FDA药物相互作用研究指南

五味子乙素对CYP450药物代谢酶诱导作用的体外研究王卓;王湛博;程亚楠;尤淋君;杨勇;王广基【摘要】目的研究五味子乙素对细胞色素P450(CYP450)酶活性和mRNA表达是否有诱导作用.方法采用底物法测定人肝原代细胞CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4酶的活性,荧光定量PCR检测mRNA的表达.结果五味子乙素对CYP1A2和CYP3A4的酶活性均低于阳性对照的40%,高浓度的五味子乙素对CYP2B6的酶活性均高于阳性对照的40%;五味子乙素对CYP1A2的mRNA表达小于阴性对照的4倍,高浓度的五味子乙素对CYP2B6和CYP3A4的mRNA表达大于阴性对照的4倍.结论五味子乙素对CYP1A2和CYP3A4的酶活性没有诱导作用,对CYP2B6的酶活性有潜在诱导作用;五味子乙素对CYP1A2的mRNA表达没有诱导作用,对CYP2B6和CYP3A4的mRNA表达有潜在诱导作用.【期刊名称】《药学研究》【年(卷),期】2017(036)010【总页数】7页(P559-564,574)【关键词】五味子乙素;诱导;细胞色素P450【作者】王卓;王湛博;程亚楠;尤淋君;杨勇;王广基【作者单位】中国药科大学药物代谢动力学重点实验室,江苏南京211198;中国药科大学新药安全评价研究中心,江苏南京211198;中国药科大学新药安全评价研究中心,江苏南京211198;中国药科大学新药安全评价研究中心,江苏南京211198;中国药科大学新药安全评价研究中心,江苏南京211198;中国药科大学药物代谢动力学重点实验室,江苏南京211198【正文语种】中文【中图分类】R285.5五味子为木兰科多年生落叶植物，因果实具有甘、酸、辛、苦、咸五味而得名，具有敛肺生津、益胃养心、收敛固涩、滋补、强壮等功效，是常用中药之一，五味子乙素为其最主要的成分之一[1－4]。

临床上中西药物联合已十分普遍，在许多疾病的治疗中发挥着日益重要的作用，如五味子乙素能预防阿霉素诱导大鼠的急性心脏毒性等[5－6]。

2012年fda颁布的布地奈德吸入剂指导原则2012年FDA颁布的布地奈德吸入剂指导原则随着医学技术的不断进步，越来越多的新药物得到了发现和应用。

其中，布地奈德吸入剂作为一种常见的治疗支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾病的药物，备受关注。

2012年，美国食品和药物管理局（FDA）发布了关于布地奈德吸入剂的指导原则，对其使用进行了一系列详尽的规定和建议。

本文将按此主题，从深度和广度两方面进行探讨，以帮助读者更深入地了解布地奈德吸入剂的相关知识和应用。

一、布地奈德吸入剂的基本信息1. 什么是布地奈德吸入剂在介绍FDA的指导原则之前，我们首先需要了解布地奈德吸入剂的基本信息。

布地奈德吸入剂是一种糖皮质激素类药物，常用于治疗支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾病。

它通过吸入的方式，作用于肺部，能够有效地减轻呼吸道炎症和症状。

2. 布地奈德吸入剂的作用机制布地奈德吸入剂通过激活细胞内的糖皮质激素受体，来抑制和减少炎症反应，降低支气管收缩和分泌物的产生，从而缓解呼吸道症状。

3. 使用范围及注意事项在使用布地奈德吸入剂时，患者需要严格按照医生的指导和处方进行使用，并在使用过程中要注意药物的剂量和频次，避免出现过度使用或滥用。

二、2012年FDA颁布的布地奈德吸入剂指导原则1. 指导原则的背景和意义2012年FDA发布的布地奈德吸入剂指导原则，旨在进一步规范和指导医生和患者在使用布地奈德吸入剂时的行为，以确保其安全和有效性。

这些指导原则对布地奈德吸入剂的适应症、用法用量、不良反应和药物相互作用等方面做出了详细规定。

2. 指导原则的主要内容（1）适应症：FDA明确规定了布地奈德吸入剂的适应症范围，包括支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾病等。

（2）用法用量：FDA对布地奈德吸入剂的使用方法和剂量进行了详细说明，包括使用器具、每次喷雾量和使用频次等。

（3）不良反应：FDA列举了布地奈德吸入剂可能出现的不良反应，并建议在使用过程中及时就医。

（4）药物相互作用：FDA警示了布地奈德吸入剂可能与其他药物产生相互作用的情况，并提出了注意事项。

CDE FDA目录cde-fda目录cde-fda指导原则（中文）目录截至2021.9.13原料及制备工艺相关指导原则甘油中二甘醇检测的技术建议2021年5月美国fda公布制剂登记注册提出申请对注记原料药生产工艺资料的建议1987年2月美国fda发布原料药、药用辅料及包材申报资料的内容及格式建议（dmf）1989年9月fda公布工艺检验的通常原则和方法2021年11月美国fda发布草案无菌工艺检验资料的申报建议1994年11月美国fda公布无菌制剂生产质量管理规范2021年9月美国fda发布2021年8月美国fda公布终端灭菌产品实施参数放行的相关申报资料要求药用辅料的非临床安全性评价技术指导原则2021年5月美国fda公布2021年9月emea急性体温困窘综合征患者化疗药物临床研究指导原则(第三批)(chmp)于伦敦公布制剂相关指导原则口服液态制剂溶出度试验技术指导原则1997年8月美国fda公布口服抑止制剂体内外相关性研究技术指导原则1997年9月fda公布仿造药晶型研究的技术指导原则2021年7月美国fda发布2021年3月美国改变制剂处方和变更药物给药途径的非临床安全性评价技术指导原则fda发布普通制剂不断扩大规模或上市后更改指导原则有关事项的问题和答疑(第三批)美国fda公布1997年12月supac-mr：液态口服急除草剂制剂压缩生产和批准后更改：体外释放出来度和体内生物耦合性的建议(第三批)1997年9月美国fda公布非无菌半固体制剂扩大规模和上市后变更：体外释放试验和体内生物等效性要求(第三批)1997年5月美国fda发布临床药理有关指导原则以哺乳期妇女为受试人群的临床研究指导原则2021年2月美国fda发布药物相互作用研究指导原则2021年9月美国fda公布药物代谢和药物相互作用的体外试验指导原则1997年4月美国fda发布药物暴露量-效应关系研究指导原则2021年4月美国fda发布儿童药代动力学研究基本要点1998年11月美国fda发布药物体内新陈代谢和药物相互作用研究指导原则1997年4月美国fda公布肝功能不全系列患者的药代动力学研究指导原则2021年5月美国fda公布肾功能不全系列患者的药代动力学研究指导原则1998年5月美国fda公布胎儿妇女药物曝露风险评估指导原则2021年4月美国fda发布药物临床试验中性别差异研究指导原则1993年7月美国fda公布胎儿妇女药代动力学研究指导原则2021年10月美国fda公布食物对生物利用度的影响以及餐后生物耦合性研究技术指导原则2002年12月美国fda公布临床研究进程中相关指导原则布造影剂安全性评价指导原则（非临床和临床）2021年6月美国fda公布儿科药品的非临床安全性评价通常原则2021年2月美国fda公布新药临床试验用样品制取技术指导原则1997年2月美国fda公布ⅰ期临床试验用样品的生产质量管理规范2021年7月美国fda发布群体药代动力学研究技术指导原则1999年2月临床试验中人种和种族数据搜集的技术指导原则2021年9月美国fda发布2021年5月美国fda公布生物利用度和生物等效性试验生物样品的处理和保存要求新药ⅰ期临床试验申报资料的内容及格式建议1995年11月美国fda公布新药ⅱ期和ⅲ期临床试验药学申报资料的内容及格式建议2021年5月美国fda发布临床研究进程中沟通交流会的药学资料准备要求ⅱa期临床试验结束后沟通交流会的有关要求2001年5月美国fda公布2021年9月人体首剂最小安全初始剂量的估计2021年7月美国fda公布药物新陈代谢产物安全性试验技术指导原则2021年2月美国fda公布药物肝毒性评价技术指导原则2021年10月美国fda公布应急临床研究免去知情同意的有关规定2021年7月美国fda公布因临床研究者渎职紧急叫停临床试验的有关规定2021年9月临床试验数据监查委员会的创建与工作技术指导原则2021年3月美国fda发布临床试验中应用领域计算机系统的技术指导原则2021年5月美国fda公布药物上市前风险评估的技术指导原则2021年3月美国fda发布风险最小化继续执行方案的制订和健全的技术指导原则2021年3月fda公布药物警戒管理规范和药物流行病学评估技术指导原则2021年3月美国fda发布2021年7月美国fda播发现有治疗手段的界定及对新治疗手段的评估技术指导原则赢得药品临床研究有效性证据的技术指导原则1998年5月美国fda公布，2021年9月欧盟emea宣布生效已上市普通制剂改成急除草剂制剂临床建议的考量要点(第三批)2021年12月17日欧盟emea公布欧洲以外临床试验结果外推至欧洲人群的考虑要点(第三批)2021年5月欧盟emea宣布生效紧固复方制剂的临床研发指导原则(第三批)2021年9月欧盟emea公布探索性ind研究(第三批)2021年1月美国fda公布治疗用放射性药物的迟发放射性毒性非临床评价指导原则(第三批)2021年6月美国fda发布动物模型-动物效应下实地考察药效的基本要素(第三批)2021年1月美国fda公布致癌性试验方案递交(第三批)2002年5月美国fda公布皮肤外用皮质激素类药物：体内生物等效性研究指导原则(第三批)1997年2月美国fda发布相同化疗领域指导原则慢性阻塞性肺病药物临床研究指导原则2021年11月美国fda发布相伴慢性阻塞性肺病的慢性支气管炎患者急性细菌性转差的抗菌药物临床研究指导原则2021年8月美国fda公布社区获得性细菌性肺炎抗菌药物临床研究指导原则2021年3月美国fda发布医院获得性肺炎抗菌药物临床研究指导原则1998年7月美国fda发布治疗鼻窦炎药物临床研究方案设计一般原则2021年11月美国fda发布急性细菌性鼻窦炎抗菌药物临床研究指导原则1998年7月美国fda发布急性细菌性中耳炎抗菌药物临床研究指导原则2021年1月美国fda发布治疗齿龈炎药物临床研究指导原则2021年6月美国fda发布链球菌病毒感染咽炎及扁桃体炎抗菌药物临床研究指导原则1998年7月美国fda公布急性或慢性细菌性前列腺炎抗菌药物临床研究指导原则1998年7月美国fda公布导管相关性血行病毒感染抗菌药物临床研究指导原则1999年10月美国fda公布细菌性阴道病抗菌药物临床研究指导原则1998年7月美国fda公布念珠菌感染性外阴阴道炎抗菌药物临床研究指导原则1998年7月美国fda发布单纯性尿路感染抗菌药物临床研究指导原则1998年7月美国fda发布复杂性尿路感染和肾盂肾炎抗菌药物临床研究指导原则1998年7月美国fda公布单纯性淋病抗菌药物临床研究指导原则1998年7月美国fda公布治疗血管舒缩症及外阴、阴道萎缩症状的雌激素和雌孕激素药物临床研究指导原则2021年1月美国fda发布女性性功能障碍药物临床研究指导原则2000年5月美国fda公布流感药物临床研究指导原则2021年2月美国fda公布单纯和复杂性皮肤感染抗菌药物临床研究指导原则1998年7月美国fda发布寻常性痤疮治疗药物临床研究指导原则2021年9月美国fda发布预防和治疗疟疾的药物临床研究指导原则2021年6月美国fda发布灼伤创面和慢性皮肤溃疡化疗药物临床研究指导原则2021年6月美国fda公布过敏性鼻炎化疗药物临床研究指导原则2000年4月美国fda公布防治运动性支气管痉挛药物临床研究指导原则2002年2月美国fda公布骨关节炎化疗药物临床研究指导原则1999年7月美国fda公布类风湿关节炎治疗药物临床研究指导原则1999年2月美国fda发布防治和化疗绝经后骨质疏松症药物研究指导原则（非临床和临床）1994年2月美国fda公布预防和治疗骨质疏松症的甲状旁腺激素临床研究指导原则2000年5月美国fda发布减肥药物临床研究指导原则2021年2月美国fda发布化疗胰腺排泄功能不全系列药物上市的通常建议2021年4月美国fda公布系统性红斑狼疮药物临床研究指导原则2021年3月美国fda公布催眠术药物临床研究指导原则1997年美国fda公布抗癫痫药物临床研究指导原则（成人及儿童）1997年2月美国fda发布抗菌药物采用非劣效性临床研究技术指导原则2021年10月美国fda发布抗病毒药物病毒学研究的申报资料要求2021年6月美国fda发布抗炎逆转录病毒药物展开hiv耐药性检测的技术指导原则2021年10月美国fda公布对付肿瘤药物上市提出申请临床数据的有关建议2001年10月美国fda公布抗肿瘤药物临床试验终点的技术指导原则2021年5月美国fda公布已上市药品和生物制品增加新的抗肿瘤适应症的技术指导原则1998年12月美国fda 发布已上市抗肿瘤药物积极开展代莱临床试验宽免提出申请的有关建议2021年1月美国fda公布防治和化疗糖尿病药物研究技术指导原则2021年2月美国fda公布ⅱ型糖尿病新药研发中的心血管风险评价技术指导原则2021年12月美国fda发布血脂调节药物临床评价技术指导原则1997年2月美国fda发布偏头痛治疗药物临床研究指导原则(第三批)2021年1月欧盟emea发布口腔排出制剂（oip）的临床文件建议，包含证明用作化疗哮喘和慢性阻塞性肺病（copd）的两种排出制剂具备化疗耦合性的建议(第三批)2021年5月欧盟emea公布戒烟药物研发指导原则(第三批)2021年12月欧盟emea发布急性脑卒中化疗药物临床研发考量要点(第三批)2001年1月欧盟emea公布癫痫病化疗药物的临床研究指导原则(第三批)2021年1月欧盟emea公布经口吸入制剂（oip）临床文件要求的考虑要点(第三批)1999年5月欧盟emea发布帕金森病治疗药物临床研究指导原则(第三批)2021年11月欧盟emea发布哮喘治疗药物临床研究指导原则有关问题(第三批)2021年5月欧盟emea发布。

FDA药品审评和研究中心 (CDER) 色谱方法验证审评指南1994.11 CMC 3目录. 绪言.色谱分类A.高效液相色谱 (HPLC)1.手性液相色谱2.离子交换色谱3.离子对/亲和色谱4.正相色谱5.反相色谱6.分子排阻色谱B.气相色谱 (GC)C.薄层色谱 (TLC).参考标准.药物及其制剂HPLC方法验证的参数A.准确性B.检出限和定量限C.线性D.精密度1.重复性a.进样重复性b.分析重复性2.组间精密度3.重现性E.范围F.回收率G.耐久性H.供试品溶液的稳定性I.专属性/选择性J.系统适用性规定和试验1.容量因子2.精密度/进样重复性3.相对保留时间4.分离度5.拖尾因子6.理论塔板数K.要点.注解和结论.致谢.参考文献色谱方法验证审评指南. 绪言本技术指南的目的是给审评人员审评验证色谱方法的, 该文件讨论色谱方法的要点和不足, 以便CDER的审评人员能够保证方法的良好性能，也使化学工作者了解为通过审评应给出的足够的信息。

国际协调会议（ICH）1993年定义的分析术语，已在这一指南中运用。

色谱方法通常用于原料、药物、药物制剂和生物体液中化合物的定性和定量。

涉及的成分包括手性的或非手性的药物、过程杂质、残留溶媒、附加剂如防腐剂、分解产物、从容器和密闭包装或制造过程中带入的可提取和可过滤的杂质、植物药中的农药和代谢物等。

试验方法的目的是得到可信赖的和准确的数据，无论是用于验收、出厂、稳定性或药物动力学研究。

得到的数据用于药品开发或批准后的定性和定量，试验包括原料的验收、药物和药物制剂的出厂、过程检验(In- process testing)的质量保证和失效期的建立。

方法的验证是由药品的开发者或使用者来检验其方法是否达到预期的可靠性、准确度和精密度的过程。

得到的数据成为方法的验证资料的一部分交给CDER.。

方法的验证对于完成机构满足档案要求不是一次性的,开发者和使用者都应验证其方法的耐用度或耐久性（ruggedness or robustness.），其他的分析者、用其它相当的仪器，在其它的日期或地点，在药品生产期限(有效期)全过程，方法都应能够重现。

本索引中药物对妊娠危害等级的标准是美国药物和食品管理局(FDA)颁布的。

某些药物标有两个不同的危害性级别,是因为其危害性可因其用药剂量、持续时间或在不同妊娠期应用所致。

分级标准如下。

A级:在有对照组的研究中,在妊娠3个月的妇女未见到对胎儿危害的迹象(并且也没有对其后6个月的危害性的证据),可能对胎儿的影响甚微。

B级:在动物繁殖性研究中(并未进行孕妇的对照研究),未见对胎儿的影响。

在动物繁殖性研究中表现有副作用,这些副作用并未在妊娠3个月的妇女得到证实(也没有对其后6个月的危害性的证据)。

C级:在动物的研究证明它有对胎儿的副作用(致畸或杀死胚胎),但并未在对照组的妇女进行研究,或没有在妇女和动物并行地进行研究。

本类药物只有在权衡了对孕妇的益处大于胎儿的危害之后,方可应用。

D级:有对胎儿的危害性的明确证据,尽管有危害性,但孕妇用药后有绝对的好处(例如孕妇受到死亡的威胁或患有严重的疾病,因此需用它,如应用其他药物虽然安全但无效)。

X级:在动物或人的研究表明它可使胎儿异常。

或根据经验认为在人和动物是有危害性的。

在孕妇应用这类药物显然是无益的。

本类药物禁用于妊娠或将妊娠的患者。

【注】本索引由美国FDA提供的最新资料结合我国一些参考书上原来引用的资料综合而成。

具体到每一种药物和剂型,需要参阅各自药品说明书中的具体规定,敬请妊娠用药时注意。

1.青霉素类(阿莫西林(氨苄西林(巴氨西林(哌拉西林(2.头孢菌素类(头孢氨苄(头孢吡肟(头孢布烯(头孢呋辛(头孢克洛(头孢克肟(头孢拉定(头孢丙烯(头孢哌酮(头孢羟氨苄(头孢曲松(头孢噻肟(头孢他啶(头孢唑啉(3.其他β-内酰胺类克拉维酸(亚胺培南(C)美洛培南(氨曲南(西司他丁(C)4.氨基糖苷类阿米卡星(D)庆大霉素(C)卡那霉素(D)新霉素(C)链霉素(D)妥布霉素(D)5.四环素类四环素(D)地美环素(D) 美他环素(D) 米诺环素(D) 土霉素(D) 金霉素(D) 6.红霉素类竹桃霉素(C) 红霉素(螺旋霉素(C) 阿奇霉素(克拉霉素(C) 7.林可胺类克林霉素(林可霉素( 8.其他抗生素多粘菌素B(万古霉素(C) 杆菌肽(C)氯霉素(C)新生霉素(C) 莫匹罗星( 9.合成抗菌药磺胺类药物(C)(D)临近分娩用甲氧苄啶(C)呋喃唑酮(C)呋喃妥因(孟德立酸(C)乌洛托品(奈啶酸(环丙沙星(C)洛美沙星(C);禁用于妊娠早期氧氟沙星(C);孕妇慎用,尤其妊娠早期左氧氟沙星(C);禁用于妊娠早期10.抗结核病药对氨水杨酸(C)乙胺丁醇(异烟肼(C)利福平(C)吡嗪酰胺(C)利福喷汀(C)11.抗真菌药两性霉素B(克霉唑(。

研究者手册（IB）是美国食品和药物管理局（FDA）制定的一项指导原则，旨在帮助临床试验研究人员设计和执行符合法规要求的临床试验。

本手册对于在美国进行新药临床试验的研究者具有重要的指导作用，不仅可以帮助研究者了解FDA的法规要求，还可以帮助研究者更好地设计和执行临床试验，确保试验结果的可靠性和有效性。

本文将从以下几个方面对研究者手册（IB）进行详细的介绍和解析。

1. IB手册的背景和意义IB手册是FDA针对临床试验研究者制定的指导原则，其制定的初衷是为了规范和指导临床试验的设计和执行，以确保试验结果的可靠性和有效性。

随着临床试验研究的不断发展和完善，新药的研发和上市审批过程也越来越复杂和严格，因此研究者需要严格遵守相关的法规要求，而IB手册正是为研究者提供了一系列的操作指导和规范要求，帮助他们更好地开展临床试验研究工作。

2. IB手册的主要内容IB手册包括了一系列的指导原则和操作规范，主要内容包括但不限于以下几个方面：- 临床试验的设计和执行原则- 患者招募和入组标准- 试验药物的使用和管理- 试验过程中的监测和记录- 不良事件和副作用的报告和处理- 试验结果的分析和解读通过仔细阅读和理解IB手册的主要内容，研究者可以清晰地了解FDA对于临床试验要求的具体细则和标准，从而在实际操作中完全符合相关的法规要求。

3. IB手册的操作指导除了指导原则和规范要求外，IB手册还包括了一些具体的操作指导，例如针对特定试验药物的使用和管理、试验数据的收集和存储、不良事件的报告和处理等方面的详细操作指南。

这些操作指导的存在可以帮助研究者更好地把握临床试验的操作流程，避免出现一些常见的操作失误，确保试验结果的准确性和可靠性。

4. IB手册的应用价值IB手册作为FDA制定的一项指导原则，其应用价值不仅仅体现在对研究者的指导作用上，还体现在对试验结果的可靠性和有效性的保障上。

通过严格遵循IB手册的要求，研究者可以更好地设计和执行临床试验，确保试验结果的真实性和准确性，为新药的研发和上市审批提供可靠的临床试验数据，保障患者的用药安全和有效性。

美国FDA的植物药研制指导原则美国FDA是美国联邦政府管理药品审批和监管的机构。

自1976年以来，该机构一直在积极推动植物药研制，制定和发布了一系列植物药研制指导原则，以确保新药品的安全性和有效性。

本文将介绍美国FDA的植物药研制指导原则。

1. 概述植物药是指来源于植物的原料药或制剂，是世界上使用最为广泛的药物之一。

植物药具有多种活性成分，可以治疗多种疾病。

然而，由于植物药的复杂性和差异性，植物药的开发和使用也存在一定的风险。

因此，美国FDA制定了植物药研制指导原则，以确保新药品的安全性和有效性。

2. 植物药的研制和评估2.1 植物药的质量控制植物药的质量控制是确保其安全性和有效性的基础。

在植物药的研制过程中，需要对植物的来源、收集、储存、加工和制备等环节进行全面控制和规范。

对于内生菌、重金属等有害物质需要进行有效检测。

同时，需要对植物中的活性成分进行测定，并制定相应的质量标准。

2.2 临床前评价在进行临床研究之前，需要进行临床前评价，包括药物代谢动力学、药效学、毒理学和药物相互作用等方面的研究。

需要评估药物对人体的影响和安全性，以及植物药对药物代谢和药物相互作用等方面的影响。

2.3 临床评估进行临床研究需要进行临床评价，包括安全性、有效性和剂量效应等指标的评估。

需要根据药物能力选择合适的临床试验设计，监测植物药的安全性和影响，确保其能有效地处理对应的疾病。

3. FDA认可的植物药在美国FDA对植物药的研制、评估和认可中，有一些植物药已经认可并在医学中得到广泛应用。

以下列举一些常见的植物药和它们的药理作用：3.1 金缕梅金缕梅具有抗菌、收敛、止血、抗炎、提高免疫力等多种药理作用，可以用于治疗白痴、疮疖、肝炎和肝硬化等疾病。

3.2 丹参丹参具有抗凝血、增强心脏功能、抗炎等多种药理作用，可以用于治疗冠心病、心绞痛、脑血栓等疾病。

3.3 青蒿青蒿提取物具有显著的抗疟疾、抗菌、抗炎等多种药理作用。

已被用于治疗疟疾、肺炎和痢疾等疾病。