药品中试试验
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中试放大经验总结中间实验阶段是进一步研究在一定规模的装置中各步化学反应条件的变化规律,并解决实验室中所不能解决或发现的问题。
虽然化学反应的本质不会因实验生产的不同而改变,但各步化学反应的最佳反应工艺条件,则可能随实验规模和设备等外部条件的不同而改变。
因此,中试放大很重要。
一、实验进行到什么阶段才进行中试呢?至少要具备下列的条件:1,小试收率稳定,产品质量可靠。
2,造作条件已经确定,产品,中间体和原理的分析检验方法已确定。
3,某些设备,管道材质的耐腐蚀实验已经进行,并有所需的一般设备。
4,进行了物料衡算。
三废问题已有初步的处理方法。
5,已提出原材料的规格和单耗数量。
6,已提出安全生产的要求。
二、新药研究的最终目的:最终目的是生产出质量合格的药品,供医疗应用。
新药投入大量生产以前,必须研制出一条成熟、稳定、适合于工业生产的技术工艺路线。
研制过程分阶段进行,包括:实验研究阶段,小量试制剂段,中试生产阶段,最后才能过渡到工业生产。
各个阶段前后衔接,相互促进,任务各不相同,研究的重点也有差异,制备的规模逐渐由小变大。
新药申请注册前应完成中试生产。
下面以合成药物为例,说明各个阶段的主要任务。
1、实验室研究阶段:这是新药研究的探索阶段,目的是发现先导化合物和对先导化合物的结构修饰,找出新药苗头。
其主要任务是:合理设计化合物尽快完成这些化合物的合成;利用各种手段,确证化合物的化学结构;测定化合物的主要物理参数;了解化合物的一般性质,而对化合物的合成方法不作过多的研究。
为了制备少量的样品供药理筛选,不惜采用一切分离纯化手段,如反复分馏,多次重结晶,各种层析技术等。
显然,这样的合成方法与工业生产的距离很大。
2、小量试制阶段:新药苗头确定后,应立即进行小量试制(简称小试)研究,提供足够数量的药物供临床前评价。
其主要任务是:对实验室原有的合成路线和方法进行全面的、系统的改革。
在改革的基础上通过实验室批量合成,积累数据,提出一条基本适合于中试生产的合成工艺路线。
一、实验进行中试至少要具备的条件:1、小试收率稳定,产品质量可靠。
2、造作条件已经确定,产品,中间体和原理的分析检验方法已确定。
3、某些设备,管道材质的耐腐蚀实验已经进行,并有所需的一般设备。
4、进行了物料衡算。
三废问题已有初步的处理方法。
5、已提出原材料的规格和单耗数量。
6、已提出安全生产的要求。
二、中试放大的方法有:1、经验放大:主要是凭借经验通过逐级放大(小试装置-中间装置-中型装置-大型装置)来摸索反应器的特征。
它也是目前药物合成中采用的主要方法。
2、相似放大:主要是应用相似原理进行放大。
此法有一定局限性,只适用于物理过程放大。
而不适用于化学过程的放大。
3、数学模拟放大:是应用计算机技术的放大,它是今后发展的方向。
此外,微型中间装置的发展也很迅速,即采用微型中间装置替代大型中间装置,为工业化装置提供精确的设计数据。
其优点是费用低廉,建设快。
三、中试放大阶段的任务:主要有以下十点,实践中可以根据不同情况,分清主次,有计划有组织地进行。
1、工艺路线和单元反应操作方法的最终确定。
特别当原来选定的路线和单元反应方法在中试放大阶段暴露出难以解决的重大问题时,应重新选择其他路线,再按新路线进行中试放大。
2、设备材质和型号的选择。
对于接触腐蚀性物料的设备材质的选择问题尤应注意。
3、搅拌器型式和搅拌速度的考察。
反应很多是非均相的,且反应热效应较大。
在小试时由于物料体积小,搅拌效果好,传热传质问题不明显,但在中试放大时必须根据物料性质和反应特点,注意搅拌型式和搅拌速度对反应的影响规律,以便选择合乎要求的搅拌器和确定适用的搅拌速度。
4、反应条件的进一步研究。
试验室阶段获得的最佳反应条件不一定完全符合中试放大的要求,为此,应就其中主要的影响因素,如加料速度,搅拌效果,反应器的传热面积与传热系数以及制冷剂等因素,进行深入研究,以便掌握其在中间装置中的变化规律。
得到更适用的反应条件。
5、工艺流程和操作方法的确定。
浙江大为药业有限公司中试试验方案方案编写人:时间:目录1 试验项目小组成员与职责2 试验目的3 产品试制项目内容简介4 产品试制项目工艺技术方案5 试验项目安全风险评估和事故应急预案6 产品试制场所选址7 试验项目环境、安全性论证8 产品试制方案变更9 产品试制项目相关文件编制计划10 中试车间生产装置的设计与设备安装11 产品试制项目进度安排一、试验项目小组成员与职责1 组长:王具明2 副组长:、汪部长、慕龙治、朱立荣、柴志善顾正辉3 组员:操作工人10名二、试验目的1 本次试验通过对小试产品的放大研究,获得产品有关工艺、设备相关技术参数及中间产品质量可控的检验标准,为今后公司申报药品批文及商业化大生产以及药政部门的现场核查做好基础技术工作。
2 本次试验通过对小试产品的放大研究,为保证今后该品种的商业化大生产在安全、环境保护方面能够符合国家法律法规和国家相关标准规范,为今后该品种商业化大生产装置能通过国家相关部门的安全、环保评价。
三、产品试制项目内容简介本次中试品种为硝苯地平、苯酰甲硝唑,硝苯地平是第一代钙拮抗剂,为抗高血压、防治心绞痛药物,是20世纪80年代中期世界畅销的药物之一。
该药的特点是:起效快,峰/谷比值高,导致了神经体液活化,经多年临床使用,该药的疗效得到了肯定。
硝苯地平在价格上也占据了强有力的优势。
尤其近几年来,市场上硝苯地平缓释片、控释片销售量呈逐年上升趋势,原料药硝苯地平供需量也在上升。
苯酰甲硝唑是治疗抗滴虫和抗感染的药物,其国内市场生产厂家不多,通过调研发现,南非等第三世界国家需求较大,有一定市场价值。
NO 2COOCH 3CH 3OOCCH 3CH 3N HCH ONO 2+2CH 3COCH 2COOCH 3+NH 3四、产品试制项目工艺技术方案1 硝苯地平工艺技术方案 1.1 化学反应过程及生产流程图 1.1.1 化学反应过程邻硝基苯甲醛 乙酰乙酸甲酯 氨水 硝苯地平151.1 116.1 17.03 346.341.1.2 .工艺流程图1.2 工艺过程1.2.1 环合工艺过程1.2.1.1 投料配比及投料量备注:根据批混量,邻硝基苯甲醛投量可以在60±4 kg范围内适当调整,其它原料按以上配比进行相应改变。
浙江大为药业有限公司中试试验方案方案编写人:时间:目录1 试验项目小组成员与职责2 试验目的3 产品试制项目内容简介4 产品试制项目工艺技术方案5 试验项目安全风险评估和事故应急预案6 产品试制场所选址7 试验项目环境、安全性论证8 产品试制方案变更9 产品试制项目相关文件编制计划10 中试车间生产装置的设计与设备安装11 产品试制项目进度安排一、试验项目小组成员与职责1 组长:王具明2 副组长:、汪部长、慕龙治、朱立荣、柴志善顾正辉3 组员:操作工人10名NO 2COOCH 3CH 3OOC CH 3CH 3NCH ONO 2+ 2CH 3COCH 2COOCH 3+NH 3二、 试验目的1 本次试验通过对小试产品的放大研究,获得产品有关工艺、设备相关技术参数及中间产品质量可控的检验标准,为今后公司申报药品批文及商业化大生产以及药政部门的现场核查做好基础技术工作。
2 本次试验通过对小试产品的放大研究,为保证今后该品种的商业化大生产在安全、环境保护方面能够符合国家法律法规和国家相关标准规范,为今后该品种商业化大生产装置能通过国家相关部门的安全、环保评价。
三、产品试制项目内容简介本次中试品种为硝苯地平、苯酰甲硝唑,硝苯地平是第一代钙拮抗剂,为抗高血压、防治心绞痛药物,是20世纪80年代中期世界畅销的药物之一。
该药的特点是:起效快,峰/谷比值高,导致了神经体液活化,经多年临床使用,该药的疗效得到了肯定。
硝苯地平在价格上也占据了强有力的优势。
尤其近几年来,市场上硝苯地平缓释片、控释片销售量呈逐年上升趋势,原料药硝苯地平供需量也在上升。
苯酰甲硝唑是治疗抗滴虫和抗感染的药物,其国内市场生产厂家不多,通过调研发现,南非等第三世界国家需求较大,有一定市场价值。
四、产品试制项目工艺技术方案1 硝苯地平工艺技术方案 1.1 化学反应过程及生产流程图 1.1.1 化学反应过程邻硝基苯甲醛 乙酰乙酸甲酯 氨水 硝苯地平 151.1 116.1 17.03 346.34 1.1.2 .工艺流程图备注:根据批混量,邻硝基苯甲醛投量可以在60±4 kg范围内适当调整,其它原料按以上配比进行相应改变。
小试与中试的划分小与中的划分小与中的划分不在于投料量的多少、以及所用的大小之上,二者是要达成不同段的不同任。
小主要从事探究、开性的工作,化学小解决了所定的反、分别程和所波及物料的剖析定,取出合格,且收率等技指达到期要求,便可告一段落,入中段。
中程要解决的是:怎样釆用工手段、装,达成小的全流程,并基本达到小的各技指,自然模也大了。
程也不乏新、明的容。
如:小中将一种物料从一个容器定量的移入另一器皿,常常是手之,但在中中就要解决用何种型、何种格、何种材的,采纳何种量方式,以及所波及的安全、保、防腐等一系列,就不是的放大了,有要解决此也令人筋,甚至很达到意的果,中就是要解决这样的釆用工装置与手段程中所碰到的;不保含小中非常注意的物料衡算,也包含小中不大在乎的量、量的衡算⋯⋯ 一步大模,真实工意的模的大生供给靠谱的流程手段及数据基中放大:中段是一步研究在必定模的装置中各步化学反条件的化律,并解决室中所不可以解决或的。
然化学反的本不会因生的不同二改,但各步化学反的最正确反工条件,可能随模和等外面条件的不同而改。
所以,中放大很重要。
行到什么段才行中呢?起码要具以下的条件:1.小收率定,品量靠谱。
2.做作条件已确立,品,中体和原理的剖析方法已确立。
3.某些,管道材的耐腐已行,并有所需的一般。
4.进行了物料衡算。
三废问题已有初步的办理方法。
5.已提出原资料的规格和单耗数目。
6.已提出安全生产的要求。
中试放大的方法有:经验放大法:主假如依靠经验经过逐级放大 (小试装置-中间装置-中型装置-大型装置 ) 来探究反响器的特色。
它也是当前药物合成中采纳的主要方法。
相像放大法:主假如应用相像原理进行放大。
此法有必定限制性,只合用于物理过程放大。
而不合用于化学过程的放大。
数学模拟放大法:是应用计算机技术的放大法,它是此后发展的方向。
其余,微型中间装置的发展也很快速,即采纳微型中间装置代替大型中间装置,为工业化妆置供给精准的设计数据。
浙江大为药业有限公司中试试验方案方案编写人:时间:目录1 试验项目小组成员与职责2 试验目的3 产品试制项目内容简介4 产品试制项目工艺技术方案5 试验项目安全风险评估和事故应急预案6 产品试制场所选址7 试验项目环境、安全性论证8 产品试制方案变更9 产品试制项目相关文件编制计划10 中试车间生产装置的设计与设备安装11 产品试制项目进度安排一、试验项目小组成员与职责1 组长:王具明2 副组长:、汪部长、慕龙治、朱立荣、柴志善顾正辉3 组员:操作工人10名二、试验目的1 本次试验通过对小试产品的放大研究,获得产品有关工艺、设备相关技术参数及中间产品质量可控的检验标准,为今后公司申报药品批文及商业化大生产以及药政部门的现场核查做好基础技术工作。
2 本次试验通过对小试产品的放大研究,为保证今后该品种的商业化大生产在安全、环境保护方面能够符合国家法律法规和国家相关标准规范,为今后该品种商业化大生产装置能通过国家相关部门的安全、环保评价。
三、产品试制项目内容简介本次中试品种为硝苯地平、苯酰甲硝唑,硝苯地平是第一代钙拮抗剂,为抗高血压、防治心绞痛药物,是20世纪80年代中期世界畅销的药物之一。
该药的特点是:起效快,峰/谷比值高,导致了神经体液活化,经多年临床使用,该药的疗效得到了肯定。
硝苯地平在价格上也占据了强有力的优势。
尤其近几年来,市场上硝苯地平缓释片、控释片销售量呈逐年上升趋势,原料药硝苯地平供需量也在上升。
苯酰甲硝唑是治疗抗滴虫和抗感染的药物,其国内市场生产厂家不多,通过调研发现,南非等第三世界国家需求较大,有一定市场价值。
四、产品试制项目工艺技术方案1 硝苯地平工艺技术方案化学反应过程及生产流程图1.1.1 化学反应过程邻硝基苯甲醛乙酰乙酸甲酯氨水硝苯地平1.1.2 .工艺流程图备注:根据批混量,邻硝基苯甲醛投量可以在60±4 kg范围内适当调整,其它原料按以上配比进行相应改变。
1.2.1.2 工艺过程确认环合罐完好、罐内清洁、无上批残留物,关闭下口阀门,打开环合回流冷凝器冷却水进出水阀,确认冷却水畅通。
化工医药行业中试整个工作流程注意事项化工医药行业的中试工作是一项非常重要的工作,涉及到药品、化工原料等领域的研发以及生产。
中试阶段是从实验室试验成功后将试验规模逐步放大,进行工艺研究和技术评估的一个关键阶段,其在药品的研究开发中起着至关重要的作用。
同时在中试工作中,需要预测和处理成本、安全等方面可能出现的问题,为实际大规模生产做好准备。
因此,本文将从中试工作的整个工作流程出发,重点介绍中试工作中需要注意的事项。
一、前期准备阶段在中试工作的前期准备阶段,需要对待测物质进行不同的试验,以验证生产工艺和工艺参数的有效性。
由于不同试验涉及的物质、工艺、用途等多种因素不同,因此在中试工作进行前期准备时,需要注意以下几个方面:1.安全考虑:中试试验的数量、试验药剂量、工艺参数等需要在安全范围内进行,同时仪器设备应当符合国家规定。
必要时,应考虑采用更严格的安全措施,确保试验期间的工作安全。
2.人员安排:中试工作需要有一个高效率的团队支持,其中包括熟练掌握仪器设备操作和工艺操作的各种工程技术人员和实验室研究员。
3.物料和设备准备:在中试阶段,需要根据实验工艺的要求和不同试验的机理考虑物料的选择。
同时,生产设备和技术也需要进行优化。
二、实验工艺设计阶段在中试工作的实验工艺设计阶段中,需要制定实验计划,确定实验工艺和工艺参数,确保从实验室到中试的无缝转换。
针对实验工艺设计阶段的主要注意事项如下:1.实验计划制定:中试阶段需要制定实验计划,包括研究对象、实验方法、实验内容、实验条件等,以达到预期效果。
在制定实验计划时,要充分考虑实际情况并广泛听取各方面的意见。
2.工艺参数确定:在实验工艺的设计中,需要全面考虑实验工艺的有效性和安全性,确定适当的工艺参数,例如反应温度、时间、试剂用量等等。
3.标准化操作:在实验过程中,应根据相关标准及参考文献,规范化操作,确保实验过程及结果具有可重复性和可比性,为后续操作方案制定提供可靠的支持。
小试与中试的区分小试与中试的区分小试与中试的区分不仅仅在于投料量的多少、以及所用设备的大小之上,两者是要完成不同时段的不同任务。
小试主要从事探索、开发性的工作,化学小试解决了所定课题的反应、分离过程和所涉及物料的分析认定,拿出合格试样,且收率等经济技术指标达到预期要求,就可告一段落,转入中试阶段。
中试过程要解决的问题是:如何釆用工业手段、装备,完成小试的全流程,并基本达到小试的各项经济技术指标,当然规模也扩大了。
该过程也不乏创新、发明的內容。
如:小试中将一种物料从一个容器定量的移入另一器皿,往往是举手之劳,但在中试中就要解决选用何种类型、何种规格、何种材质的泵,采用何种计量方式,以及所涉及的安全、环保、防腐等一系列问题,这就不是简单的放大了,有时要解决此类问题也颇令人伤脑筋,甚至很难达到满意的结果,中试就是要解决诸如此类的釆用工业装置与手段过程中所碰到的问题;不仅保含小试中非常注意的物料衡算,也包括小试中不大在意的热量、动量的衡算问题……为进一步扩大规模,实现真正工业意义的经济规模的大生产提供可靠的流程手段及数据基础中试放大经验总结:中间实验阶段是进一步研究在一定规模的装置中各步化学反应条件的变化规律,并解决实验室中所不能解决或发现的问题。
虽然化学反应的本质不会因实验生产的不同二改变,但各步化学反应的最佳反应工艺条件,则可能随实验规模和设备等外部条件的不同而改变。
因此,中试放大很重要。
实验进行到什么阶段才进行中试呢?至少要具备下列的条件:1.小试收率稳定,产品质量可靠。
2.造作条件已经确定,产品,中间体和原理的分析检验方法已确定。
3.某些设备,管道材质的耐腐蚀实验已经进行,并有所需的一般设备。
4.进行了物料衡算。
三废问题已有初步的处理方法。
5.已提出原材料的规格和单耗数量。
6.已提出安全生产的要求。
中试放大的方法有:经验放大法:主要是凭借经验通过逐级放大(小试装置-中间装置-中型装置-大型装置)来摸索反应器的特征。
浙江大为药业有限公司中试试验方案方案编写人:时间:目录1 试验项目小组成员与职责2 试验目的3 产品试制项目内容简介4 产品试制项目工艺技术方案5 试验项目安全风险评估和事故应急预案6 产品试制场所选址7 试验项目环境、安全性论证8 产品试制方案变更9 产品试制项目相关文件编制计划10 中试车间生产装置的设计与设备安装11 产品试制项目进度安排一、试验项目小组成员与职责1 组长:王具明2 副组长:、汪部长、慕龙治、朱立荣、柴志善顾正辉3 组员:操作工人10名二、试验目的1 本次试验通过对小试产品的放大研究,获得产品有关工艺、设备相关技术参数及中间产品质量可控的检验标准,为今后公司申报药品批文及商业化大生产以及药政部门的现场核查做好基础技术工作。
2 本次试验通过对小试产品的放大研究,为保证今后该品种的商业化大生产在安全、环境保护方面能够符合国家法律法规和国家相关标准规范,为今后该品种商业化大生产装置能通过国家相关部门的安全、环保评价。
三、产品试制项目内容简介本次中试品种为硝苯地平、苯酰甲硝唑,硝苯地平是第一代钙拮抗剂,为抗高血压、防治心绞痛药物,是20世纪80年代中期世界畅销的药物之一。
该药的特点是:起效快,峰/谷比值高,导致了神经体液活化,经多年临床使用,该药的疗效得到了肯定。
硝苯地平在价格上也占据了强有力的优势。
尤其近几年来,市场上硝苯地平缓释片、控释片销售量呈逐年上升趋势,原料药硝苯地平供需量也在上升。
苯酰甲硝唑是治疗抗滴虫和抗感染的药物,其国内市场生产厂家不多,通过调研发现,南非等第三世界国家需求较大,有一定市场价值。
四、产品试制项目工艺技术方案NO 2COOCH 3CH 3OOCCH CH 3N HCH ONO 2+2CH 3COCH 2COOCH 3+NH 31 硝苯地平工艺技术方案 1.1 化学反应过程及生产流程图 1.1.1 化学反应过程邻硝基苯甲醛 乙酰乙酸甲酯 氨水 硝苯地平151.1 116.1 17.03 346.341.1.2 .工艺流程图1.21.2.1 环合工艺过程1.2.1.1 投料配比及投料量备注:根据批混量,邻硝基苯甲醛投量可以在60±4 kg范围内适当调整,其它原料按以上配比进行相应改变。
药品中试试验篇1:药物合成小试中试大生产有什么区别和联系?【枫糖蹄筋儿的回答(16票)】:天了噜谢 @袁霖邀啊!你是如何洞察出我在药厂搬过砖的!大家已经说的挺多了~~~我来简单说点好像被大家忽略掉的好啦~~~辣么,小试和中试是什么呢?小试和中试都是药品正式投产前的试验啦,是较小规模的试验。
字面意思就可以看出小试的量小,中试的量稍大。
小试和中试并不都是一次成功的,也要不断地进行摸索和改进的。
就像最小二乘法可以用来寻找最优的函数匹配,小试和中试可以逐步逼近,帮助寻找最优的生产工艺(好奇怪的比喻)。
他们之间的联系和差别又有什么呢?虽然小试和中试都是在正式生产前的摸索过程,但小试到中试并不单纯是量的放大,略有不同的是两者的侧重。
在我的理解里,小试是确定流程。
这个流程包括了反应和制剂各个方面的工艺流程。
待到小试的收率稳定了;各个工艺流程确定下来;结构和杂质都确定了;稳定性研究也做成了;各个步骤的分析方法确定下来;设备的一些因素初步考虑了;生产安全的问题也解决了……那么就可以开始考虑中试了。
在我看来,中试的目的则是把小试确定下来的流程在工业生产中实现出来。
中试最后定下来的方案则是最后实际生产的基本框架了。
举个栗子,我们在小试时溶解某个物质只需要加点溶剂,把东西扔进去然后一顿狂搅就好了,而中试中则要考虑用什么样的泵把东西输过去,速率得多少;用什么样的搅拌机,搅拌速率是多少;送的料会不会腐蚀或者堵掉管道等等……再比如,小试的时候设计的冻干过程做出来的冻干剂样品明明棒棒哒,按照同样的参数,放大一些再做,出来的冻干曲线很有可能变得亲娘都不认得了(淚目),样品也可能变成千奇百怪的样子哦。
个中细节题主若是有兴趣可以去参考相关的指导原则,内容丰富翔实,所有小试和中试需要解决的问题、提供的数据都可以查到,保管能解答您所有的疑问。
[推销脸为什么药厂在[实验室研发出新药-大生产]之间需要做小试和中试呢?上面的解释可以看出,做实验和生产几乎是完全不同的。
从效益方面考虑,小试和中试相当于正式生产的预实验,出了错及时修改那损失毕竟都是小的,若是这个过程中发现能工艺优化,那节省下来的更都是白花花滴银子啊;从生产安全方面考虑,中试的时候可以观察各种热效应和流体的性质变化,毕竟正式生产的时候万一哪儿炸了哪儿堵了哪儿烧化了不仅药没得卖了,员工的安全和设备的寿命都要受到严重威胁啊。
从药品质量的方面考虑,小试中试做得好,药品质量没得跑,至少在大生产的时候,投料的比例啊,杂质含量啊,稳定性啊这些问题都不再没谱了。
--------------跑个题------------彼时学习物化和化工原理的时候一边痛哭一边腹诽学这玩意有毛用,在药厂搬砖的那一小段时间里,真是充分发现书到用时方恨少,自己学的都是皮毛的皮毛啊。
双雄镇楼回答里若有错漏请指正!【Q老湿的回答(52票)】:以我喜欢的《绝命毒师》为例小试是这样子滴,两个人拿着容量瓶、烧杯之类的摇啊摇啊,最后出来几十克成品。
小试是这样子滴,两个人拿着容量瓶、烧杯之类的摇啊摇啊,最后出来几十克成品。
中试是这样子滴,两个人往反应釜里加点这个加点那个,最后出来几十公斤成品。
中试是这样子滴,两个人往反应釜里加点这个加点那个,最后出来几十公斤成品。
老白没有熬到大生产就壮烈了,只能找张形似的图。
老白没有熬到大生产就壮烈了,只能找张形似的图。
请把地上那玩意默认为原料桶,而非毁尸灭迹的神器。
通常最后出来的是上吨的成品。
三者的区别小试出来的东西是不够卖的,只能自己抽着玩,顺便就当练手了。
小试出来的东西是不够卖的,只能自己抽着玩,顺便就当练手了。
中试出来的成品大概能换点小钱花了。
中试出来的成品大概能换点小钱花了。
等到大生产,我们就可以变身成土豪了。
等到大生产,我们就可以变身成土豪了。
三者的联系老白还是那个老白,甲胺还是那个甲胺,工艺还是那个工艺。
老白还是那个老白,甲胺还是那个甲胺,工艺还是那个工艺。
什么?你说我跑题了,药物的英文就是DRUG,还有个解释叫毒品。
不许打我!【李乐欢的回答(12票)】:我这个药物合成专业的来回答一下吧药物合成其实就是制备原料药,原料药要进一步做成胶囊,片剂等各种剂型才是我们平时见到的药。
药企在计划生产某个原料药的时候,会先制定一下路线(比如用A和B来制备原料药C),制定好的路线当然要求要达到一个目标的结果比如成本不能太高、原料药C的产率要尽可能的高、杂质要尽可能的少(药品对杂质的要求可是相当严格,即使是万分之一的杂质也要求鉴定出是什么物质,对人体有什么影响),对环境污染大不大……这时就要做一系列的实验来看设定的路线能不能达到这个目标。
这一系列的实验其实是一个比较大的工程,我们得尝试A和B在不同的条件进行化学反应的效果,比如说在什么温度下反应,在什么溶剂中反应,反应多长的时间,A和B按照什么样的比例反应,先加A还是先加B,反应结果重复性好不好……这样一系列反应做下来起码得好几百个(还不能偷懒,有机反应就是这么神奇,条件差一点点可能结果就完全不一样,所以就得一个个这么试)。
药企为了节省研发成本(也有安全方面的考虑),就先进行小试,一般是克级的量,几克到上百克不等进行反应,等把这一系列反应都尝试完了,找到了最好的反应条件,也完全能达到预定的目标,这下可以松口气了吧,NO!接下来就得进行中试了,中试一般是千克级的。
我们已经说过了,有机合成反应就是这么神奇,你按照小试得出的最好条件按比例扩大,结果确不一定一样了。
比如产率降低了、杂质变多了、产物颜色太深了、还有小试的时候可能反应剧烈但因为量小没发生什么问题,到中试时就喷料甚至爆炸……这时,你得根据实际情况进行一系列的优化以达到目标要求。
当然,如果你运气不错,小试的条件中试也完全适用,如果人品太差,中试完全行不通而不得不重新换路线也是可能的。
p.s 由于本人还是苦逼学生党,没有实际工厂生产经验,有的地方可能回答的不好,欢迎大家补充。
【stephencheng的回答(11票)】:我来正经回答一下!没真正在这个行业从事,不过也算是相关专业啦~所以稍微说一点吧。
现在的药物基本都是化学药,也就是有机合成药物。
生物药不再以下讨论范围之内。
有机合成这个东西吧,是有转化率的,一般反应转化率都不是很高。
当然真正投入到实际生产中的其实转化率都已经应该是达到90%以上的。
我所知的经典药物生产一般从原料到最终产品基本都是五步。
每一步都有一个转化率,到最后出来的产品他一定不是纯的,还会有一定的中间产物和其他的。
而小试的目的就是证明,这条合成路线的确是可以合成这个药的,并且他的反应速率和转换率都是可以接受的。
并且进一步分析得到产物中存在的中间产物,并找到相应的方法将其分离。
而中试就又牵扯到另外一个问题,就是转化率的提高或降低。
如果题主学过高中化学的就知道,一个可逆反应,他的反应的倾向性取决于原料的量,温度,压力。
而有机合成就是典型的一个可逆反应,而且更为复杂,还取决于分子的空间构象。
所以当你一旦放大反应,由于有机分子的空间构象和一些其他因素,可能使得转化率就会降低或反应速率降低,达不到实际的生产需求。
所以就要通过改变压强或温度或加入适当的催化剂进一步改善工艺。
一般中试成功的话,大生产就没有特别大的问题了,进一步修改工艺。
浅薄的非专业份子粗浅的答了一下。
如果题主被误导不要怪我><【白矾的回答(1票)】:这个问题我是这么理解的,小试大家都知道在实验室的瓶瓶罐罐里面完成的,投料量有限多则几十了克少则几毫克。
中式方法或者工业生产都是大量的,对于精细化学品有可能就是公斤级对于大化工物种有可能就是吨级别的。
那么做反应大家都知道投料量不同带来的产率是不一样的尤其是当投料量变化较大由小试到放大的时候,这里面有一个反应动力学的问题,本人不是搞物化的,不敢多言,总之放大后肯定要进行工艺优化研究,因为在实验室得到的数据当投料量变大之后就是不可靠的了,换句话说可以这么理解我觉得也不过分,小试从热力学上解决了反应本质的问题,中式解决的是化学动力学带来的问题,然而这种动力学变化可能是许多原因带来的,不仅仅是投料量,比如反应器等等都会有影响。
【胡云的回答(0票)】:不邀自来。
以通俗的例子让你明白小试中试和开车比如食堂的大锅菜和小炒的区别小炒好吃可口,可是同样的原料同样的师傅同样的灶台为什么大锅菜口感差很远呢?最重要的区别就是,质量传递和热量传递模型完全不一样,小瓶子混匀,通体加热到一样的温度时间是一样的,均一的体系。
而大的反应釜,成吨的原料在里面搅,混匀的时间以小时计算,体系温度不均匀,导致反应进度不一样,从而产率会急剧下降。
至于从小到大的试么,每次扩大规模,都会有更多的数据,经验,而工程上几乎无法一步到位,需要逐级扩大调试。
【王尤里的回答(0票)】:中试研究就是给大生产准备的,小试一般只能确定合成路线和基本的工艺。
中试研究是无限接近大生产的。
生产上的大量数据基本都是中试期间完成的,有的项目中试一遍又一遍的做。
中试前计划好中试方案可以省很多麻烦。
生产的生产记录模板一般也都是由中试制定的。
【沈博斌的回答(0票)】:小试只能说是有可能可以按照这个路线来放大生产,中试已经算生产了;为大规模生产坐准备。
因为一个药物的定型路途遥远时间漫长,很多药做到中试已经end了。
【塔里木的疯子的回答(0票)】:曾经在陕西某民营企业的中试线部门的实验室呆过一年那是2009年,正值2008年金融危机的年底找工作,最后因缘巧合从东北来到了陕西。
那一届的大专本科生在两年后车间干活的全都跑路啦,就算陕西省内的也跑路了,除了实验室的。
因为车间上班要加班,要上夜班啊。
曾经连续一个月晚上八点到早上八点,还是冬天,没有暖气,晚上通风橱不敢开啊,开了抽风会冻死人啊。
说到题主的问题小试,就是说明这个药物,是这样做的。
单位一般是g.中试,放大化的生产,过程中会出现各种实验室里不会发生的情况,比如搅拌速度啊,温度啊,压力啊,都会有影响,所以,还需要我们实验室帮忙配合,中试之前,先按照小试的流程走一遍,证明原料没有问题,流程也没有问题,然后开始中试,过程中,出现任何问题,抽出来一部分,拿到实验室,继续按照流程走下去,看如何解决问题。
直到中试成功,产生生产报告。
单位一般是kg.大试,没见过,可能是生产吧,生产的话,单位是吨?等待生产一线的人员的回答。
【关耳的回答(0票)】:题外话,在知乎这块互联网阵地上,化学方面的人实在太少,牛点的博士、硕士、小本都在实验室里了。
下面才是答案,从自己的工作经验来看,小试是中试放大的基础,当小试实验成功,收率合格、反应条件适当之时,就可以考虑中试了,然而小试到中试时,当反应物料当量比增加时,物料的反应会发生变化,需要进行几次的反应釜投料实验,确定合适的投料量。
生产环境会有很大差别,微量的小试可能毒害娇小,但中试时,毒性较大,注意防护措施。