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2019年2月原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cirrhosis,PBC ）是全球性分布的消化内科病症，是一种慢性肝内胆汁淤积性疾病和自身免疫性疾病。
国外新近研究表明，PBC 的年发病率为38.3/10万，而82%为女性[1]。
而我国流行病学调查显示，广州等地PBC 的患病率为49.2/10万，而年龄≥40岁女性的患病率达到155.8/10万[2]。
目前PBC 的发病机制不明，可能与环境、遗传等因素引起的异常自身免疫反应有关。
早期PBC 的临床症状通常不明显，约30%的患者可长期无任何症状，而约70%的患者可在5年内相继出现乏力、瘙痒、黄疸等症状，需积极治疗，否则会进展为肝纤维化、肝硬化及肝衰竭等危象。
熊去氧胆酸是首个被国际指南推荐用于治疗PBC 的药物，在近20年的应用中将PBC 进展为静脉曲张、肝硬化的风险分别降低了40%、20%以上，将肝移植后复发风险降低了40%[3]。
然而其存在的问题是，约有30%~40%的PBC 患者对熊去氧胆酸的生化应答不佳，临床也尝试使用其它药物来解决这一难题，其中贝特类药物因其具有抗胆汁淤积、抗纤维化及抗炎等作用，而在熊去氧胆酸应答不佳的挑战中显示出了较好的前景，可能跃居为治疗PBC 的二线药物地位。
本研究旨在探讨熊去氧胆酸+DOI :10.19347/ki.2096-1413.201906012作者简介：唐丽（1971-），女，汉族，陕西汉中人，副主任医师，学士。
研究方向：肝病方面。
熊去氧胆酸+苯扎贝特治疗原发性胆汁性胆管炎的临床效果唐丽（汉中市第二人民医院肝病科，陕西汉中，723000）临床医学摘要：目的探讨熊去氧胆酸+苯扎贝特治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC ）的临床效果。
方法将我院2017年1月至2018年4月收治的80例PBC 患者随机分为观察组和对照组，各40例。
对照组常规予以熊去氧胆酸治疗，观察组在熊去氧胆酸的基础上加用苯扎贝特治疗。
∗基金项目:河北省医学科学研究计划项目(编号:20211481)作者单位:056200河北省邯郸市华北医疗健康集团峰峰总医院消化内科(李艳芬,张晓文,王艳茹);邯郸院区重症医学科(齐慧芳);河北北方学院附属第二医院消化内科(支姗)第一作者:李艳芬,女,41岁,大学本科,主治医师㊂E-mail: yanfangli1981@通讯作者:齐慧芳,E-mail:serendipity1983@ ㊃自身免疫性肝病㊃应用奥贝胆酸和贝特类药物治疗对熊去氧胆酸治疗不完全应答的原发性胆汁性胆管炎患者临床研究∗李艳芬,张晓文,王艳茹,齐慧芳,支姗㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀目的㊀探讨应用奥贝胆酸(OCA)和贝特类药物治疗对熊去氧胆酸(UDCA)治疗不完全应答的原发性胆汁性胆管炎(PBC)患者的临床疗效㊂方法㊀2019年1月~2020年12月我院收治的PBC患者41例,被随机分为观察组21例和对照组20例㊂所有患者在继续UDCA维持治疗的基础上,给予对照组OCA治疗,给予观察组OCA联合非诺贝特治疗,两组均治疗观察24w㊂采用放射免疫法检测血清IV型胶原(IV-C)㊁透明质酸(HA)㊁III型前胶原(PⅢP)和层粘连蛋白(LN)水平,采用免疫比浊法检测血清免疫球蛋白G(IgG)㊁IgA和IgM,采用ELISA法检测血清白细胞介素-2(IL-2)㊁IL-6㊁IL-10和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)㊂结果㊀在治疗24w末,观察组血清ALT㊁TBIL㊁GGT和ALP水平分别为(29.1ʃ5.3)U/L㊁(24.8ʃ4.1)μmol/L㊁(86.4ʃ15.7)U/L和(100.6ʃ26.3)U/L,均显著低于对照组ʌ分别为(42.8ʃ7.6)U/L㊁(30.2ʃ6.5)μmol/L㊁(121.7ʃ18.6)U/L和(131.8ʃ33.7)U/L,P<0.05ɔ;血清IV-C㊁HA和PⅢP水平分别为(125.1ʃ19.5)μg/L㊁(118.5ʃ28.9)μg/L和(136.8ʃ31.5)μg/L,均显著低于对照组ʌ分别为(149.3ʃ30.1)μg/L㊁(165.3ʃ40.2)μg/L和(167.9ʃ42.8)μg/L,P<0.05ɔ;血清IgG㊁IgA和IgM水平分别为(11.7ʃ1.6)g/L㊁(2.9ʃ0.5)g/L和(2.2ʃ0.3)g/L,均显著低于对照组ʌ分别为(15.9ʃ2.2)g/L㊁(3.6ʃ0.7)g/L和(3.0ʃ0.8)g/L,P<0.05ɔ;血清IL-2水平为(84.6ʃ18.4)pg/ml,显著高于对照组ʌ(63.2ʃ12.9)pg/ml,P<0.05ɔ,而血清IL-6和TNF-α水平分别为(3.3ʃ1.4)pg/ml和(5.1ʃ1.9)pg/ml,显著低于对照组ʌ分别为(6.6ʃ1.8)pg/ml和(7.4ʃ2.3)pg/ml,P<0.05ɔ㊂结论㊀应用OCA和贝特类药物治疗对UDCA 治疗不完全应答的PBC患者可以有效改善肝功能,缓解肝纤维化程度,可能与抑制了免疫球蛋白分泌,调节了血清细胞因子水平有关㊂㊀㊀ʌ关键词ɔ㊀原发性胆汁性胆管炎;奥贝胆酸;非诺贝特;熊去氧胆酸;治疗㊀㊀DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2023.02.019㊀㊀Rescuing therapy of obeticholic acid and fibrates in patients with primary biliary cholangitis without complete response to ursodeoxycholic acid treatment㊀Li Yanfen,Zhang Xiaowen,Wang Yanru,et al.Department of Gastroenterology,Fengfeng General Hospital,North China Medical and Health Group,Handan056200,Hebei Province,China㊀㊀ʌAbstractɔ㊀Objective㊀The aim of this study was to explore the clinical efficacy of obeticholic acid(OCA)and fibrates rescue therapy in patients with primary biliary cholangitis(PBC)who didn t response to ursodeoxycholic acid(UDCA)treatment.Methods㊀41PBC patients without complete response to UDCA therapy were encountered in our hospital between January2019and December2020,and were randomly divided into control(n=20)and observation group(n=21),receiving OCA or OCA and fenofibrate combination at base of UDCA maintaining treatment in both group for24weeks.Serum type IV collagen(IV-C), hyaluronic acid(HA),type III procollagen(PIIIP)and laminin(LN)were detected by radioimmunoassay,serum immunoglobulins(IgG,IgA and IgM)were detected by immunoturbidimetry,and serum interleukin-2(IL-2),IL-6,IL-10and tumor necrosis factor-α(TNF-α)were detected by ELISA.Results㊀At the end of24week treatment,serum ALT,bilirubin, GGT and ALP levels in the observation group were(29.1ʃ5.3)U/L,(24.8ʃ4.1)μmol/L,(86.4ʃ15.7)U/L and(100.6ʃ26.3)U/L,all significantly lower than[(42.8ʃ7.6)U/L,(30.2ʃ6.5)μmol/L,(121.7ʃ18.6)U/L and(131.8ʃ33.7)U/L,respectively,P<0.05]in the control;serum IV-C,HA and PⅢP levels were(125.1ʃ19.5)μg/L,(118.5ʃ28.9)μg/Land(136.8ʃ31.5)μg/L,all significantly lower than[(149.3ʃ30.1)μg/L,(165.3ʃ40.2)μg/L and(167.9ʃ42.8)μg/L,respectively,P<0.05]in the control;serum IgG,IgA and IgMlevels were(11.7ʃ1.6)g/L,(2.9ʃ0.5)g/L and(2.2ʃ0.3)g/L,all significantly lower than[(15.9ʃ2.2)g/L,(3.6ʃ0.7)g/L and(3.0ʃ0.8)g/L,respectively,P<0.05]in the controlgroup;serum IL-2level was(84.6ʃ18.4)pg/ml,significantly higher than[(63.2ʃ12.9)pg/ml,P<0.05],while serum IL-6 and TNF-αlevels were(3.3ʃ1.4)pg/ml and(5.1ʃ1.9)pg/ml,both significantly lower than[(6.6ʃ1.8)pg/ml and(7.4ʃ2.3)pg/ml,P<0.05]in the control.Conclusion㊀The rescue treatment of OCA and fibrate combination in dealing with PBC patients without complete response to UDCA therapy could improve liver function tests and alleviate liver fibrosis,which might be related to inhibition of immunoglobulins secretion and regulation of serum cytokine metabolism.㊀㊀ʌKey wordsɔ㊀Primary biliary cholangitis;Obeticholic acid;Fenofibrate;Ursodeoxycholic acid;Therapy㊀㊀原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis, PBC)是多发于中老年女性的慢性自身免疫性肝内胆汁淤积性疾病,临床主要特征为血清抗线粒体抗体阳性和肝内胆管特异性损伤[1,2]㊂PBC的病因和发病机制仍未完全阐明,多数学者认为主要是自身免疫反应介导的肝损伤,是遗传因素和环境因素综合作用的结果[3]㊂得不到及时治疗的PBC患者病情会进展为肝纤维化㊁肝硬化,严重者可诱发肝衰竭[4]㊂熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)是现阶段缓解PBC进展的一线治疗药物,但有报道显示仍有30%~40%患者在治疗后不能达到完全生化学应答,而对UDCA不完全应答的患者生存率明显降低[5,6]㊂目前,临床对UDCA不完全应答患者多联合奥贝胆酸(obeticholic acid,OCA)或贝特类药物治疗㊂OCA是一种法尼醇-X受体激动剂,通过激活法尼醇-X受体影响胆汁酸的合成㊁吸收㊁转运和分泌,达到治疗PBC的目的[7]㊂非诺贝特是常见的贝特类药物,属于过氧化物酶增殖活化受体激动剂,能减少胆汁淤积㊁缓解炎症反应[8]㊂本研究应用奥贝胆酸和非诺贝特治疗对UDCA治疗不完全应答的PBC患者,旨在观察其疗效及对血清细胞因子水平的影响,现将结果报道如下㊂1㊀资料与方法1.1一般资料㊀2019年1月~2020年12月我院收治的PBC患者41例,男3例,女38例;年龄为41~ 65岁,平均年龄为(52.8ʃ7.1)岁㊂符合‘原发性胆汁性肝硬化(又名原发性胆汁性胆管炎)诊断和治疗共识(2015年)“[9]的诊断标准㊂纳入患者均为接受过UDCA治疗1年后呈不完全应答(经UDCA治疗1年,血清ALP或AST>1.5ˑ正常值上限或胆红素超过17.1μmol/L)㊂排除标准:①伴有药物滥用史或肝脏手术史;②伴有酒精性肝病㊁药物性肝损伤㊁肝外胆道梗阻性疾病㊁遗传性肝病或肝内占位性病变;③6个月内口服过免疫抑制剂或皮质激素治疗;④对治疗药物过敏;⑤伴有精神性疾病;⑥伴有循环㊁内分泌㊁呼吸等系统严重疾病;⑦妊娠或哺乳期妇女㊂采用随机数字表法将患者分为两组,两组一般资料比较无统计学差异(P>0.05),具有可比性㊂本研究经我院医学伦理委员会批准,患者及其家属签署知情同意书㊂1.2治疗方法㊀继续给予所有患者UDCA(安徽云鹏制药有限公司,H34022404)15mg.kg-1.d-1口服,2次/d㊂在对照组,给予OCA5mg口服,1次/d,连续治疗24w;观察组在对照组治疗的基础上给予非诺贝特(上海爱的发制药有限公司,H20059148)160mg 口服,1次/d,连续治疗24w㊂1.3指标检测㊀使用上海恒远生物科技有限公司生产的P800型全自动生化分析仪检测血生化指标;采用放射免疫法检测血清IV型胶原(collagen type,IV -C)㊁透明质酸(hyaluronic acid,HA)㊁Ⅲ型前胶原(procollagenⅢ,PⅢP)和层黏蛋白(laminin,LN)水平(上海生工生物技术有限公司);采用免疫比浊法检测血清免疫球蛋白G(immune globulin,IgG)㊁IgA 和IgM水平(浙江爱康生物科技有限公司);采用ELISA法检测血清白细胞介素-2(interleukin-2,IL-2)㊁IL-6㊁IL-10和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)水平(上海科华生物技术公司)㊂1.4统计学方法㊀应用IBM SPSS Statistics21.0软件行统计学分析,对正态分布的计量资料以(xʃs)表示,采用t检验,P<0.05为差异有统计学意义㊂2㊀结果2.1两组肝功能比较㊀治疗前,两组血清ALT㊁TBIL㊁GGT和ALP水平无统计学差异(P>0.05);在治疗24w末,观察组血清ALT㊁TBIL㊁GGT和ALP水平均显著低于对照组(P<0.05,表1)㊂2.2两组血清肝纤维化指标比较㊀治疗前,两组血清IV-C㊁HA㊁PⅢP和LN水平无统计学差异(P>0.05);在治疗24w末,观察组血清IV-C㊁HA和PⅢP水平显著低于对照组(P<0.05,表2)㊂2.3两组血清免疫球蛋白水平比较㊀治疗前,两组血清IgG㊁IgA和IgM水平无统计学差异(P>0.05);在治疗24w末,观察组血清IgG㊁IgA和IgM水平显著低于对照组(P<0.05,表3)㊂表1㊀两组肝功能(xʃs)比较例数ALT(U/L)TBIL(μmol/L)GGT(U/L)ALP(U/L)观察组治疗前2156.9ʃ9.438.2ʃ7.6176.8ʃ20.9297.5ʃ48.1治疗后2129.1ʃ5.3①24.8ʃ4.1①86.4ʃ15.7①100.6ʃ26.3①对照组治疗前2057.4ʃ10.137.8ʃ8.1177.5ʃ21.5299.2ʃ50.4治疗后2042.8ʃ7.630.2ʃ6.5121.7ʃ18.6131.8ʃ33.7㊀㊀与对照组比,①P<0.05表2㊀两组血清肝纤维化指标(μg/L,xʃs)比较例数IV-C HA PⅢP LN观察组治疗前21177.1ʃ42.8225.7ʃ60.4212.8ʃ47.1174.2ʃ45.4治疗后21125.1ʃ19.5①118.5ʃ28.9①136.8ʃ31.5①152.7ʃ20.5对照组治疗前20175.3ʃ46.2226.9ʃ61.7211.6ʃ50.3176.5ʃ44.8治疗后20149.3ʃ30.1165.3ʃ40.2167.9ʃ42.8156.9ʃ29.7㊀㊀与对照组比,①P<0.05表3㊀两组血清免疫球蛋白水平(g/L,xʃs)比较例数IgG IgA IgM观察组治疗前2116.8ʃ3.3 4.7ʃ0.9 4.3ʃ0.4治疗后2111.7ʃ1.6①2.9ʃ0.5① 2.2ʃ0.3①对照组治疗前2017.1ʃ3.8 4.9ʃ0.8 4.1ʃ0.6治疗后2015.9ʃ2.2 3.6ʃ0.7 3.0ʃ0.8㊀㊀与对照组比,①P<0.052.4两组血清细胞因子水平比较㊀治疗前,两组血清IL-2㊁IL-6㊁IL-10和TNF-α水平无统计学差异(P> 0.05);在治疗24w末,观察组血清IL-2水平显著高于,而血清IL-6和TNF-α水平显著低于对照组(P<0.05,表4)㊂表4㊀两组血清细胞因子水平(pg/ml,xʃs)比较例数IL-2IL-6IL-10TNF-α观察组治疗前21142.8ʃ26.78.7ʃ2.3136.5ʃ30.99.1ʃ2.2治疗后2184.6ʃ18.4① 3.3ʃ1.4①70.6ʃ13.7 5.1ʃ1.9①对照组治疗前20144.3ʃ25.28.5ʃ2.4133.9ʃ32.48.9ʃ2.6治疗后2063.2ʃ12.9 6.6ʃ1.872.9ʃ20.87.4ʃ2.3㊀㊀与对照组比,①P<0.053㊀讨论PBC具有起病隐匿㊁早期无典型症状等特点㊂随着病情进展,患者会出现皮肤瘙痒㊁乏力㊁黄疸㊁骨质疏松等症状,疾病晚期会出现门脉高压症㊁腹水等失代偿期肝硬化的表现,甚至发生肝衰竭[10]㊂PBC 发病机制尚未完全明确,可能与肠粘膜屏障被破坏㊁免疫损伤㊁细菌生态失衡和炎症反应等有关㊂UDCA 是非细胞毒性的亲水性胆酸分子,作为治疗PBC的首选药物能替代细胞器上有细胞毒性的疏水性胆酸分子,避免损伤肝细胞和胆管细胞,对肝细胞膜具有保护作用[11]㊂UDCA具有免疫调节㊁利胆㊁抗炎症反应㊁抗氧化等作用,能有效改善胆汁淤积的肝细胞分泌疏水性胆酸能力,降低肝细胞内源性疏水性胆酸浓度,从而抑制胆汁酸吸收㊁促进其排泄,最终减轻胆汁淤积,延缓门静脉高压进展[12]㊂既往研究显示,UDCA可以明显缓解PBC患者的症状,并促进肝功能恢复,有利于延长患者生存时间[13]㊂但有报道认为,对UDCA不完全应答患者的远期并发症风险明显升高[14]㊂2016年美国食品药品监督管理局将OCA批准作为PBC的二线药物,用于UDCA不完全应答患者的辅助治疗㊂临床研究发现,贝特类药物可以通过激活过氧化物酶体增殖物受体发挥抗胆汁淤积,并能提高UDCA不完全应答患者的生化反应,改善预后[15]㊂本研究结果显示,在治疗24周末观察组血清ALT㊁TBIL㊁GGT㊁ALP㊁IV-C㊁HA和PⅢP水平显著低于对照组,提示OCA和贝特类药物治疗UDCA不完全应答的PBC患者可以有效改善肝功能,缓解肝纤维化程度,疗效良好㊂肝㊁肠等均有法尼醇-X受体表达,OCA能选择激活法尼醇-X受体,后者被活化后参与胆汁酸合成的细胞色素P450中的CYP7A1和CYP8B1能有利于减少胆固醇转化为胆汁酸,并促进胆汁酸排泄,从而减少胆汁淤积,改善PBC患者生化学指标㊂非诺贝特可以上调胆固醇转化为胆汁酸的关键酶,从而促进胆固醇快速代谢,有利于降低机体胆固醇水平,调节胆汁酸含量[16]㊂非诺贝特可以促进肝细胞微粒体合成葡萄糖醛酸转移酶,并通过分泌大量葡萄糖醛酸转移酶加快肝细胞结合和代谢胆红素,从而提高胆红素清除速度,促进肝功能恢复[17]㊂非诺贝特可以抑制机体炎症反应,避免炎症因子过量释放,并能清除溶酶体酶,在超氧化物生成中能调节免疫功能,减轻氧自由基损伤细胞,从而保护肝细胞㊁维持肝细胞周围的微循环㊂既往研究发现,非诺贝特能抑制脂类和蛋白质的水解酶代谢,减轻胆汁淤积㊁缓解肝纤维化进程[18]㊂PBC作为自身免疫性疾病,免疫功能受到不同程度的损伤㊂IgG㊁IgA㊁IgM是评估免疫功能的重要指标㊂有报道显示血清免疫球蛋白水平随肝实质破坏程度加重而升高[19]㊂因此,检测PBC患者血清IgG㊁IgA和IgM水平对评价治疗效果具有重要的价值㊂本研究发现,在治疗24周末观察组血清IgG㊁IgA和IgM水平显著低于对照组,表明联合OCA和贝特类药物治疗能够调节患者免疫功能状态,可能是因为非诺贝特能明显缓解PBC患者病情进展,缓解其自身免疫反应,降低血清IgG㊁IgA和IgM水平㊂同时,非诺贝特具有免疫调节作用,能抑制机体自身免疫反应,减轻免疫功能损伤㊂PBC患者肝细胞内存在大量胆汁酸堆积,会刺激机体释放多种促炎因子,引起炎症反应㊂本研究结果显示,在治疗24周末观察组血清IL-6和TNF-α水平显著低于对照组,提示OCA和贝特类药物治疗UDCA不完全应答的PBC患者可以有效缓解机体的炎症反应,降低血清细胞因子水平㊂非诺贝特可以激活过氧化物酶增殖物激活受体α,促进磷脂进入胆汁,减轻胆管上皮细胞被破坏,从而缓解炎症反应㊂此外,非诺贝特还可以减少IL-1β诱导的中性粒细胞趋化因子的产生,从而减轻炎症反应,达到抗炎的治疗目的㊂综上所述,对于UDCA不完全应答的PBC患者,应用OCA和贝特类药物挽救治疗能有效改善肝功能,缓解肝纤维化程度,调节免疫球蛋白水平,降低血清细胞因子水平,疗效良好㊂ʌ参考文献ɔ[1]Pinyopornpanish 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原发性胆汁性胆管炎的研究进展
段维佳;田秋菊;尤红;贾继东
【期刊名称】《临床肝胆病杂志》
【年(卷),期】2016(032)011
【摘要】原发性胆汁性胆管炎是一种慢性肝内胆汁淤积性疾病,文献报道其发病率和患病率不断提高.通过检查血清抗线粒体抗体M2亚型等特异性抗体或肝组织病理学检查可确定诊断.熊去氧胆酸是治疗本病的主要药物,但对熊去氧胆酸生化学应答欠佳者疾病进展快,目前尚无统一有效的治疗手段.加用布地奈德、非诺贝特、苯扎贝特或奥贝胆酸可能对部分患者有效,但仍需进一步临床研究验证.
【总页数】4页(P2062-2065)
【作者】段维佳;田秋菊;尤红;贾继东
【作者单位】首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心,北京100050;首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心,北京100050;首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心,北京100050;首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心,北京100050
【正文语种】中文
【中图分类】R575.22
【相关文献】
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3.原发性胆汁性胆管炎合并骨质疏松的研究进展 [J], 尹月姗;徐智媛;杨晋辉
4.实验室检查在原发性胆汁性胆管炎诊疗中的研究进展 [J], 杜卫杰
5.原发性胆汁性胆管炎患者中枢神经系统改变相关研究进展 [J], 胡一男;尚玉龙;周新民
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2原发性胆汁性胆管炎的治疗进展吕 行，李 婷，孙晓东，周建鹏，王东霞，吕国悦吉林大学第一医院肝胆胰外一科，长春１３００２１摘要：原发性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）是一种自身免疫性疾病，常见于中年女性。
疾病进展可导致肝硬化、肝衰竭。
熊去氧胆酸和奥贝胆酸为美国食品药品管理局唯一批准的一、二线用药，但是约有４０％的患者对熊去氧胆酸应答不敏感，多种二线用药如贝特类药物、免疫抑制剂的研究正在开展，而肝移植是终末期ＰＢＣ治疗的唯一手段。
本文就ＰＢＣ近年来的治疗研究进展及相关机制进行综述，旨在为临床实践提供参考。
关键词：原发性胆汁性胆管炎；药物疗法；肝移植基金项目：国家自然科学基金（Ｕ２０Ａ２０３６０）；吉林省科技厅项目（２０２００６０３００１ＳＦ）ＲｅｓｅａｒｃｈａｄｖａｎｃｅｓｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｐｒｉｍａｒｙｂｉｌｉａｒｙｃｉｒｒｈｏｓｉｓＬＹＵＸｉｎｇ，ＬＩＴｉｎｇ，ＳＵＮＸｉａｏｄｏｎｇ，ＺＨＯＵＪｉａｎｐｅｎｇ，ＷＡＮＧＤｏｎｇｘｉａ，ＬＹＵＧｕｏｙｕｅ．（ＦｉｒｓｔＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｅｐａｔｏｐａｎｃｒｅａｔｏｂｉｌｉａｒｙＳｕｒｇｅｒｙ，ＴｈｅＦｉｒｓｔＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＪｉｌｉｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ１３００２１，Ｃｈｉｎａ）Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＬＹＵＧｕｏｙｕｅ，ｌｖｇｙ＠ｊｌｕ．ｅｄｕ．ｃｎ（ＯＲＣＩＤ：００００－０００２－９７７８－５０８０）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｐｒｉｍａｒｙｂｉｌｉａｒｙｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ（ＰＢＣ）ｉｓａｎａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｄｉｓｅａｓｅｃｏｍｍｏｎｌｙｏｂｓｅｒｖｅｄｉｎｍｉｄｄｌｅ－ａｇｅｄｗｏｍｅｎ，ａｎｄｉｔｍａｙｐｒｏｇｒｅｓｓｔｏｌｉｖｅｒｃｉｒｒｈｏｓｉｓａｎｄｌｉｖｅｒｆａｉｌｕｒｅ．Ｕｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃａｃｉｄａｎｄｏｂｅｔｉｃｈｏｌｉｃａｃｉｄａｒｅｔｈｅｏｎｌｙｆｉｒｓｔ－ａｎｄｓｅｃｏｎｄ－ｌｉｎｅｄｒｕｇｓａｐｐｒｏｖｅｄｂｙｔｈｅＦＤＡ，ｂｕｔａｂｏｕｔ４０％ｏｆｐａｔｉｅｎｔｓａｒｅｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｅｔｏＵＤＣＡ．Ｓｔｕｄｉｅｓａｒｅｂｅｉｎｇｃｏｎｄｕｃｔｅｄｏｎａｖａｒｉｅｔｙｏｆｓｅｃｏｎｄ－ｌｉｎｅｄｒｕｇｓｓｕｃｈａｓｆｉｂｒａｔｅｓａｎｄｉｍ ｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅｄｒｕｇｓ，ａｎｄｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｉｓｔｈｅｏｎｌｙｔｒｅａｔｍｅｎｔｍｅｔｈｏｄｆｏｒｅｎｄ－ｓｔａｇｅＰＢＣ．Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈａｄ ｖａｎｃｅｓｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＰＢＣａｎｄｒｅｌａｔｅｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ｉｎｏｒｄｅｒｔｏｐｒｏｖｉｄｅａｒｅｆｅｒｅｎｃｅｆｏｒｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ＰｒｉｍａｒｙＢｉｌｉａｒｙＣｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ；ＤｒｕｇＴｈｅｒａｐｙ；ＬｉｖｅｒＴｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎＲｅｓｅａｒｃｈｆｕｎｄｉｎｇ：ＮａｔｉｏｎａｌＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＣｈｉｎａ（Ｕ２０Ａ２０３６０）；ＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＪｉｌｉｎＰｒｏｖｉｎｃｅ（２０２００６０３００１ＳＦ）ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２２．０９．０３５收稿日期：２０２２－０３－０１；录用日期：２０２２－０４－０４通信作者：吕国悦，ｌｖｇｙ＠ｊｌｕ．ｅｄｕ．ｃｎ 原发性胆汁性胆管炎（ｐｒｉｍａｒｙｂｉｌｉａｒｙｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ，ＰＢＣ）是一种以肝内中、小胆管慢性非化脓性胆管炎伴肝实质损伤为病理特征的自身免疫性疾病。
7$原发性胆汁性胆管炎并发高脂血症的研究现状冯丽娜，张晓雪，黄剑洁，马 博，温晓玉，陈满秋，金清龙吉林大学第一医院肝病科，长春１３００２１摘要：血脂紊乱是原发性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）最常见的并发症之一。
回顾了ＰＢＣ并发高脂血症的脂质谱、相关心血管疾病风险与治疗的研究现状。
不同于其他肝病，ＰＢＣ并发高脂血症具有独特的脂质谱，且随病情进展动态演变。
一般不认为动脉粥样硬化及心血管疾病发病风险增加。
对于有治疗指征的人群，建议首选他汀类药物。
未来还需要更多深入的系统性研究以明确其诊治及管理流程。
关键词：肝硬化，胆汁性；高脂血症；高胆固醇血症中图分类号：Ｒ５７５．２２ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１－５２５６（２０２１）０１－０２２１－０４ＲｅｓｅａｒｃｈａｄｖａｎｃｅｓｉｎｐｒｉｍａｒｙｂｉｌｉａｒｙｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓｗｉｔｈｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉａＦＥＮＧＬｉｎａ，ＺＨＡＮＧＸｉａｏｘｕｅ，ＨＵＡＮＧＪｉａｎｊｉｅ，ＭＡＢｏ，ＷＥＮＸｉａｏｙｕ，ＣＨＥＮＭａｎｑｉｕ，ＪＩＮＱｉｎｇｌｏｎｇ．（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｅｐａｔｏｌｏｇｙ，ＴｈｅＦｉｒｓｔＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＪｉｌｉｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ１３００２１，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａｉｓｏｎｅｏｆｔｈｅｍｏｓｔｃｏｍｍｏｎｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆｐｒｉｍａｒｙｂｉｌｉａｒｙｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ（ＰＢＣ）．Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｌａｔｅｓｔｒｅｓｅａｒｃｈｏｎｌｉｐｉｄｐｒｏｆｉｌｅ，ｔｈｅｒｉｓｋｏｆｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅｓ，ａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＰＢＣｗｉｔｈｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉａ．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｆｒｏｍｏｔｈｅｒｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓ，ＰＢＣｗｉｔｈｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉａｈａｓａｕｎｉｑｕｅｌｉｐｉｄｐｒｏｆｉｌｅ，ｗｈｉｃｈｃｈａｎｇｅｓｄｙｎａｍｉｃａｌｌｙｗｉｔｈｄｉｓｅａｓｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ．Ｉｔｉｓｇｅｎｅｒａｌｌｙｎｏｔｃｏｎｓｉｄｅｒｅｄｔｈａｔｔｈｅｒｅａｒｅｉｎｃｒｅａｓｅｄｒｉｓｋｓｏｆａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓａｎｄｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅ．Ｆｏｒｔｈｏｓｅｗｈｏｈａｖｅｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｓｔａｔｉｎｓａｒｅｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄａｓｔｈｅｆｉｒｓｔｃｈｏｉｃｅ．Ｉｎｔｈｅｆｕｔｕｒｅ，ｍｏｒｅｉｎ－ｄｅｐｔｈｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｓｔｕｄｉｅｓａｒｅｎｅｅｄｅｄｔｏｃｌａｒｉｆｙｉｔｓｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ａｎｄｍａｎａｇｅｍｅｎｔｐｒｏｃｅｓｓｅｓ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ＬｉｖｅｒＣｉｒｒｈｏｓｉｓ，Ｂｉｌｉａｒｙ；Ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉａ；ＨｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２１．０１．０４９收稿日期：２０２０－０６－１４；修回日期：２０２０－０６－２８基金项目：吉林省财政厅项目（ＪＬＳＣＺＤ２０１９－０２７）作者简介：冯丽娜（１９９４—），女，主要从事消化内科疾病研究通信作者：陈满秋，ｃｈｅｎｍａｎｑｉｕ５５５＠１６３．ｃｏｍ；金清龙，ｊｉｎｑｌ２０１６＠１６３．ｃｏｍ 原发性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）是一种免疫介导的进行性胆汁淤积性肝病，最终可发展为肝硬化［１］。
贝特类调脂药的作用机理和应用吴同果;姚道阔【期刊名称】《中国医师进修杂志》【年(卷),期】2001(024)012【摘要】@@ 贝特类明显降低升高的甘油三酯(TG),升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-Ch),降低总胆固醇(TCh)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-Ch),也降低升高的脂蛋白a [Lp(a)]和纤维蛋白原. 对大多数原发性和继发性高脂血症有效,特别对高TG和/或HDL-Ch缺乏者有益.对糖尿病病人,尤其非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)(多有升高的纤维蛋白原)有益.同类药物之间, 作用很少有差别.同羟甲戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂相比,贝特类对TG影响更大,对LDL-Ch和TCh影响小.合用贝特类和他汀类并未增加肌病危险,事实上,应用贝特类很少出现横纹肌溶解,且主要出现于肾功能不全大剂量应用时.其他应用贝特类有益者为 :仅HDL-Ch缺乏者,继发于肾功能不全的脂质紊乱,心脏手术后的脂质紊乱.已有事实证明 ,贝特类能延缓动脉粥样硬化进程,减少发生冠心病(CAD)危险.【总页数】4页(P4-7)【作者】吴同果;姚道阔【作者单位】泰山医学院附属医院心内科,山东泰安,271000;泰山医学院附属医院心内科,山东泰安,271000【正文语种】中文【中图分类】R972.6【相关文献】1.他汀类和贝特类调脂药可预防糖尿病神经病变 [J], 江一同2.对他汀类与贝特类调脂药合用的认识 [J], 钱荣立3.贝特类调脂药物治疗2型糖尿病患者调脂的作用 [J], 吴杭4.他汀类调脂药的作用机理及临床应用 [J], 王兆禹5.贝特类调脂药的合理应用 [J], 陈桂芬;王冬梅;刘蓉昕;孟繁宇;李全亮;刘晔因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
贝特类药物的主功能主治1. 贝特类药物简介贝特类药物是一类常用的药物，主要作用于贝塔受体，调节神经递质的释放和作用，常用于治疗多种心脑血管疾病和呼吸系统疾病。
2. 贝特类药物的主要功能贝特类药物的主要功能包括： - 控制心率和心律：贝特类药物可以调节心率和心律，使心脏的收缩和舒张有序进行，减少心脏的负荷，防止心律失常的发生。
-扩张血管：贝特类药物能够扩张血管，降低血管的阻力，从而降低血压，改善血液循环。
- 减少心脏负荷：贝特类药物可以减少心脏的收缩，降低心脏对氧气的需求量，减轻心脏负荷。
- 抗凝血和抗血小板聚集：贝特类药物可以抑制血小板的聚集，防止血栓的形成，减少心血管事件的发生。
- 镇痛：贝特类药物有一定的镇痛作用，可以缓解胸痛和头痛等疼痛症状。
3. 贝特类药物的主要治疗范围贝特类药物被广泛地应用于以下疾病的治疗： - 高血压：贝特类药物能够降低血压，减轻心脑血管的负担，预防心脑血管疾病的发生。
- 心绞痛：贝特类药物能够扩张冠状动脉，增加心肌血流，缓解心绞痛症状。
- 心肌梗死：贝特类药物能够减少心脏组织的缺血和损伤，改善患者的预后。
- 心力衰竭：贝特类药物能够增加心脏收缩力和心输出量，减轻心脏负荷，改善心脏功能。
- 心律失常：贝特类药物能够恢复心律的正常节律，防止心律失常的发作。
- 支气管哮喘：贝特类药物能够扩张支气管，缓解哮喘的症状，改善呼吸功能。
- 慢性阻塞性肺疾病（COPD）：贝特类药物能够舒张支气管，减少痰液的分泌，改善呼吸困难。
4. 贝特类药物的注意事项•使用贝特类药物需要在医生指导下进行，且需按时按量服用，不可随意停药和减量。
•在使用贝特类药物期间，应定期复诊并检查心电图、肝功能、肾功能等相关指标。
•使用贝特类药物时，需注意可能出现的副作用，如心跳过缓、低血压、头晕等，若出现严重不适应立即就医。
总结贝特类药物是一类常用的药物，具有控制心率和心律、扩张血管、减少心脏负荷、抗凝血和抗血小板聚集、镇痛等主要功能。
贝特类调脂药的作用机理和应用吴同果,姚道阔(泰山医学院附属医院心内科,山东泰安271000)中图分类号:R97216文献标识码:C文章编号:1002-0764(2001)12-0004-04贝特类明显降低升高的甘油三酯(TG),升高高密度脂蛋白胆固醇(H DL-Ch),降低总胆固醇(TCh)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-Ch),也降低升高的脂蛋白a[Lp(a)]和纤维蛋白原。
对大多数原发性和继发性高脂血症有效,特别对高T G和/或HDL-Ch缺乏者有益。
对糖尿病病人,尤其非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)(多有升高的纤维蛋白原)有益。
同类药物之间,作用很少有差别。
同羟甲戊二酸单酰辅酶A(HM G-CoA)还原酶抑制剂相比,贝特类对TG影响更大,对LDL-Ch和T Ch影响小。
合用贝特类和他汀类并未增加肌病危险,事实上,应用贝特类很少出现横纹肌溶解,且主要出现于肾功能不全大剂量应用时。
其他应用贝特类有益者为:仅H DL-Ch缺乏者,继发于肾功能不全的脂质紊乱,心脏手术后的脂质紊乱。
已有事实证明,贝特类能延缓动脉粥样硬化进程,减少发生冠心病(CAD)危险。
1作用机制近年来,已经在分子水平上明确了贝特类的作用机制。
贝特类激活转录因子PPAR(过氧化物增殖激活的受体)-A,进而与另一个转录因子RXR相结合,增加它们转录和蛋白表达。
这个机制说明了脂质分解增加[调节载脂蛋白(Apo)CÓ和脂蛋白脂酶(LPL)]与HDL-Ch增加(调节ApoAÑ和ApoA Ò基因)[1]。
PPAR是配体依赖的转录因子,是细胞核激素受体超家族中的一员。
在众多的细胞转录调控中起重要作用,包括脂质代谢、血糖稳态、细胞环行增殖、炎症和细胞外基质重塑。
PPAR-A主要调节脂质代谢和炎症调控,是调脂药物贝特类的分子靶标[2]。
1.1调脂作用增加富含TG颗粒的分解代谢和减少极低密度脂蛋白(VLDL)的分泌为贝特类调脂作用的基础;升高HDL的作用与改变HDL脂蛋白基因表达有关。
贝特类药物治疗原发性胆汁性肝硬化的机制和疗效朱红;赵艳玲;赵庆国;郭强【期刊名称】《中国医院用药评价与分析》【年(卷),期】2017(017)001【总页数】3页(P10-12)【作者】朱红;赵艳玲;赵庆国;郭强【作者单位】解放军第302医院药学部临床药学中心，北京 100039;解放军第302医院药学部临床药学中心，北京 100039;解放军第302医院药学部临床药学中心，北京 100039;晋城市人民医院药学部，山西晋城 048000【正文语种】中文【中图分类】R972+.6DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.01.003原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)，又名原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis，PBC)，是一种慢性肝内胆汁淤积性疾病[1]。
该病的发生存在明显的性别差异，多发于中老年女性(40岁以上者发病率约1‰)，其以进展性肝脏小叶间胆管的炎症性破坏，进而引起肝纤维化、肝硬化乃至肝衰竭为特点，过程可能迁延数十年。
该病早期症状不典型，最常见症状为瘙痒(发生率为69%)[2]，多见于四肢，如脚底、手掌，以晚间最为剧烈[3]，其他还有乏力、骨密度下降、高血脂等[4]。
实验室检查方面，PBC以血清抗线粒体抗体(antimitochondrial antibody，AMA)特别是AMA-M2亚型阳性为特点，且具有高度的敏感性(95%)和特异性(98%)[5]，可能还伴有胆红素(直接胆红素为主)、碱性磷酸酶、谷氨酰胺转肽酶(GGT)的升高。
尤其是当患者AMA(+)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)>1.5倍正常值上限(upper limit of normal，ULN)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)<5倍ULN，则诊断PBC的准确率>98%[6]。
对于AMA(+)患者，肝脏活体检查并不是确诊PBC的必要条件，而对于AMA(-)患者，则有必要进行肝脏活体检查以明确诊断[1]。
原发性胆汁性胆管炎的诊断和治疗指南（２０２１）1概述原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis,PBC,旧称原发性胆汁性肝硬化)是一种慢性自身免疫性肝内胆汁淤积性疾病。
其病因和发病机制尚未完全阐明，可能与遗传因素及其与环境因素相互作用所导致的免疫紊乱有关。
PBC多见于中老年女性，最常见的临床表现为乏力和皮肤瘙痒。
其血生物化学指标特点是血清碱性磷酸酶(alkalinephos phatase，ALP)、Y-谷氨酰转移酶(gamma-glutamyl transpeptidase，GGT)升高，免疫学特点是抗线粒体抗体(anti-mitochondrial antibodies,AMA)阳性、血清免疫球蛋白M(im-munoglobulinM,IgM)升高，病理学特点是非化脓性破坏性小胆管炎。
熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acids,UDCA)是治疗本病的首选药物。
为进一步规范PBC的诊断和治疗冲华医学会肝病学分会组织有关专家，在2015年版《原发性胆汁性肝硬化诊断治治疗共识》的基础上,制订了《原发性胆性性胆炎(的断断治疗疗指南》,旨在帮助学师认识本病的临床特是,从而早期断断治范范治疗。
本指南的推荐意见按照GRADE系统对证据质量和推荐强度一行会级(表1)。
2流行病学PBC呈全球性会布,可发物于所关种族民族。
最近的荟萃分析⑴显示PBC发病率和患病率在全球均呈上升趋势，年发病率为0.23/10万~5.31/10万，患病率为1.91/10万~40,2/10万,以北美和北欧国最高，我国尚缺乏基于人群的PBC流行表1推荐意见的证据质量和推荐强度分级级相详细说明证据质量高(A) 进项步研究不长能改变对该疗效评估结果的长信度中国) 进项步研究有长能影响该疗效评估结果的长信度，且长能改变该评估结果低或非常进项步研究很有长能影响该疗效评估结果的低C) 长信度，且很长能改变该评估结果推荐强度强1级) 明确显示干预措施利大健弊或可弊大健利弱2级) 利弊不确定或无论质量高低的证据均显示利弊似当病学数据。
贝特类作用机制
1、调血脂作用：
主要降低血浆TG、VLDL-C，对TC和LDL-c也有一定降低作用，能升高HDL-C. 各药的作用强度不同：吉非贝齐、非诺贝特、苯扎贝特较强。
机制：
①抑制乙酰辅酶A羧化酶（TG合成酶），减少脂肪酸从脂肪组织进入肝脏合成TG及VLDL；
②增强LPL活化，加速CM和VLDL的分解代谢；
③增加HDL的合成，减慢HDL的清除，促进ch逆化转运；
④促进LDL颗粒的清除。
非诺贝特能激活类固醇激素受体类的核受体——过氧化物酶增殖激活受体-α（PPAR-α），此受体属于激素受体超家族激活转录因子，激活后增加LPL、apoAⅠ等基因的表达，降低apoCⅢ转录、增加LPL和apoAⅠ的生成，加速血脂的分解。
2、非调脂作用：
抗凝血、抗血栓、抗炎作用等，共同发挥抗AS效应。
机制：可能与降低某些促凝血因子的活性，减少纤溶酶原激活物抑制物（PAI-1）的产生有关。
抗AS的炎性作用可能与贝特类药物作为PPAR的配体有关。
