预后较差，如何规范诊疗以进一步提高术后生存率和长期生存质量是胰腺外科医生长久以来所面临的难题。

美国国家综合癌症网络（NCCN）指南于2023年6月19日发表了本年度第2版胰腺癌诊治指南。

相较于前版，新版指南做出如下更新：NALIRIFOX 方案正式进入局部进展期和转移性胰腺癌的一线全身治疗中；功能状态评分细分为良好（0~1分），中等（2分）和较差（3~4分）；以及某些新型药物纳入了胰腺癌靶向治疗的范畴，整体治疗趋于精准化、综合化、实效化。

NCCN指南在全球范围内具有权威的影响力，期待未来更多循证医学证据的面世，从而使胰腺癌的治疗更加规范。

胰腺导管腺癌（pancreatic adenocarcinoma）是一种预后不佳、死亡率极高的恶性肿瘤。

随着外科、肿瘤科、病理科等科室诊断水平不断进步、外科干预技术不断升级、局部治疗手段不断涌现以及新型抗肿瘤药物不断问世，胰腺癌的诊治已初见曙光。

但据2021年流行病学数据显示，胰腺癌病人死亡率仍逐年攀升，占美国恶性肿瘤相关死亡率第4位［1］，在我国这一数值为第6位［2］。

美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南形成了由外科、肿瘤内科、病理科等数十位专家组成的专家小组，结合最新的高质量循证医学证据和专家共识，出版了2023年胰腺癌临床实践指南（V2版）［3］，以期进一步规范胰腺癌诊治流程，提高病人生存率和总体生活质量。

新版指南较前版在体能评分、联合用药方案和免疫治疗等方面有所更新，本文将就以上更新点对新版指南进行解读。

1 胰腺癌病人的临床检查和危险因素筛查当临床可疑胰腺癌或存在胰胆管扩张/狭窄证据时，新版指南建议通过腹部CT或MRI行横断面扫描。

多学科综合治疗协作组（multidisciplinary treatment，MDT）模式应作为核心理念贯穿诊疗全程，必要时加做增强CT、肝脏MRI、超声胃镜检查术（endoscopic ultrasonography，EUS）、正电子发射计算机断层扫描（positron emission tomography - computed tomography，PET-CT）等方式评估可切除性及是否转移，指导肿瘤分期。

不可切除胰腺癌的分子靶向药物治疗进展胡润，李俊蒽，姚沛，桂仁捷，段华新湖南师范大学附属第一医院，湖南省人民医院肿瘤科，长沙 410005通信作者：段华新，****************（ORCID： 0000-0001-9596-5013）摘要：胰腺癌作为消化系统最常见的恶性肿瘤之一，其发病率及死亡率正逐年上升，大多数胰腺癌患者因分期较晚而失去了手术机会。

尽管以吉西他滨、氟尿嘧啶为主的化疗方案在一定程度上延长了患者的生存期，但仍有部分患者因无法耐受化疗而失去治疗机会。

随着精准医疗时代的来临，分子靶向药物治疗展现出的优异疗效使其成为对抗肿瘤的重要治疗手段之一，但由于胰腺癌高度的异质性及复杂的免疫微环境，针对胰腺癌的分子靶向治疗并未取得显著效果，因此亟需探寻新的治疗靶点及药物攻克这一难题。

本综述基于胰腺癌常见分子靶点及肿瘤免疫相关靶点探究在不可切除胰腺癌中分子靶向药物治疗研究的最新进展，为胰腺癌患者提供新的治疗策略。

关键词：胰腺肿瘤；分子靶向治疗；免疫疗法基金项目：湖南省自然科学基金（2020JJ8084）Advances in molecular-targeted therapy for unresectable pancreatic cancerHU Run，LI Junen，YAO Pei，GUI Renjie，DUAN Huaxin.（Department of Oncology，The First Affiliated Hospital of Hunan Normal University， Hunan Provincial People’s Hospital， Changsha 410005， China）Corresponding author： DUAN Huaxin，****************（ORCID： 0000-0001-9596-5013）Abstract：Pancreatic cancer is one of the most prevalent malignant tumors of the digestive system， and its incidence and mortality rates are increasing year by year. Most patients with pancreatic cancer are unable to receive surgery due to the advanced stage. Although chemotherapy regimens based on gemcitabine and fluorouracil have prolonged the survival time of patients to some extent，some patients cannot tolerate chemotherapy and hence lose the opportunity for treatment. With the advent of the era of precision medicine， molecular-targeted therapy has exhibited an excellent therapeutic efficacy and has thus become one of the most important treatment techniques for tumors； however， due to the high heterogeneity of pancreatic cancer and its complicated tumor microenvironment， molecular-targeted therapy for pancreatic cancer has not achieved notable results. Therefore， it is imperative to seek new therapeutic targets and medications to overcome this issue. This article reviews the latest advances in the research on molecular-targeted therapy for unresectable pancreatic cancer based on common molecular targets and tumor immunity-related therapeutic targets， in order to provide new treatment strategies for patients with pancreatic cancer.Key words：Pancreatic Neoplasms； Molecular Targeted Therapy； ImmunotherapyResearch funding：Natural Science Foundation of Hunan Province of China （2020JJ8084）胰腺癌是一种起病隐匿、进展迅速、疗效及预后极差的恶性肿瘤，大多数患者确诊时已经属于晚期。

20234一、概述 (1)（一）前言 (1)（二）目的和适用范围 (2)二、临床试验设计 (2)（一）一般考虑 (3)1．受试者人群 (3)2．免疫原性 (4)3．佐剂或免疫增强药物 (6)4．疾病快速进展或复发 (6)5．联合治疗、伴随治疗和后续治疗 (7)6．个体化肿瘤主动免疫治疗产品的特殊考虑 (8)（二）早期探索性临床试验 (8)1．起始剂量和免疫程序 (8)2．剂量递增 (9)3．安全性观察和评价 (10)4．药代动力学 (11)5．生物学活性和临床疗效 (12)（三）确证性临床试验 (13)1．试验设计 (13)2．临床疗效终点 (15)3．安全性 (17)4．个性化或自体主动免疫治疗产品的特殊考虑 (17)三、参考文献 (19)一、概述（一）前言肿瘤主动免疫治疗产品是指通过诱导或增强机体针对肿瘤抗原的特异性主动免疫反应，从而达到抑制或杀伤肿瘤细胞、清除微小残留病灶或癌前病变，以及建立持久的抗肿瘤记忆等治疗目的一类产品，通常也称为“肿瘤治疗性疫苗”。

肿瘤主动免疫治疗有多种技术路线，靶向抗原类型包括肿瘤特异性抗原（Tumor Specific Antigen，TSA）、肿瘤相关抗原（Tumor-Associated Antigen，TAA）或者有助于肿瘤治疗的其他抗原，根据抗原表达和递呈方式的不同，肿瘤主动免疫治疗产品包括但不限于细胞载体产品、病毒载体产品、蛋白/多肽、核酸等类型。

大多数肿瘤主动免疫治疗产品的作用机制是通过抗原呈递细胞（Antigen-Presenting Cells，APC）将抗原加工并呈递给T细胞，从而诱导产生或放大已存在的抗原特异性T细胞反应，尤其是细胞毒性T细胞反应，以攻击肿瘤细胞。

此外，T细胞还可以辅助B细胞产生特异性抗体杀伤肿瘤细胞。

T 细胞和B细胞激活后还会产生抗原特异性免疫记忆细胞，并维持较长时间的免疫记忆反应。

由于抗原在体内的加工递呈、淋巴细胞活化以及肿瘤细胞的杀伤等过程需要较长时间。

最有效的胰腺癌治疗方式：生物免疫治疗引言胰腺癌是一种高度侵袭性的癌症，且晚期发现率较高，导致治疗难度较大。

常规的手术、放疗和化疗治疗方法存在很多限制和不足。

近年来，生物免疫治疗被广泛应用于胰腺癌的治疗中，并显示出显著的疗效。

本文将介绍胰腺癌的生物免疫治疗原理、常用的生物免疫治疗方法，以及其优势和风险。

胰腺癌的生物免疫治疗原理生物免疫治疗是利用人体自身的免疫系统来抗击癌症细胞。

胰腺癌细胞具有一定的免疫逃逸机制，这导致免疫系统无法有效清除癌细胞。

生物免疫治疗可以通过激活免疫细胞、抑制免疫抑制剂、增强肿瘤抗原特异性免疫反应等方式，增强免疫系统对胰腺癌细胞的杀伤作用。

常用的胰腺癌生物免疫治疗方法肿瘤疫苗疗法肿瘤疫苗疗法是一种通过引入携带抗原的疫苗来刺激机体免疫反应的治疗方法。

在胰腺癌的治疗中，常用的肿瘤疫苗包括胰岛素样生长因子1（IGF-1）、肿瘤相关抗原（TAA）等。

这些疫苗可以激发机体产生特异性免疫反应，增强机体对癌细胞的识别和杀伤作用。

免疫检查点抑制剂免疫检查点抑制剂是一类药物，能够抑制肿瘤细胞对免疫细胞的抑制作用，从而增强机体的免疫杀伤能力。

PD-1、PD-L1和CTLA-4等是免疫检查点抑制剂中常见的靶点。

这些药物在胰腺癌的治疗中可以恢复机体免疫系统的正常功能，增强对癌细胞的攻击能力。

CAR-T细胞治疗CAR-T细胞治疗是一种通过改造机体自身的T细胞，使其具有对胰腺癌细胞的杀伤能力的治疗方法。

CAR-T细胞治疗的原理是通过改变T 细胞表面的受体，使其能够识别和攻击癌细胞。

这种治疗方法在胰腺癌的治疗中已经显示出一定的疗效。

生物免疫治疗的优势和风险优势•生物免疫治疗相比传统治疗方法具有更好的治疗效果，能够显著延长胰腺癌患者的生存期。

•生物免疫治疗通过激活机体自身的免疫系统，对癌细胞具有较强的特异性和记忆性杀伤作用。

•生物免疫治疗相对较为安全，副作用相对较小，对患者的身体损害较小。

风险•生物免疫治疗可能会导致免疫系统过度激活，引发免疫相关性的副作用，如免疫性肺炎、肝炎等。

pdl1临床实验要求PD-L1临床实验要求PD-L1（Programmed Death-Ligand 1，又称为CD274）是一种与肿瘤免疫逃避机制紧密相关的蛋白质。

它通过与PD-1（Programmed Cell Death Protein 1）结合，抑制T细胞的活性，从而使肿瘤细胞逃避免疫监视。

近年来，PD-L1及其与PD-1的相互作用成为癌症治疗的研究热点，PD-L1临床实验也成为评估这一免疫检查点抑制剂疗效的重要方法。

一、研究目的PD-L1临床实验的目的是评价抗PD-1/PD-L1抗体药物在治疗特定癌症类型中的疗效和安全性，以期促进肿瘤免疫治疗的发展。

研究重点包括抗肿瘤疗效、生存质量改善、不良反应类型和严重程度等方面的评估。

二、研究设计1. 临床试验类型PD-L1临床实验可以采用多种研究设计，包括但不限于随机对照试验、单臂试验、扩展队列试验等。

不同的试验设计根据具体研究目的和药物类型选择应用。

2. 研究人群PD-L1临床实验的研究对象通常是具有特定癌症类型的患者，如非小细胞肺癌（NSCLC）、黑色素瘤、膀胱癌等。

患者的病情分期、临床特征和病理特征等需满足研究入选标准，以确保研究的可靠性和有效性。

3. 实验药物PD-L1临床实验中使用的抗PD-1/PD-L1抗体药物需经过严格安全性和药效性评估，获得药监机构批准，具备临床应用资质。

实验药物的剂量、使用途径、疗程等信息应明确规定，并遵循伦理委员会的规定和监管要求。

4. 临床评估指标PD-L1临床实验需要明确的临床评估指标，用于评估药物的疗效和安全性。

常见的评估指标包括肿瘤缩小率、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、不良事件发生率、生存质量改善等。

5. 数据收集与统计分析PD-L1临床实验的数据收集应遵循统一的数据管理和质量控制规范，确保数据的准确性和可靠性。

统计分析应采用合适的方法，包括描述性统计分析和推断性统计分析等，以获得可信的研究结果。

关于胰腺癌的论述概述及解释说明1. 引言1.1 概述胰腺癌是一种恶性肿瘤，起源于胰腺组织。

它是当前全球范围内较为常见的癌症之一，且其发病率逐年上升。

胰腺癌的危害性极大，患者往往能迅速进展到晚期，并且治疗效果不佳。

因此，对胰腺癌进行深入的了解和探讨显得尤为重要。

1.2 文章结构本文将以几个主要部分来介绍关于胰腺癌的相关内容。

首先，我们将阐述胰腺癌的定义、分类与分期，以及其发生的原因和影响因素。

接下来，我们将着重讲解该疾病的临床表现和常用诊断方法，并探讨早期筛查和预防措施的重要性。

然后，我们将详细展示目前针对胰腺癌的治疗方法及其最新进展情况，包括外科手术治疗、化学和放射治疗以及靶向药物治疗等领域的突破与展望。

最后，我们将就胰腺癌的认识与预防重要性进行总结，并探讨胰腺癌治疗的进展与挑战，以及未来的研究方向和期望。

1.3 目的本篇文章旨在提供一个全面而系统的论述关于胰腺癌的相关内容。

通过对该疾病定义、概述和分类、临床表现、诊断方法以及治疗进展等方面进行详细讨论，可以加深人们对胰腺癌这一疾病的了解，并为医学界和科学家们在该领域的进一步研究提供新的视角和思路。

另外，本文还旨在呼吁公众和医务人员对胰腺癌的风险有所认识，并重视早期筛查与预防工作，为减少胰腺癌发生率贡献自己的力量。

2. 胰腺癌的定义与病因2.1 胰腺癌的概述胰腺癌是一种恶性肿瘤，源于胰腺内各种细胞组织的异型增生和失控生长。

它是一种高度侵袭性和恶性程度较高的癌症，在世界范围内都属于较为严重的肿瘤类型之一。

2.2 胰腺癌的分类与分期根据组织学特征和临床表现，胰腺癌可以分为多个亚型，其中最常见的是导管腺癌（ductal adenocarcinoma）。

此外，还有小细胞神经内分泌肿瘤、囊性肿瘤、黏液性肿瘤等其他类型。

在临床诊断中，也会根据肿瘤扩散情况将其分为不同阶段或分期。

2.3 胰腺癌的病因和风险因素尽管确切原因尚不完全清楚，但已经确定了一些与胰腺癌发生风险增加相关的因素。

摘要：胰腺癌是一种高度恶性的肿瘤，早期诊断和综合治疗是提高患者生存率的关键。

本文针对胰腺癌的治疗方案进行详细介绍，包括手术、放疗、化疗、靶向治疗及免疫治疗等，并对其预后进行分析。

一、引言胰腺癌是一种起源于胰腺腺泡细胞和导管细胞的恶性肿瘤，具有高度侵袭性和预后不良的特点。

近年来，随着医学技术的不断发展，胰腺癌的治疗方法也在不断更新和优化。

本文将针对医院推荐的胰腺癌治疗方案进行详细介绍，以期为患者及家属提供有益的参考。

二、胰腺癌治疗方案1. 手术治疗手术治疗是胰腺癌治疗的首选方法，主要适用于早期胰腺癌患者。

手术方式包括：（1）胰十二指肠切除术：适用于胰头癌、壶腹癌、胆总管下段癌等疾病。

该手术涉及切除胰头、远端胃、十二指肠、部分胆总管、胆囊及淋巴结等。

（2）胰腺体尾切除术：适用于胰腺体尾部肿瘤。

该手术切除范围包括胰腺体尾部、脾脏、部分胃及部分肠系膜。

（3）胰腺中段切除术：适用于胰腺中段肿瘤。

该手术切除范围包括胰腺中段、部分胃及部分肠系膜。

2. 放疗治疗放疗是胰腺癌治疗的辅助手段，主要适用于以下情况：（1）手术前放疗：可缩小肿瘤体积，提高手术切除率。

（2）手术后放疗：可杀灭残留的肿瘤细胞，降低复发率。

（3）姑息性放疗：可缓解症状，提高患者生活质量。

3. 化疗治疗化疗是胰腺癌治疗的重要手段，主要适用于晚期胰腺癌患者。

常用的化疗药物包括：（1）5-氟尿嘧啶（5-FU）：为常用化疗药物，具有较好的疗效。

（2）吉西他滨：是目前治疗胰腺癌的一线药物，疗效优于5-FU。

（3）替吉奥：为口服化疗药物，具有较好的耐受性。

4. 靶向治疗靶向治疗是近年来发展起来的胰腺癌治疗方法，主要针对肿瘤细胞特有的分子靶点。

常用的靶向药物包括：（1）索拉非尼：可抑制肿瘤细胞生长，延长患者生存期。

（2）阿帕替尼：为口服靶向药物，可抑制肿瘤血管生成。

5. 免疫治疗免疫治疗是近年来备受关注的治疗方法，通过激活患者自身的免疫系统来杀灭肿瘤细胞。

pd1新药临床实验PD1新药的临床实验是现代医药研究领域的一项重要工作。

PD1（Programmed Death 1）是一种免疫检查点抑制剂，通过抑制PD1和其配体PD-L1的结合，可以激活患者自身的免疫系统，从而增强机体对抗肿瘤的能力。

临床实验是评估PD1新药疗效和安全性的必要步骤。

一、PD1新药的研发背景PD1新药的研发源于对免疫逃逸机制的深入研究。

在正常情况下，人体免疫系统会通过调节免疫细胞的活性和免疫应答来对抗异常细胞的生长和扩散。

然而，某些肿瘤细胞可以利用免疫检查点信号通路抑制机体的免疫应答，从而逃避免疫系统的清除。

针对这一机制，科研人员成功开发出PD1新药，以期通过激活免疫系统来抑制肿瘤的生长。

二、PD1新药临床实验的目的PD1新药临床实验的主要目的是评估其疗效和安全性。

临床实验通常包括多个临床阶段，从I期到III期。

在I期临床实验中，研究人员会选择一小群患者进行试验，以确定药物的耐受性、剂量和最佳给药路线。

在II期和III期临床实验中，研究人员会招募更多的患者，通过随机对照试验或非随机对照试验来评估药物的疗效和安全性。

三、PD1新药临床试验的步骤1.研究设计和伦理审批：在开始临床试验之前，研究人员必须制定研究设计，并递交给相关的伦理委员会进行审批。

研究设计包括病例纳入和排除标准、随机分组方法、药物给予剂量和给药方案等。

2.病例招募和入组：在伦理审批获得后，研究人员会开展相关的宣传活动，吸引符合研究标准的患者参与临床试验。

招募到的患者需要经过详细的筛选，符合入组标准的患者将签署知情同意书，并进行相关检查。

3.治疗干预和随访：入组的患者会按照研究设计接受相应的治疗干预，包括定期给药、实验性药物与对照药物的比较等。

同时，研究人员会进行定期的随访，收集疗效和不良事件的数据，并对患者进行安全检测和监测。

4.数据收集和分析：在临床试验结束后，研究人员会进行数据的收集与整理，并进行统计学分析。

通过对疗效和安全性的评估，评估PD1新药在临床实践中的潜力。

胰腺癌的化疗现状及免疫治疗的应用与挑战胰腺癌流行病学近年来，胰腺癌的发病率在国内外均呈明显的上升趋势。

2021 年统计数据显示，在美国所有恶性肿瘤中，胰腺癌新发病例男性位列第10 位，女性第9 位，占恶性肿瘤相关死亡率的第4 位。

中国国家癌症中心2021年统计数据显示，胰腺癌位居我国男性恶性肿瘤发病率的第7位，女性第11位，占恶性肿瘤相关死亡率的第6 位。

胰腺癌中位生存期约3-6个月，5年生存期少于5%。

且在中国，胰腺癌标准死亡率呈现逐年上升趋势。

是临床棘手的难治癌症种。

常见危险因素胰腺癌的病因尚未完全明确，流行病学调查显示胰腺癌发病与多种危险因素有关，简单总结如下：高危人群的筛查和干预胰腺癌的检查，往往需要多种检查方法并行探究，总结如下：近年来，对于有家族史和特定综合征的人群推荐进行基因检测。

进展期/晚期胰腺癌的系统治疗现状化疗对于一般状况好的患者建议联合化疗。

常用含吉西他滨的两药联合方案，包括GN（吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇）、GP（吉西他滨/顺铂）、GX（吉西他滨/卡培他滨）、GS(吉西他滨/替吉奥)等。

ECOG PS 评分0～1 者，可考虑三药联合的FOLFIRINOX或mFOLFIRINOX 方案。

对于存在BRCA1/2胚系突变的晚期胰腺癌患者可能对铂类药物敏感，可考虑首选含顺铂或奥沙利铂的方案（GP 或FOLFIRINOX、mFOLFIRINOX）。

其他方案包括FOLFOX（奥沙利铂/5-FU/LV）、CapeOx（奥沙利铂/卡培他滨）、FOLFIRI（伊立替康/5-FU/LV）等常作为二线治疗方案。

放疗放射治疗是胰腺癌的重要局部治疗手段之一，贯穿各个分期。

同期放化疗是局部晚期胰腺癌的首选治疗手段。

对于寡转移（转移灶数目及器官有限）的胰腺癌患者，可通过同时照射原发灶、转移灶，实现缓解梗阻、压迫或减轻疼痛以及提高肿瘤局部控制的目的。

免疫联合治疗胰腺导管腺癌（PDAC）大多数患者在诊断时患有不能切除、局部晚期或转移性疾病。