VHL病并发双侧肾癌和左侧肾上腺嗜铬细胞瘤1例

文章编号：１００７－４２８７（２０１９）０７－１２９５－０２以双侧肾癌为主要表现的ＶＨＬ综合征病例报道１例王国强，李然伟，范海涛，张　明＊（吉林大学第二医院泌尿外科，吉林长春１３００４１） Ｖｏｎ　Ｈｉｐｐｅｌ－Ｌｉｎｄａｕ综合征（ＶＨＬ综合征），也称希佩尔－林道综合征，是具有癌变倾向的一种常染色体显性遗传的多系统肿瘤疾病［１］，临床上较为罕见，其发病率约为１／３６０００－１／４５　５００［２］，ＶＨＬ综合征的特点是存在影响中枢神经系统、肾脏、肾上腺、胰腺和生殖器官的良恶性肿瘤，具体表现为肾细胞癌、胰腺囊肿和神经内分泌肿瘤、淋巴内囊肿瘤［３］。

２０１８年２月我院泌尿外科收治１例以双侧肾癌为主要表现的ＶＨＬ综合症患者，现报告如下。

１　病例报告患者，男，２３岁，患者因近１月消瘦明显伴有排尿困难，口服哈乐后排尿困难症状无明显改善，就诊于当地医院行腹部超声提示：右肾下极可见一肿物，大小约３．９ｃｍ×３ｃｍ，左肾囊肿，上腹部包块。

为进一步诊断与治疗，患者及家属带入当地医院腹部彩超就诊我院泌尿外科，行腹部平扫＋增强ＣＴ，结果提示：多囊胰腺双肾多发占位性病变，较大者位于右侧，肿物大小约３．３ｃｍ×３ｃｍ，左侧肿物较大者大小约３ｃｍ×２．１ｃｍ、左肾囊肿。

我院门诊以“肾肿物”收入院，患者既往无腰痛、血尿、发热史，无高血压、糖尿病病史，无手术史及外伤史。

入院后常规查体：患者发育正常，营养中等，神志清楚，双眼视力正常，双肺呼吸音清，心率８０／ｍｉｎ，律齐，心音有力。

胸廓无明显异常，双肺叩诊呈清音，全腹柔软，无压痛及反跳痛，上腹部触及大小约５ｃｍ＊１０ｃｍ的实性包块，肝脾肋下未触及，神经系统检查未见明显阳性体征，双侧肾区叩击痛（－），双侧输尿管走行区无深压痛及叩击痛，外生殖器发育正常。

追问患者家族史，患者母亲，４７岁，２４年前行小脑手术，术后病理汇报血管母细胞瘤。

７年前体检发现左肾肿瘤一直未予治疗。

中枢神经系统血管母细胞瘤一家系的流行病学调查罗涛;王曲;王超;尹浩;刘窗溪;韩国强;熊云彪;高方友【摘要】目的：分析一中枢神经系统血管母细胞瘤家系的流行病学特点。

方法对一个家族性中枢神经系统血管母细胞瘤中存活的42名家族成员通过详细的体格检查和影像学筛查等措施，进行流行病学调查。

结果该家族5代共54人，其中有19例Von Hippel-Lindau（ VHL）病患者，男9例，女10例；初次诊断的年龄8～74岁，平均35岁；外显率35％（19／54），女性发病比男性多（10∶9）；已死亡12例，现存的7例患者均为中枢神经系统血管母细胞瘤，其中合并视网膜血管瘤2例；脊髓血管母细胞瘤5例，髓内多发3例，小脑血管母细胞瘤3例，小脑半球多发1例；遗传可能来自母系（Ⅰ1成员）。

结论家族性中枢神经系统血管母细胞瘤的发病年龄较轻，多发病灶，易复发，新增病灶。

对每个怀疑有家族史的中枢神经系统血管母细胞瘤患者都要对其家系成员进行普查，以期早发现、早诊断、早治疗。

%Objective To analyze the epidemiological characteristics of family with central nervous system hemangioblastoma ( CNSHB ) .Methods Detailed epidemiological investigation was performed on a family with central nervous system hemangioblastoma discovered clinically , and detailed physical examination and radiographic screening were done on 42 surviving family members . Results 5 generations of the family,a total of 54 people,19 members of the family had onset of VHL disease,their age ranged 8 -74 years,with a mean age of 35years,penetrance was 19/54 (35),the onset was more common in females than males (10∶9),12 cases died,existing as central nervous system hemangioblastoma in all 7 cases,2 case combine the retinalhemangioma .existing in 7 cases of patients with spinal hemangioblastoma was 5, intramedullary multiple accounts for 3, cerebral hemangioblastoma accounted for 3, cerebral hemangioblastoma multiple accounts for 1, the condition may be inherited from maternal line ( I1 members ) .Conclusion For familial of the central nervous system hemangioblastoma onset younger age , are often multiple lesions , tend to present with newlesion ,and high recurrence rate .so regular clinical inspection is recommended in order to check up the development of any new lesions , so that we can decrease the morbidity and mortality associated with this disease .【期刊名称】《临床神经外科杂志》【年(卷),期】2017(014)001【总页数】4页(P45-48)【关键词】流行病学;家族性;血管母细胞瘤【作者】罗涛;王曲;王超;尹浩;刘窗溪;韩国强;熊云彪;高方友【作者单位】550000贵阳，贵州医科大学; 贵州省人民医院神经外科;贵州省人民医院神经外科;贵州省人民医院神经外科;贵州省人民医院神经外科;贵州省人民医院神经外科;贵州省人民医院神经外科;贵州省人民医院神经外科;贵州省人民医院神经外科【正文语种】中文【中图分类】R332.81家族性的中枢神经系统血管母细胞瘤(CNS HB)发病年龄较轻，且常为多发病灶,治疗较为困难,其致残率和致死率较高[1]。

中国希佩尔-林道综合征von Hippel-Lindau病诊治专家共识（完整版）Von Hippel-Lindau病简称VHL病，又称希佩尔-林道综合征、林岛综合征，是VHL抑癌基因突变引起的一种常染色体显性遗传病（OMIM 193300）。

患者表现为多器官肿瘤综合征，包括中枢神经系统血管母细胞瘤、视网膜血管母细胞瘤、肾癌或肾囊肿、胰腺肿瘤或囊肿、肾上腺嗜铬细胞瘤、内耳淋巴囊肿瘤和生殖系统囊肿等病变。

据国外报道，VHL病的发病率为1/（91000-36000），我国尚无流行病学数据。

我国患者外显率高，国外报道60岁外显率87%，国内患者60岁时外显率高达97%。

Latif等在1993年确定了该病的致病基因，将其定位于染色体3p25-26。

VHL基因编码VHL蛋白，并与延长因子B和C组成VBC E3泛素连接酶复合体，降解下游的缺氧诱导因子-α（HIF-α）。

VHL蛋白失活导致其下游底物（HIF-α等）上调进而促进一系列促癌因子的表达是该病的主要发病机制。

目前，国际上报道的VHL基因突变有500多种，包括错义突变、无义突变、小片段缺失和插入、大片段缺失和剪接突变等。

其中，不同种族的基因突变谱各异，我国患者热点突变区域位于1号和3号外显子，错义突变所占比例高于国外（50.7%与39.4%），而移码突变和无义突变占比较低（21%与32.8%）。

由于该病罕见，在临床诊治中易出现误诊误治。

为推动VHL病的规范化诊治，在借鉴国外相关指南、共识等资料的基础上，本协作组结合我国VHL患者特有的遗传和发病特点，编写了本共识，供临床医生参考。

一、临床表现VHL病在家系内和家系间存在明显的表型差异，不同患者各器官肿瘤发生风险不同。

我国患者中枢神经系统受累率最高（61.3%），其次为胰腺（46.7%）、肾脏（42.7%）、视网膜（22.3%）和肾上腺（13.0%）。

各器官表现如下。

1. 中枢神经系统血管母细胞瘤：中枢神经系统血管母细胞瘤是VHL 病最常见的肿瘤，也是最常见的死亡原因。

钱建伟与常州市第一人民医院医疗损害责任纠纷二审民事判决书【案由】民事侵权责任纠纷侵权责任纠纷医疗损害责任纠纷【审理法院】江苏省常州市中级人民法院【审理法院】江苏省常州市中级人民法院【审结日期】2020.08.04【案件字号】(2020)苏04民终374号【审理程序】二审【审理法官】陈如霞龙孝云熊艳【审理法官】陈如霞龙孝云熊艳【文书类型】判决书【当事人】钱建伟;常州市第一人民医院;常州市社会保险基金管理中心【当事人】钱建伟常州市第一人民医院常州市社会保险基金管理中心【当事人-个人】钱建伟【当事人-公司】常州市第一人民医院常州市社会保险基金管理中心【代理律师/律所】邹合强上海瀛东律师事务所;王亮江苏尊法律师事务所【代理律师/律所】邹合强上海瀛东律师事务所王亮江苏尊法律师事务所【代理律师】邹合强王亮【代理律所】上海瀛东律师事务所江苏尊法律师事务所【法院级别】中级人民法院【字号名称】民终字【原告】钱建伟;常州市社会保险基金管理中心【被告】常州市第一人民医院【权责关键词】撤销委托代理合同过错回避第三人当事人的陈述鉴定意见重新鉴定诉讼请求维持原判【指导案例标记】0【指导案例排序】0【本院查明】二审中，双方当事人均未提交新的证据。

二审查明的事实与一审一致，本院对一审查明的事实予以确认。

【本院认为】本院认为本案二审争议的焦点为：1、钱建伟病历资料能否作为鉴定材料问题；2、伤残等级评定的标准问题；3、三期问题；4、鉴定费、代理费的问题；5、责任比例问题。

关于争议焦点一，钱建伟提出常州一院提供的钱建伟病历资料不能全面真实反映其诊疗情况，不应作为鉴定依据，但其并无证据证明该病历资料存在伪造、虚构的事实，病历资料存在的瑕疵并不影响对鉴定结论的认定。

锡诚【2019】医鉴字第3号文书的鉴定意见为常州一院对钱建伟的诊疗行为存在过错，过错与患者目前存在肾功能损害后果之间存在因果关系，原因力大小为主要因素，现无证据证明所涉鉴定结论明显依据不足或者鉴定程序严重违法，故一审法院对该鉴定意见予以采信并无不当，本院予以确认。

VHL综合征的影像学诊断【摘要】 VHL综合征是一种常染色体显性遗传性疾病，通常多脏器患病，影像检查是发现病变的主要手段。

本文介绍了VHL综合征的影像学表现，诊断标准和检查时机，重点比较了不同影像学方法应用于VHL综合征的优势和限制。

【关键词】林道希佩尔综合征成血管细胞瘤放射学诊断“Von Hippel Lindau综合征”，简称VHL综合征［1~2］，是一种常染色体显性遗传性疾病，3号染色体(3p25-26)被认为是“VHL 基因”［1~2］。

VHL分3型：Ⅰ型包括视网膜和中枢神经系统成血管细胞瘤、肾囊肿、肾癌和胰腺囊肿。

Ⅱ型除视网膜和中枢神经系统成血管细胞瘤外，还包括胰腺嗜铬细胞瘤和胰岛细胞瘤。

Ⅲ型不常见，包括视网膜和中枢神经系统成血管细胞瘤、嗜铬细胞瘤、肾和胰腺疾病。

患者的中位存活年龄是49岁，最常见的死亡原因是小脑成血管细胞瘤的神经合并症或转移性肾癌［2］。

带VHL基因的父母其子女有50%的机会带VHL 基因，性别分布相等。

一些家庭子代患病不到 50% ，反过来子代患病，其父母也不一定发病，即基因被遗传但并不表达［1］。

也有许多病例是无症状携带者。

无家族史者罕见患VHL。

基因的突变仅仅发生1%~3%的病例。

VHL综合征是一种常染色体显性遗传性疾病，通常多脏器患病，影像检查是发现病变的主要手段。

1诊断标准［2~3］VHL的诊断标准包括，中枢神经系统一个以上的成血管细胞瘤，1个CNS成血管细胞瘤和VHL的内脏表现，或者1项表现和已知的VHL家族史。

患者罕见有 VHL 的全部表现，大约 50% 只有一项表现。

视网膜的病灶通常首先发生,只有少数患者在10岁以前被发现。

2主要表现［4~6］(1)视网膜成血管细胞瘤和视网膜血管瘤病，多发，双侧。

成血管细胞瘤，小脑，大脑，延髓，脊髓，多发性成血管细胞瘤，脊髓空洞症，脑膜瘤，脊髓的动静脉畸形和后颅窝表皮样瘤，以及脊柱粟粒状成血管细胞瘤。

(3)迷路内淋巴囊肿瘤。

中医结合不同手术方法治疗肾上腺嗜铬细胞瘤的临床疗效比较贾德平【摘要】目的：比较在中医治疗的基础上，采用腹腔镜手术与开放手术在治疗肾上腺嗜铬细胞瘤的有效性和安全性。

方法选择于2012年2月至2015年2月期间就诊于本院内分泌科的良性肾上腺嗜铬细胞瘤患者64例，按照入组顺序分配至腹腔镜手术组和开放手术组，每组32例。

腹腔镜手术组采用腹膜后腹腔镜肾上腺嗜铬细胞瘤切除术，开放手术组采用传统的术式。

两组患者在手术治疗后根据患者不同中医症候给予中药方剂巩固治疗。

通过比较两组患者手术时间、术中出血量、术中输血例数、术中血压波动情况，术后测量患者肿瘤体积大小，术后引流液体积等指标。

术后随访观察患者术后1、3、6、12个月的血压情况及并发症状况等。

结果腹腔镜手术组患者手术时间明显长于开放手术组，差别具有统计学意义（P＜0．05）。

平均出血量远远少于开放手术组。

腹腔镜手术中患者血压升高病例，即收缩压≥200 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）者仅为2例，约占6．3％，开放手术组患者高血压病例明显较多，占12.5％。

而两组患者术中低血压患者数相同（收缩压≤80 mmHg），均为2例，占6．3％。

术后腹腔镜手术组患者腹腔引流液体积明显低于开放手术组，差异具有统计学意义。

疼痛缓解较快，且术后血压恢复较快，随访1个月时大多数患者血压降至理想水平。

两组患者随访12个月时，均未有患者出现肿瘤复发情况。

结论在给予中药治疗的基础上，采用腹腔镜切除肾上腺嗜铬细胞瘤在临床疗效和安全性上较开放手术具有明显的优势。

%ABSTRACT:Objective To explore the safety and efficacy of traditional Chinese medicine (TCM) combined with laparoscopic surgery and open surgery in the treatment of adrenal pheochromocytoma .Methods A totalof 64 patients with benign adrenal pheochromocytoma treated duringFeb .2012 and Feb .2015 were enrolled .According to the order of admission ,they were divided into 2 groups:retroperitoneal laparoscopic surgery group (n=32) and tra‐ditional open surgery group (n=32) .After operation ,the patients were given different TCM treatments .The perio‐perative parameters of the two groups were compared ,including operation time ,intraoperative blood loss ,intr aopera‐tive blood transfusion cases ,intraoperative blood pressure fluctuations ,postoperative tumor size ,postoperative drain‐age fluid volume .In month 1 ,3 ,6 and 12 ,the blood pressure and complications of all patients were observed .Results The operation time for the laparoscopic group was significantly longer than that of the open surgery group ( P<0.05) ,while the average blood loss was far less .Intraoperative hypertension (systolic pressure≥200 mmHg) occurred in 6 .3% and 12 .5% of the cases in the laparoscopic group and open surgery group .Intraoperative hypotension (sys‐tolic pressure≤80 mmHg) occurred in 2 cases in either groups .Postoperative drainage fluid volume of the laparo‐scopic group was significantly lower than that of the open surgery group (P< 0.05) .One month after operation , most patients' blood pressure dropped to the normal level .No recurrence was observed in either group .Conclusions <br> Combined with TCM ,retroperitoneal laparoscopic resection of adrenal pheochromocytoma is more safe and effec‐tive than traditional open surgery .【期刊名称】《国外医学（医学地理分册）》【年(卷),期】2016(037)003【总页数】4页(P269-272)【关键词】肾上腺嗜铬细胞瘤;腹腔镜手术;临床疗效;安全性【作者】贾德平【作者单位】甘肃省平凉市人民医院，甘肃平凉 744000【正文语种】中文【中图分类】R737嗜铬细胞瘤(pheochromocytoma)是一类起源于神经外胚层嗜铬组织的肿瘤，常见发病部位主要为肾上腺、腹膜外和腹中动脉旁。

VHL综合征1例袁艺芳;陈东【期刊名称】《中国临床医学影像杂志》【年(卷),期】2015(026)010【总页数】2页(P756-757)【关键词】血管母细胞瘤;囊肿;体层摄影术,X线计算机;磁共振成像【作者】袁艺芳;陈东【作者单位】泸州医学院附属医院放射科,四川泸州646000;泸州医学院附属医院放射科,四川泸州646000【正文语种】中文【中图分类】R732.2;R730.269;R814.42;R445.2病例男，42岁。

因颅内占位切除术后13年，左侧小脑占位切除术后1年，发现椎管内占位1年就诊。

患者13年前无明显诱因出现头痛伴恶心呕吐、呕吐后不缓解，CT提示“双侧小脑及椎管内占位”，行颅内占位切除术。

1年前患者再次出现上述症状，头颅MRI示“双侧小脑及椎管内占位”（图1a，1b）。

患者行左侧小脑占位切除术，术后病检结果为“左侧小脑血管母细胞瘤（WHOⅠ级）”。

全脊柱MRI提示“双侧小脑半球、右侧小脑半球及蚓部交界区、C2、L5椎体水平椎管内多发结节影”（图1c）。

行椎管探查+C2椎管内占位切除术+内固定术。

腹部增强CT提示：胰腺多发囊肿及钙化，双肾多发囊肿（图1d）。

术中所见：颈髓表面可见肿瘤，脊髓明显受压，肿瘤呈椭圆形，鲜红色，附着于脊神经，与脊髓边界清楚，见肿瘤质地软，血供丰富，其周围较多滋养血管迂曲，有包膜。

术后病检：血管母细胞瘤（图1d）。

出院诊断：von Hippel-Lindau （VHL）综合征；慢性胰腺炎；双肾囊肿。

讨论VHL综合征是一种易发血管细胞瘤常染色体显性遗传病，发病率约1/36 000［1］。

遗传学研究表明VHL综合征是由VHL基因突变引起，VHL基因不同突变类型导致不同表现型，但并非一一对应，从而导致该病的临床表现复杂多样［2］。

大体上讲，VHL综合征的病变主要来源于中胚层，主要表现包括脑、脊髓、视网膜血管母细胞瘤，肾细胞癌，嗜铬细胞瘤，肾、胰腺、肝和附睾的腺瘤、血管瘤和囊肿［3］。

VHL综合征概述：希佩尔·林道综合征(Von Hippel–Lindau disease，VHL综合征)，或译为希佩尔·林道病，是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病。

疾病是因位于染色体3P25.3的VHL抑癌基因发生突变所致。

VHL综合征诊断标准：①视网膜或中枢神经系统一个以上不同部位的成血管细胞瘤；②视网膜或中枢神经系统一个成血管细胞瘤和VHL内脏表现；③一项表现和已知的VHL家族史。

临床特点：VHL临床特征为发生于神经系统或视网膜的血管母细胞瘤、肾脏透明细胞癌、嗜铬细胞瘤以及肝、肾、胰腺、附睾等多发囊肿或肿瘤，以及咖啡牛奶斑等。

临床分型：VHL分3型:Ⅰ型包括视网膜和中枢神经系统成血管细胞瘤、肾囊肿、肾癌和胰腺囊肿。

Ⅱ型除视网膜和中枢神经系统成血管细胞瘤外，还包括胰腺嗜铬细胞瘤和胰岛细胞瘤。

Ⅲ型不常见，包括视网膜和中枢神经系统成血管细胞瘤、嗜铬细胞瘤、肾和胰腺疾病。

影像表现：① CNS成血管细胞瘤以小脑最常见，其次是延髓，脊髓和视网膜，幕上罕见。

MRI表现为一边界清楚的囊性病灶，紧邻软脑膜侧伴有血供丰富的壁结节。

囊液为富含蛋白液体和(或)囊内出血，在所有序列中与脑脊液相比可以是等信号，但更常见的是在T1、T2加权中呈轻度高信号。

壁结节T1像呈轻度低信号，T2像呈轻度高信号，增强扫描明显强化，可见较大的供血或引流血管。

②视网膜成血管细胞瘤是VHL最常见且是最早的病灶，病灶常位于视网膜的周围，也可直接累及视神经盘。

典型者超声可见扩张的输入动脉和静脉，大多数表现为视网膜颞侧较小（1.5-2.0mm）的低回声肿块，依赖于眼镜检查，只有较大的视网膜病灶才可以在对比剂增强CT及MRI上见到。

③脊柱的成血管细胞瘤大部分是髓内肿瘤，少数在神经根或髓外硬膜下；肿瘤大多数位于颈胸椎，肿瘤使脊髓膨大，并伴有囊变。

MRI上表现为边界清楚的强化肿块、壁结节，背侧较大的迂曲引流血管影。

④内淋巴囊肿瘤T1、T2信号不均匀，局部高信号代表亚急性出血，低信号代表钙化或含铁血黄素沉积。

精准医学杂志２０１９年２月第３４卷第１期㊀JP r e c i sM e d ,F e b r u a r y ２０１９,V o l ．３４,N o ．１d o i :１０．１３３６２/j ．j pm e d ．２０１９０１０２４㊀㊀文章编号:２０９６Ｇ５２９X (２０１９)０１Ｇ００９３Ｇ０２ 病例报告[收稿日期]２０１９Ｇ０１Ｇ２６;㊀[修订日期]２０１９Ｇ０２Ｇ１７[通讯作者]袁鹰,E m a i l :y u a n y _＠１２６．c o m 以无症状嗜铬细胞瘤为表现的V H L 综合征１例张英智㊀陈颖㊀孙晓方㊀袁鹰(青岛大学附属医院内分泌科,山东青岛㊀２６６００３)㊀㊀病人,女,５１岁,因 查体发现肾上腺包块 于２０１７年４月２５日收入我科.病人３月２９日外院健康查体时行泌尿系统超声检查发现右侧肾上腺占位,４月１２日于我院行下腹部增强C T 扫描示双侧肾上腺可见团块状异常强化影,边界较清,较大者位于右侧肾上腺,面积大约为４４．４mmˑ２８．８mm 大小,增强扫描呈不均匀强化;双肾形态大小正常,实质内未见异常强化灶,肾盂㊁肾盏无扩张(图１).诊断为双侧肾上腺嗜铬细胞瘤可能性大.病人无阵发性头晕㊁心悸㊁出汗以及面色变红等明显不适,多次测量血压(１３．３３~１４．６７)/(９．３３~１０．６７)k P a ;既往有慢性胃炎病史,无特殊阳性家族史.体格检查无阳性表现.辅助检查:常规实验室检查及卧立位试验均未见明显的异常;血浆甲氧基肾上腺素０．１４n m o l /L ,血浆甲氧基去甲肾上腺素５．２０n m o l /L ;尿液中肾上腺素６．６６μg /d ,去甲肾上腺素９１．５８μg /d ,多巴胺５５．０３μg/d ;１３１I 全身显像(１３１I ＧM I B G )＋双侧肾上腺融合显像检查示右侧肾上腺可见放射性异常浓聚,相应C T 层面右侧肾上腺可见肿块影,中心部密度较低,内见斑点状钙质密度影,边界较清,直径约４．３c m (图２a );左侧肾上腺可见放射性浓聚灶,相应C T 层面左侧肾上腺见等密度结节影,边界较清,直径约１．８c m (图２b ).心脏㊁肝脏㊁脾脏㊁唾液腺㊁膀胱正常显影,全身其余部分未见异常放射性分布浓聚灶.诊断为双侧肾上腺嗜铬细胞瘤可能性大.２０１７年６月１３日于我院泌尿外科行腹腔镜下腹膜后病损切除术,切除右侧较大瘤体,左侧瘤体暂未处理,术后病理组织检查诊断右侧肾上腺肿瘤(嗜铬细胞瘤可能),局灶侵犯包膜.留取全血行基因检测示V H L 基因c ．２９３A＞G (p ．T y r ９８C y s )杂合突变,此突变导致其所在基因编码蛋白第９８位的酪氨酸突变为半胱氨酸.考虑诊断为冯希佩尔Ｇ林道(V H L )综合征.术后规律随诊,４月下旬复查C T 示右侧符合肾上腺术后改变,左侧瘤体未见明显变化.家系调查:其父已故,死因不详;其余均诉无特殊疾病.亲属３人自愿接受筛查,并进行突变基因位点信息验证.先证者母亲７７岁,既往高血压史数年,血压２０．９３/１２．１３k P a ;平日血压为(２０．００~２１．２０)/(１２．００~１３．３３)k P a ,未应用药物治疗.先证者的姐姐５３岁,高血压史１０年,血压１９．８７/１２．１３k P a ;平日血压(１８．６７~２１．２０)/(１２．００~１３．３３)k P a ,未应用药物治疗,曾有阵发性出汗及阵发性血压升高,高时可达(２４．００~２６．６７)/(１３．３３~１６．００)k P a .先证者儿子否认高血压史,既往高脂血症㊁轻度脂肪肝,有饮酒史.基因检测:以先证者突变基因作为验证位点,结果示其姐该位点出现杂合突变,其母及其子该位点无此突变(图３).白色㊁黑色箭头所指为右㊁左侧嗜铬细胞瘤.图１㊀病人下腹部增强C T扫描结果a :右侧肾上腺;b:左侧肾上腺.图２㊀肾上腺放射性浓聚灶及相应C T层面嗜铬细胞瘤图３㊀V H L 综合征病人家系图谱讨论㊀V H L 综合征是一种常染色体显性遗传的家族性肿瘤综合征,可累及中枢神经系统㊁视网膜㊁肾脏㊁肾上腺㊁胰３９精准医学杂志２０１９年２月第３４卷第１期㊀JP r e c i sM e d,F e b r u a r y２０１９,V o l．３４,N o．１腺和生殖器官等多脏器多系统,具有明显的临床多样性及年龄依赖性,国外统计人群发病率为１/３６０００,６５岁时外显率超过９０％[１].病人平均寿命为４９岁,主要死因为中枢神经系统血管母细胞瘤破裂出血㊁肾细胞癌和嗜铬细胞瘤引起的恶性高血压.V H L综合征可分为１型(无嗜铬细胞瘤)与２型(伴嗜铬细胞瘤),其中２型进一步细分为２A型(肾细胞癌低风险)㊁２B型(肾细胞癌高风险)和２C型(仅嗜铬细胞瘤).本例病人是以无症状嗜铬细胞瘤为主要表现,诊断为２型V H L综合征.V H L综合征中嗜铬细胞瘤的发生率约为２０％,嗜铬细胞瘤的发生部位多位于肾上腺处,具有发病年龄相对较小,通常双侧㊁多中心发病,非转移性且恶变率极低等特点[２],可有或无嗜铬细胞瘤典型症状.V H L综合征病人的嗜铬细胞瘤主要产生去甲肾上腺素,结合本例病人的检查结果,考虑其生化表型为去甲肾上腺素能表型,与之相符.此外,具有V H L基因突变的去甲肾上腺素能表型的嗜铬细胞瘤可以缺乏周期性症状[３].本例病人嗜铬细胞瘤系双侧起病,不排除遗传性肿瘤的可能,基因检测示致病突变位点位于V H L基因c．２９３A＞G (p．T y r９８C y s),考虑诊断为V H L综合征.V H L基因是一种抑癌基因,位于３p２５~２６,全长约１５０００b p,编码２１３个氨基酸,包含３个外显子,２个内含子,编码p V H L３０(２１３个氨基酸)㊁p V H L１９(１６０个氨基酸)两种蛋白.p V H L参与形成的E３泛素连接酶复合体在有氧条件下可以结合缺氧诱导因子Ｇα亚基(H I FＧα)诱导H I F降解;而V H L基因突变使p V H L表达缺失或者功能异常引起H I F在细胞内蓄积,从而上调下游例如血管内皮生长因子(V E G F)㊁促红细胞生成素(E P O)㊁葡萄糖转运体(G L U T１)等多种缺氧反应基因的表达[４],促进细胞㊁血管增殖,形成V H L特有的囊肿和血管瘤.伴有嗜铬细胞瘤的V H L综合征病人(V H L２型)基因突变类型主要为错义突变[４],错义突变较其他类型突变也具有更高的罹患嗜铬细胞瘤的风险.既往报道中,突变引起的第１６７及第９８位氨基酸发生置换均可能与嗜铬细胞瘤相关,被认为是嗜铬细胞瘤发生的突变热点.V H L综合征病人中约有８０％基因突变可家族性遗传,２０％为新发突变,本例病人及其姐存在相同位点杂合突变,考虑为家族性遗传,可能来自其父亲.本例病人c．２９３A＞G(p．T y r９８C y s)并非新发现突变,既往法国㊁中国大陆先后报道过３例相同位点的相同突变,其中来自中国大陆一个V H L２型家系中２位成员之一患有嗜铬细胞瘤[５];来自法国的１例嗜铬细胞瘤病人有此突变[６].该３例病人临床症状均未明确报道.本例病人表现为无症状双侧嗜铬细胞瘤,先证者姐姐有相同突变,合并高血压表现,完善检查后若其存在嗜铬细胞瘤且尿去甲氧肾上腺素升高,可考虑:①先证者姐姐与本例病人临床表型不同,可能在诸如修饰㊁环境等因素作用下,相同密码子内的突变产生可变表型;②先证者姐姐与本例病人临床表型相同,其高血压为干扰因素.若未存在相同突变,则需按照筛查指南每年进行监测.㊀㊀目前V H L综合征相关的嗜铬细胞瘤多采用保留皮质功能的腹腔镜下肾上腺部分瘤体切除术.合并心律失常㊁高血压危象和心肌梗死等严重并发症者,术前需药物干预[１]. V H L２C型病人预后相对较好.在对术后病人的随诊中发现嗜铬细胞瘤具有一定复发率,术后仍然有进行定期复查的必要[７].V H L综合征可借助影像学手段诊断,但因其临床表现复杂多样,早期诊断困难,基因检测已逐渐成为诊断该病的金标准.N O R D S T R OMＧOᶄB R I E N等[４]建议对于具有高度怀疑V H L综合征㊁合并家族中种系突变㊁特殊家族史者均应进行基因突变分析.本例病人借助基因检测明确了诊断,家系调查示先证者姐姐具有相同突变,高度疑诊V H L２型,体现了基因检测早期诊断和症状前诊断的优越性,有利于早期治疗,改善预后;对于无此突变的先证者母亲和儿子,可不用进行定期的相关临床筛查.此外,基因检测在预测后代患病风险㊁提供产前诊断等方面亦有重要意义.此病例还提示,在临床工作中,对于双侧无症状的嗜铬细胞瘤,应考虑到某种遗传性综合征的可能性.[关键词]㊀v o nH i p p e lＧL i n d a u病;嗜铬细胞瘤;基因;突变;基因检测;外科手术[中图分类号]㊀R７３２．２㊀㊀[文献标志码]㊀B[参考文献][１]V A R S H N E Y N,K E B E D EA A,HA R R Y OWU S UＧD A P A AＧH H,e ta l．Ar e v i e w o fv o n H i p p e lＧL i n d a us y n d r o m e[J]．JK i d n e y C a n c e rV H L,２０１７,４(３):２０Ｇ２９．[２]C A S S O LC,M E T E O．E n d o c r i n em a n i f e s t a t i o n so fv o n H i pＧp e lＧL i n d a ud i s e a s e[J]．A r c hP a t h o lL a b M e d,２０１５,１３９(２):２６３Ｇ２６８．[３]G U P T A G,P A C A K K．P r e c i s i o n m e d i c i n e:a nu p d a t eo n g eＧn o t y p eＧb i o c h e n i c a l p h e n o t y p e r e l a t i o n s h i p s i n p h e o c h r o m o c y t oＧm a/p a r a g a n g l i o m a p a t i e n t s[J]．E n d o c rP r a c t,２０１７,２３(６):６９０Ｇ７０４．[４]N O R D S T R OMＧOᶄB R I E N M,V A N D E R L U I J T R B,V A N R O O I J E NE,e t a l．G e n e t i c a n a l y s i so f v o n H i p p e lＧL i n d a ud iＧs e a s e[J]．H u m M u t a t,２０１０,３１(５):５２１Ｇ５３７．[５]Z H A N GJ,HU A N G Y,P A NJ,e t a l．G e r m l i n em u t a t i o n s i n t h e v o n H i p p e lＧL i n d a ud i s e a s e(V H L)g e n e i n m a i n l a n dC h iＧn e s e f a m i l i e s[J]．JC a n c e rR e sC l i n O n c o l,２００８,１３４(１１):１２１１Ｇ１２１８．[６]AMA RL,B E R T H E R A TJ,B A U D I N E,e t a l．G e n e t i c t e sＧt i n g i n p h e o c h r o m o c y t o m ao r f u n c t i o n a l p a r a g a n g l i o m a[J]．JC l i nO n c o l,２００５,２３(３４):８８１２Ｇ８８１８．[７]A U F F O R T H RD,R AMA K A N TP,S A D OW S K I SM,e t a l．P h e o c h r o m o c y t o m as c r e e n i n g i n i t i a t i o na n df r e q u e n c y i nv o nh i p p e lＧl i n d a us y n d r o m e[J]．JC l i n E n d o c r i n o l M e t a b,２０１５,１００(１２):４４９８Ｇ４５０４．(本文编辑㊀耿波㊀厉建强)４９。

中国希佩尔-林道综合征von Hippel-Lindau病诊治专家共识（完整版）Von Hippel-Lindau病简称VHL病，又称希佩尔-林道综合征、林岛综合征，是VHL抑癌基因突变引起的一种常染色体显性遗传病（OMIM 193300）。

患者表现为多器官肿瘤综合征，包括中枢神经系统血管母细胞瘤、视网膜血管母细胞瘤、肾癌或肾囊肿、胰腺肿瘤或囊肿、肾上腺嗜铬细胞瘤、内耳淋巴囊肿瘤和生殖系统囊肿等病变。

据国外报道，VHL病的发病率为1/（91000-36000），我国尚无流行病学数据。

我国患者外显率高，国外报道60岁外显率87%，国内患者60岁时外显率高达97%。

Latif等在1993年确定了该病的致病基因，将其定位于染色体3p25-26。

VHL基因编码VHL蛋白，并与延长因子B和C组成VBC E3泛素连接酶复合体，降解下游的缺氧诱导因子-α（HIF-α）。

VHL蛋白失活导致其下游底物（HIF-α等）上调进而促进一系列促癌因子的表达是该病的主要发病机制。

目前，国际上报道的VHL基因突变有500多种，包括错义突变、无义突变、小片段缺失和插入、大片段缺失和剪接突变等。

其中，不同种族的基因突变谱各异，我国患者热点突变区域位于1号和3号外显子，错义突变所占比例高于国外（50.7%与39.4%），而移码突变和无义突变占比较低（21%与32.8%）。

由于该病罕见，在临床诊治中易出现误诊误治。

为推动VHL病的规范化诊治，在借鉴国外相关指南、共识等资料的基础上，本协作组结合我国VHL患者特有的遗传和发病特点，编写了本共识，供临床医生参考。

一、临床表现VHL病在家系内和家系间存在明显的表型差异，不同患者各器官肿瘤发生风险不同。

我国患者中枢神经系统受累率最高（61.3%），其次为胰腺（46.7%）、肾脏（42.7%）、视网膜（22.3%）和肾上腺（13.0%）。

各器官表现如下。

1. 中枢神经系统血管母细胞瘤：中枢神经系统血管母细胞瘤是VHL 病最常见的肿瘤，也是最常见的死亡原因。