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1托珠单抗注射液生物类似药临床试验指导原则2（征求意见稿）34一、前言5托珠单抗注射液（Tocilizumab）由罗氏公司研发，采用哺乳动物6细胞（CHO）表达的抗人白介素6受体单克隆抗体制剂，商品名为：7雅美罗®/Actemra®。
通过阻断白介素6与可溶性及膜结合的白介素6 8受体结合，抑制白介素6的信号转导，从而减少病理性炎症反应。
托9珠单抗自2009年2月起陆续在欧盟、美国、日本等多个国家和地区10获准上市，获批的适应症包括：成人类风湿关节炎（RA），多关节型11幼年特发性关节炎（pJIA）、全身型幼年特发性关节炎（sJIA）、巨细12胞动脉炎（GCA）和细胞因子释放综合征（CRS）等。
目前，托珠单13抗在我国获批的适应症包括RA和sJIA[1]。
14托珠单抗注射液原研产品序列专利已到期[2]，国内外众多制药企15业纷纷加入其生物类似药的研发过程中。
为了更好地推动生物类似药16的开发，在原国家食品药品监督管理总局已发布的《生物类似药研发17与评价技术指导原则（试行）》[3]基础上，我们结合该品种的特点及18研发企业相关问题的沟通交流情况，讨论形成了托珠单抗生物类似药19临床试验研究设计要点，以期为业界提供参考。
20二、托珠单抗生物类似药临床研究总体要求21原则上，药代动力学比对试验需要进行1项健康受试者单次给药22药代动力学生物等效性研究，验证候选药与原研药PK特征的相似性。
1临床比对研究建议选择原研进口获批RA适应症人群，与原研药进行21项“头对头”比较的临床等效性研究以支持其按生物类似药注册上3市。
4三、临床研究设计考虑要点5生物类似药临床比对研究设计应当以证明候选药与原研药的相6似性为目的，进行科学合理的研究设计。
7（一）健康受试者药代动力学比对研究8试验设计：参照一般生物等效性研究的设计，结合托珠单抗生物9类似药半衰期较长（稳态浓度下，每四周给药一次，4mg/kg时为11 10天，8 mg/kg时为13天），具有免疫原性等特点，建议采用随机、双11盲、平行对照、单次给药的试验设计。
![曲妥珠单抗生物类似药的评价方法及系统[发明专利]](https://img.taocdn.com/s1/m/0f1185b28662caaedd3383c4bb4cf7ec4afeb69c.png)
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202011026517.X(22)申请日 2020.09.25(71)申请人 复旦大学附属肿瘤医院地址 200032 上海市徐汇区东安路270号(72)发明人 翟青 杜琼 叶璇 罗鑫 于思佳 (74)专利代理机构 上海容慧专利代理事务所(普通合伙) 31287代理人 于晓菁(51)Int.Cl.G16H 20/10(2018.01)G16H 50/30(2018.01)G16H 50/50(2018.01)(54)发明名称曲妥珠单抗生物类似药的评价方法及系统(57)摘要本发明提供了一种生物类似药的评价方法，包括以下步骤：分别获取使用原研药和使用生物类似药的成本信息和效用信息；根据成本信息和效用信息构建Markov仿真模型，预测生物类似药的成本‑效果比以及增量成本‑效果比。
本评价方法选取了无进展生存为主要结局指标，从生物类似药获批的短期疗效指标拓展至长期生存获益，真实反映出肿瘤生物类似药的临床应用价值，为今后同类生物类似药的评价和转化研究提供方法学上的参考和指导。
权利要求书2页 说明书5页 附图1页CN 112102914 A 2020.12.18C N 112102914A1.一种生物类似药的评价方法，其特征在于，包括以下步骤：分别获取使用原研药和使用生物类似药的成本信息和效用信息；根据成本信息和效用信息构建Markov仿真模型，预测生物类似药的成本-效果比以及增量成本-效果比。
2.根据权利要求1所述的生物类似药的评价方法，其特征在于，所述成本信息包括直接成本、间接成本和隐性成本。
3.根据权利要求2所述的生物类似药的评价方法，其特征在于，所述隐性成本为药物可及性；所述药物可及性为根据COST-PROM量表结果计算的经济毒性得分。
4.根据权利要求1所述的生物类似药的评价方法，其特征在于，所述效用信息为生命质量打分和生存分析数据。
《托珠单抗注射液生物类似药临床试验指导原则（征求意见稿）》起草说明为鼓励生物类似药研发，进一步规范和指导托珠单抗生物类似物的临床试验设计，提供可参照的公开技术要求，药品审评中心组织起草了托珠单抗注射液生物类似药临床试验指导原则（征求意见稿）。
现将有关情况说明如下：一、背景和目的托珠单抗注射液（Tocilizumab）由罗氏公司研发，采用哺乳动物细胞（CHO）表达的抗人白介素6受体单克隆抗体制剂，通过阻断白介素6与可溶性及膜结合的白介素6受体结合，抑制白介素6的信号转导，从而减少病理性炎症反应。
目前，托珠单抗原研品已在国内获批上市。
目前国内外尚无托珠单抗生物类似物获批上市，国外也无可参考的单品种指导原则。
国内多家制药企业均在开展托珠单抗生物类似药的研发，因此现阶段需明确和统一国内托珠单抗生物类似药临床试验要求。
药品审评中心组织起草了《托珠单抗注射液生物类似药临床试验指导原则（征求意见稿）》。
二、起草过程本指导原则由化药临床一部牵头，统计与临床药理学部参与撰写。
本项工作自2020年2月启动，2020年4月形成初稿，并根据药审中心内部相关专业的反馈意见进行了修订，形成本次征求意见稿。
三、主要内容与说明本指导原则对托珠单抗注射液生物类似药的临床试验设计、终点选择和等效性界值提出建议。
主要有以下部分：在“概述”部分，介绍了原研品的上市情况及本指导原则的适用范围及撰写目的。
在“托珠单抗生物类似药临床研究总体要求”部分，介绍了目前对于该品种生物类似药临床研发的基本考虑。
在“临床研究设计考虑要点”部分，详细介绍了健康受试者药代动力学比对研究、患者临床有效性比对研究的研究设计和终点选择以及免疫学性和患者药代动力学研究需要关注问题等。
国家药监局药审中心关于发布《注射用曲妥珠单抗生物类似药临床试验指导原则》的通告
文章属性
•【制定机关】国家药品监督管理局
•【公布日期】2020.07.20
•【文号】国家药品监督管理局通告2020年第15号
•【施行日期】2020.07.20
•【效力等级】部门规范性文件
•【时效性】现行有效
•【主题分类】药政管理
正文
国家药品监督管理局通告
2020年第15号
国家药监局药审中心
关于发布《注射用曲妥珠单抗生物类似药临床试验指导
原则》的通告
为指导我国注射用曲妥珠单抗生物类似药的临床研发，提供可参考的技术标准，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《注射用曲妥珠单抗生物类似药临床试验指导原则》（见附件）。
根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审核同意，现予发布,自发布之日起施行。
特此通告。
国家药品监督管理局药品审评中心
2020年7月20日附件：注射用曲妥珠单抗生物类似药临床试验指导原则。
20214目录一、概述 (1)二、托珠单抗生物类似药临床试验路径 (2)三、托珠单抗生物类似药临床试验设计考虑要点 (2)（一）健康受试者药代动力学比对研究 (2)（二）患者临床有效性比对研究 (4)（三）其他需要关注的问题 (5)四、小结 (6)五、参考文献 (7)一、概述托珠单抗注射液（Tocilizumab）由Chugai Pharma Manufacturing Co.,Ltd.（罗氏公司）生产，采用哺乳动物细胞（CHO）表达的人源化抗人白介素6受体单克隆抗体制剂，商品名为：雅美罗（Actemra）。
通过阻断白介素6与可溶性及膜结合的白介素6受体结合，抑制白介素6的信号转导，从而减少病理性炎症反应。
托珠单抗自2009年2月起陆续在欧盟、美国、日本等多个国家和地区获准上市，获批的适应症包括：成人类风湿关节炎（RA），多关节型幼年特发性关节炎（pJIA）、全身型幼年特发性关节炎（sJIA）、巨细胞动脉炎（GCA）、CAR-T引起的细胞因子释放综合征（CRS）、Castleman’s病和Takayasu氏动脉炎等。
目前，托珠单抗在我国获批的适应症包括RA和sJIA[1]。
托珠单抗注射液原研产品分子保护的专利已到期[2]，国内外众多制药企业纷纷加入其生物类似药的研发过程中。
为了更好地推动生物类似药的开发，在原国家食品药品监督管理总局已发布的《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》[3]（以下简称《指导原则》）基础上，我们结合该品种的特点及研发企业相关问题的沟通交流情况，讨论形成了托珠单抗生物类似药临床试验研究设计要点，以期为业界提供参考。
本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认知，随着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。
应用本指导原则时，请同时参考药物临床试验质量管理规范（GCP）、国际人用药品注册技术协调会（ICH）和其他国内外已发布的相关指导原则。
二、托珠单抗生物类似药临床试验路径原则上，药代动力学比对试验需要进行1项健康受试者单次给药药代动力学比对研究，验证候选药与参照药PK特征的相似性。
乳腺癌知识试题及答案1. 根据GLOBOCAN 2018流调数据显示，全世界范围内女性乳腺癌新发和死亡例数分别为_____万例和_____万例。
[单选题] *155.12和43190.12和53208.12和63(正确答案)250.12和732. 根据GLOBOCAN 2018流调数据显示，中国女性乳腺癌新发和死亡例数分别为_____万例和_____万例。
[单选题] *20.12和1.2136.79和9.79(正确答案)42.22和3.5652.32和5.523. 以下哪些激素与乳腺癌的发病直接相关? *雌酮(正确答案)雌二醇(正确答案)孕激素泌乳素4. 以下哪些因素与乳腺癌的发病直接相关？ *月经初龄年纪早(正确答案)绝经年龄晚(正确答案)不孕(正确答案)初次足月产的年龄大(正确答案)5. 以下哪些因素可加强或延长雌激素对乳腺上皮细胞的刺激，从而增加乳腺癌的发病机会？ *营养过剩(正确答案)营养不良肥胖(正确答案)脂肪饮食(正确答案)6. 乳腺癌患者可出现以下哪些临床表现？ *肿块质硬、表面不光滑，与周围组织边界不清，不易被推动(正确答案)乳头内陷(正确答案)"酒窝征"(正确答案)“橘皮样外观”(正确答案)7. 根据 DNA 微阵列分析的基因表达谱, 乳腺癌可出现以下哪些分子分型？ * Luminal A型(正确答案)Luminal B型（HER2阴性）(正确答案)HER2阳性（HR阴性）(正确答案)HER2阳性（HR阳性）(正确答案)三阴性(正确答案)8. 三阴性乳腺癌是指？ *HER-2阴性(正确答案)ER阴性(正确答案)PR阴性(正确答案)Ki-67任何(正确答案)9. 关于Luminal A型乳腺癌，应满足下面哪些指标？ *HER-2阴性(正确答案)ER阳性(正确答案)PR阳性且高表达(正确答案)Ki-67低表达(正确答案)10. 关于Luminal B（HER2阴性）型乳腺癌，应满足下面哪些指标？ * HER-2阴性(正确答案)ER阳性(正确答案)PR低表达或阴性(正确答案)Ki-67高表达(正确答案)11. 乳腺癌的常见转移部位有：_____ *脑(正确答案)骨(正确答案)肺(正确答案)肝(正确答案)12. 乳腺癌的常见辅助检查手段有哪些？ *乳腺钼靶X线摄片(正确答案)乳腺超声(正确答案)核磁共振成像(正确答案)PET-CT13. 乳腺癌的TNM分期系统由哪三个要素组成：____________。
曲妥珠单抗注射液生物类似药临床试验指导原则（征求意见稿）一、概述曲妥珠单抗（Trastuzumab）是由瑞士罗氏公司研发的一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，含人IgG1亚型框架，互补决定区源自鼠抗p185 HER2 抗体，能够特异性地作用于人表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)的细胞外部位第IV亚区，竞争性阻断人体表皮生长因子与HER2的结合，从而抑制肿瘤细胞的生长。
罗氏公司的注射用曲妥珠单抗（Herceptin®，赫赛汀®）最早于1998年9月25日获得美国FDA批准上市，2002年进口中国，目前获批的适应症为：单药用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌；联合紫杉醇或者多西他赛用于HER2阳性转移性乳腺癌；HER2阳性的早期乳腺癌；HER2阳性的转移性胃癌[1]。
曲妥珠单抗在欧盟和美国的专利已到期，其生物类似药的研发成为热点，目前FDA和欧盟已批准多个曲妥珠单抗生物类似药上市。
本指导原则在NMPA已发布的《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》[2]基础上，结合该品种的特点，对曲妥珠单抗生物类似药的临床研究策略和方案设计要点进行探讨，以期为研发相关人员提供参考。
二、曲妥珠单抗生物类似药临床研究策略生物类似药研发总体思路是以比对试验证明其与参照药的相似性为基础，支持其安全、有效和质量可控。
采用逐步递进的顺序，分阶段开展药学、非临床、临床比对试验。
根据前期比对试验结果设计后续比对试验研究。
根据前期药学和药理毒理比对试验结果，曲妥珠单抗生物类似药的临床研发，药学和药理毒理试验证明候选药与赫赛汀相似，申请人继续按照生物类似药的路径开展药代动力学比对试验和临床安全有效性比对试验。
鉴于赫赛汀在国内获批多个适应症，临床安全有效性比对试验可能会出现以下几种选择：a. 选择国内批准适应症：“未接受过化疗的HER2阳性转移性乳腺癌（metastatic breast cancer，MBC）”为研究人群，开展与赫赛汀“头对头”比较的等效性研究，主要终点选择敏感的疗效指标客观缓解率（objective response rate，ORR）作为替代终点。
2017-2018年曲妥珠类似药Ogivri分析报告(此文档为word格式，可任意修改编辑！）2017年12月正文目录一、Ogivri首个获批抢占先机，预计渗透率较高 (3)1.1 曲妥珠单抗增长平稳，已有多家类似药申请上市 (3)1.2 Ogivri与赫赛汀高度相似，预计渗透率较高 (4)二、国内曲妥珠单抗类似药推进快马加鞭 (5)2.1 政策鼓励和规范生物类似药研发力度加大，加速优胜劣汰和进口替代 (5)2.2 复宏汉霖和安科生物的曲妥珠单抗类似药获批概率较大 (8)2.3 曲妥珠单抗纳入医保放量在即，其类似药有望随之扩容 (9)三、相关建议 (12)图表目录图表1曲妥珠单抗2010-2016年全球销售额及增长率 (3)图表2曲妥珠单抗生物类似药欧美市场申请情况 (4)图表3 曲妥珠单抗及其类似药市场规模预测 (5)图表4 曲妥珠单抗生物类似药临床研究策略 (7)图表5曲妥珠单抗生物类似药临床研究设计要点 (8)图表6国内曲妥珠单抗类似药研収领先公司 (9)图表7近年曲妥珠单抗重点城市医院销售额及增长率 (10)图表8曲妥珠单抗及其类似药市场规模预测 (11)一、Ogivri首个获批抢占先机，预计渗透率较高1.1 曲妥珠单抗增长平稳，已有多家类似药申请上市曲妥珠单抗是由罗氏公司研収的首个以HER2为靶点的人源化抗体药物，主要适应症为HER2阳性的乳腺癌、转移性胃癌。
该药1998年9月25日获得FDA批准，曲妥珠单抗的欧洲专利在2014年已到期，美国专利将在2019年到期。
2016年曲妥珠单抗的全球销售额67.82亿瑞士法郎（+3.73%），位列全球十大畅销药第8位。
我们预计，2020年曲妥珠单抗由于其生物类似药的上市，其全球销售额将降至56.6亿美元。
图表1曲妥珠单抗2010-2016年全球销售额及增长率在美国市场，曲妥珠单抗类似药除了Ogivri获批上市，辉瑞的PF-520014、Teva/Celltrion的Herzuma、安进/艾尔健的ABP980，目前都已经向FDA递交了上市申请，罗氏与这些企业还在进行专利诉讼。
中国肿瘤生物治疗杂志 http ：//Chin J Cancer Biother ，Aug.2014，Vol.21，No.4doi ：10.3872/j.issn.1007⁃385X.2014.04.001·专家论坛·生物类似药物曲妥珠单抗临床研究的启示和思考郭玮，陈玉琴，王军志（中国食品药品检定研究院，北京100050）［基金项目］ 国家“重大新药创制”科技重大专项（No.2012ZX09304010，No.2014ZX0930*******）。
Project supported by the National Science and Technology Major Projects for “Major New Drug Innovation and Development ”（No.2012ZX09304010，No.2014ZX0930*******）［作者简介］ 郭玮（1955-），女，辽宁省锦州市人，副研究员，主要从事单克隆抗体等生物制品的研发和质量评价研究，E⁃mail ：guowei@ ［通信作者］ 王军志（Wang Junzhi ，corresponding author ），E⁃mail ：wangjz@ ［优先出版］ http ：// /kcms /doi /10.3872/j.issn.1007⁃385X.2014.04.001.html王军志，男，甘肃兰州人，1977年考入兰州医学院，先后获学士和硕士学位，1993获得日本国立三重大学博士学位，1995年回国后在中国药品生物制品检定所（现中国食品药品检定研究院）工作至今，现任中检院副院长、生物制品检定首席专家、研究员。
主要学术任职包括WHO 生物制品标准化和评价合作中心（中国）主任、WHO 生物制品标准化专家委员会委员、美国药典委员会生物制品分析专业委员会委员、国家药典委员会生物技术专业委员会主任委员、中国药学会生物药品与质量研究专业委员会主任委员、第四军医大学和军事医学科学院客座研究员/博士生导师。
注射用曲妥珠单抗生物类似药临床研究设计及审评考虑要点（征求意见稿）一、前言曲妥珠单抗（Trastuzumab）是由瑞士罗氏公司研发的一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，含人IgG1亚型框架，互补决定区源自鼠抗p185 HER2 抗体，能够特异性地作用于人表皮生长因子受体-2(HER2)的细胞外部位第IV亚区，竞争性阻断人体表皮生长因子与HER2的结合，从而抑制肿瘤细胞的生长。
罗氏公司的注射用曲妥珠单抗（Herceptin®,赫赛汀®）最早于1998年9月25日获得美国FDA批准上市，2002年进口中国，目前获批的适应症为：单药用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌；联合紫杉醇或者多西他赛用于HER2阳性转移性乳腺癌；HER2阳性的可手术乳腺癌患者的辅助治疗；HER2阳性转移性胃癌。
在欧盟，还获批了早期乳腺癌新辅助治疗的适应症。
赫赛汀®在美国、欧盟及中国获准上市的适应症见表1。
曲妥珠单抗在欧盟的专利已于2014年7月到期，美国专利也将于2019年6月到期，其生物类似药的研发成为热点，目前印度（Hertraz, Mylan）、韩国（Herzuma, Celltrion）和俄罗斯（HERtiCAD, Biocad）各有一个生物类似药上市。
本文在CFDA已发布的《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》（后简写为《指导原则》）基础上，结合该品种的特点，对曲妥珠单抗生物类似药的临床研究策略和方案设计要点进行探讨，以期为曲妥珠生物类似药的研发相关人员提供参考。
二、曲妥珠单抗生物类似药临床研究策略根据《指导原则》，生物类似药研发总体思路是以比对试验证明其与参照药的相似性为基础，支持其安全、有效和质量可控。
采用逐步递进的顺序，分阶段开展药学、非临床、临床比对试验。
根据前期比对试验结果设计后续比对试验研究的内容。
根据前期药学和药理毒理比对试验结果，曲妥珠单抗生物类似药的临床研发可能会存在以下两种情况：1、药学和药理毒理试验证明候选药与参照药相似，按照生物类似药的路径开展药代动力学比对试验和临床安全有效性比对试验。
鉴于曲妥珠单抗存在国内外批准适应症的差异，临床安全有效性比对试验可能会出现以下几种选择：a. 选择国内已经获批适应症“未接受过化疗的HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）”为研究人群，开展与原研药“头对头”比较的等效性研究，主要终点选择敏感的疗效指标客观缓解率（ORR）作为替代终点。
b. 选择国内已经获批适应症“未接受过化疗的HER2阳性转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌（AGC）”为研究人群，开展与原研药“头对头”比较的等效性研究，主要终点选择敏感的疗效指标ORR作为替代终点。
对该策略的可行性讨论见后述。
c. 选择国外已经获批，国内尚未批准但指南已推荐的适应症开展临床研究，如HER2阳性乳腺癌术前新辅助治疗，开展与原研药“头对头”比较的等效性研究，主要终点选择敏感的疗效指标病理完全缓解率（pCR）作为替代终点。
d. 选择国内已经获批适应症“已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌（MBC）”为研究人群，但不开展与原研药“头对头”比较的等效性研究，而是以所选适应症当前的标准治疗之一为对照，主要终点指标为临床终点指标而非替代的终点指标，比如无进展生存（PFS）、总生存（OS）等。
针对以上4种情形，前三者是当前研发企业常选择的路径，按此路径完成单个适应症的研究可获得外推其它适应症的批准（具体方案设计要点详见后述）。
按照最后一条路径研发者，由于未与原研产品进行“头对头”比较，无法充分证明其相似性，因此，此类产品均应按下述新药路径研发。
表1 赫赛汀在美国、欧盟和国内批准的适应症美国————用于淋巴结阳性或淋巴结阴性(ER/PR阴性或具有一个高危特征）的HER2阳性乳腺癌：与多种化疗药联合作为辅助治疗（初始负荷剂量为4mg/kg，随后2mg/kg每周给药一次，单药6mg/kg每3周一次维持治疗至52w）；或单药用于接受了含蒽环类抗生素辅助化疗后的治疗。
（初始负荷剂量为8mg/kg，随后6mg/kg每3周给药一次）与紫杉醇联合用于HER2阳性转移性乳腺癌的一线治疗；作为单一药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌。
（初始负荷剂量为4mg/kg，随后2mg/kg每周给药一次）联合卡培他滨或5-氟尿嘧啶和顺铂适用于既往未接受过针对转移性疾病治疗的HER2阳性的转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者。
（初始负荷剂量为8mg/kg，随后6mg/kg每三周给药一次）欧盟与新辅助化疗联合用于局部晚期（包括炎性乳癌）或肿瘤直径>2 cm的HER2阳性早期乳腺癌。
（初始负荷剂量为4mg/kg，随后2mg/kg每周给药一次或初始负荷剂量为8mg/kg，随后6mg/kg每3周给药一次）用于HER2阳性早期乳腺癌的辅助治疗：接受了手术、新辅助/辅助化疗和放疗（如果适用）后；与紫杉醇或者多西他赛联合，序贯辅助化疗（阿霉素+环磷酰胺）；与辅助化疗（多西他赛+卡铂）联合。
（初始负荷剂量为4mg/kg，随后2mg/kg每周给药一次或初始负荷剂量为8mg/kg，随后6mg/kg每3周给药一次）作为单一药物治疗已接受过至少2个化疗方案的HER2阳性转移性乳腺癌；与紫杉醇或者多西他赛联合，用于未接受化疗的HER2阳性转移性乳腺癌；与芳香化酶抑制剂联合，用于未接受过曲妥珠单抗治疗的HR+、HER2+绝经后转移性乳腺癌。
（初始负荷剂量为4mg/kg，随后2mg/kg每周给药一次或初始负荷剂量为8mg/kg，随后6mg/kg每3周给药一次）联合卡培他滨或5-氟尿嘧啶和顺铂适用于既往未接受过针对转移性疾病治疗的HER2阳性的转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者。
（初始负荷剂量为8mg/kg，随后6mg/kg每3周给药一次）中国————单药适用于接受了手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗（如果适用）后的HER2阳性乳腺癌的辅助治疗。
（初始负荷剂量为8mg/kg，随后6mg/kg每3周给药一次）作为单一药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的HER2阳性转移性乳腺癌；与紫杉醇或者多西他赛联合，用于未接受化疗的HER2阳性转移性乳腺癌。
（初始负荷剂量为4mg/kg，随后2mg/kg每周给药一次或初始负荷剂量为8mg/kg，随后6mg/kg每3周给药一次））联合卡培他滨或5-氟尿嘧啶和顺铂适用于既往未接受过针对转移性疾病治疗的HER2阳性的转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者。
（初始负荷剂量为8mg/kg，随后6mg/kg每3周给药一次）2、药学和药理毒理试验未能证明试验药与参照药相似，按新药研发路径开发。
按新药路径研发的产品，应开展全面和系统的临床试验，体现其与现有治疗比较的临床优势。
明显的临床优势是指解决尚未满足的临床需求(如对曲妥珠单抗治疗失败的患者有效)，或者比现有治疗疗效更好，或者疗效虽未显著提高，但安全性明显改善。
三、曲妥珠单抗生物类似药临床研究设计要点临床比对研究通常从药代动力学和/或药效学比对试验研究开始，根据其相似性评价结果再考虑后续开展临床有效性比对试验。
研究设计应当以证明候选药与原研药的相似性为目的，进行科学合理的研究设计，在有合理科学依据的前提下，尽可能的简化研究，降低成本。
当前国内外曲妥珠单抗生物类似药的临床研发多为一项药代动力学比对研究和一项临床安全有效性比对研究。
1、药代动力学比对研究（PK比对研究）试验设计：曲妥珠单抗在q3w给药方案下，MBC的半衰期为15.1-23.3d，EBC的半衰期为17.5-26.6d，AGC的半衰期为12.6-20.6d；在qw给药方案下，MBC的半衰期为17.2-20.4d，EBC的半衰期为19.7-23.2d[1]。
参照一般生物等效性研究的设计，结合曲妥珠单抗半衰期较长，具有免疫原性等特点，本品不适用于交叉设计评价其生物等效性，建议采用随机、双盲、两组、平行对照的试验设计。
单次给药PK比对研究易于比较出组间差异，因而推荐进行单次给药的PK比对研究。
多次给药PK比对研究不如单次给药PK比对研究敏感，但可以间接反映曲妥珠单抗药物剂量依赖和时间依赖性相关的免疫原性，以及靶介导、FcRn介导、酶介导等相关的药物清除。
建议在完成单次给药PK比对研究判定相似性后，在开展临床有效性比对研究期间，同时考察多次给药的PK特征。
免疫原性的评价应当贯穿在整个临床比对研究中。
研究人群：健康志愿者是较为理想的均质性受试人群，能更好的反映出候选药与原研药之间的PK差异。
曲妥珠单抗是非细胞毒性药物，单次给药PK比对研究入选健康志愿者是可以接受的，但仍必须充分考虑给药剂量，尽量保护健康受试者。
由于研究主要目的是考察相似性，无需考虑性别差异，因此通常选择健康男性志愿者，而不必兼顾男女受试者。
参照药来源：罗氏公司生产的曲妥珠单抗存在欧洲来源和美国来源的产品，中国上市曲妥珠单抗（440 mg/瓶）为美国来源产品，因此应尽量选择美国来源产品作为参照药。
如果选择欧洲来源产品，应增加不同来源参照药的比对研究或提供欧洲来源参照药与美国来源参照药之间可比的证据。
剂量及给药途径：原则上，不要求对每种治疗剂量均进行PK比对研究，应选择能检测出生物类似药与参照药的PK潜在差异的最敏感的剂量。
如难以确定最敏感的剂量，则推荐选取最低（靶介导的清除还未饱和）和最高（非特异性清除占主导）治疗剂量。
如比较靶介导的清除之间的差异，选择最低治疗剂量进行单次给药PK比对研究是最合理的试验设计[2]。
当前在研的产品中单次给药PK比对研究中最常选取的给药剂量为6mg/kg，为多个适应症推荐的曲妥珠单抗q3w给药方案的维持剂量(见表1)，认可。
给药途径选择静脉给药，输注时间维持至少90min。
静脉给药时应注意控制输注速度，尽量使给药结束的时间一致，以避免对相似性评估造成非预期影响。
终点指标与界值：PK比对研究主要终点指标的选择是等效性评价的关键。
根据口服固体制剂的相关指导原则[3]，AUC0-∞和Cmax是判断生物等效性的主要参数。
但是在生物类似药的生物等效性评价中，选择AUC0-t还是AUC0-∞作为终点，尚存在一定争议。
FDA在其生物类似药指导原则中静脉给药倾向于选择AUC0-∞作为主要研究终点[4]。
我们认为AUC0-t是通过实际测量值计算获得的，考虑到生物类似药的药代动力学特性和实际研究过程中取血点设计的相关性，推荐AUC0-t作为主要研究终点指标。
AUC0-∞和Cmax作为次要研究终点重点进行比较分析。
等效性界值根据常规建议设定为80%-125%。
样本量：样本量根据设定的等效性界值（80%-125%）、置信区间（90%以上）和把握度（通常80%以上）等参数计算，同时应结合原研药既往信息考虑药代参数变异情况综合考虑。
