氟伐他汀对SAH患者sICAM-1、hs-CRP的影响研究
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·５１２ 文章编号：１００３－２７５４（２０１７）０６－０５１２－０４ 氟伐他汀对ＳＡＨ Ｊ Ａｐｏｐｌｅｘｙ ａｎｄ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｊｕｎｅ ２０１７，Ｖｏｌ ３４，Ｎｏ．６ 患者ｓｌＣＡＭ．１、ｈｓ—ＣＲＰ的影响研究 曹文锋 ， 吴凌峰 ， 潘婕 ， 文安 ， 吴晓牧 摘要： 目的研究氟伐他汀对蛛网膜下腔出血（ＳＡＨ）患者血清细胞间黏附分子．１（ｓｌＣＡＭ—１）、高敏Ｃ反 应蛋白（ｈｓ—ＣＲＰ）的浓度变化的影响。方法６０例临床确诊的ＳＡＨ患者随机分为氟伐他汀组和对照组，氟伐他汀 组在常规治疗基础上加用氟伐他汀４０ ｍｇ，每晚一次口服；对照组仅给予同样的常规治疗。于起病２４ ｈ、第３天、第 ７天、第１４天分别检测两组患者ｓｌＣＡＭ一１、ｈｓ—ＣＲＰ的含量。两组以ＳＡＨ病程第１４天末或者死亡为本研究终点。 采用ＳＰＳＳ １５．０统计软件进行统计学分析，数据以均数±标准差表示，组间比较进行卡方或秩和检验，以Ｐ＜０．０５ 作为差异显著性指标。结果 氟伐他汀组患者ｓｌＣＡＭ．１水平呈逐渐降低趋势，而对照组第３天、第７天的ｓｌＣＡＭ．１ 水平均呈较前次升高，直至第ｌ４天出现降低。氟伐他汀组第３天、第７天、第１４天测得的ｓｌＣＡＭ．１水平均显著低 于对照组（Ｐ＜０．０５）。氟伐他汀组血清ｈｓ—ＣＲＰ水平呈逐渐降低趋势，第７天和第１４天测得的血清ｈｓ—ＣＲＰ水平均 显著低于对照组患者（Ｐ＜０．０５）。结论氟伐他汀能有效降低ＳＡＨ患者血清ＩＣＡＭ一１和ｈｓ—ＣＲＰ的含量水平。 关键词： 蛛网膜下腔出血； ｓＩＣＡＭ一１；ｈｓ—ＣＲＰ； 氟伐他汀 中图分类号：Ｒ７４３．３５ 文献标识码：Ａ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ ｏｎ ｓＩＣＡＭ一１、ｈｓ·ＣＲＰ ｌｅｖｅｌ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｕｂａｒａｃｈｎｏｉｄ ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ ＣＡＯ Ｗｅｎｆｅｎｇ，ＷＵ Ｌｉｎｇｆｅｎｇ，ＰＡＮ Ｊｉｅ，ｅｔ ａ１．（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆＮｅｕｒｏｌｏｇｙ，Ｊｉａｎｇｘｉ Ｐｒｏｖｉｎｃｉａｌ Ｐｅｏｐｌｅ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｎａｎｃｈａｎｇ ３３０００６，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ： Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏ ｓｔｕｄｙ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｎ ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ ｔｈｅ ｓｅｒｕｍ ＩＣＡＭ一１ ａｎｄ ｈｓ—ＣＲＰ ｌｅｖ— ｅｌｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ａｆｔｅｒ ｓｕｂａｒａｃｈｎｏｉｄ ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ（ＳＡＨ）．Ｍｅｔｈｏｄｓ ６０ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄｅｆｉｎｉｔｅ ＳＡＨ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｅｒｅ ｒａｎｄｏｍｌｙ ｓｅｐａｒａｔｅｄ ｉｎｔｏ ｔｗｏ ｇｒｏｕｐｓ，ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ ｇｒｏｕｐ（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ ４０ ｍ＃ｄ ｐｅｒ ｎｉｇｈｔ ｉｎ ａｄｄｉｔｉｏｎ ｔｏ ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ ｔｈｅｒａｐｙ）ａｎｄ ｃｏｎｔｒｏｌ ｇｒｏｕｐ（ｔｈｅ ｓａｍｅ ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｎｌｙ）．Ｏｎ ｌ ｄ，３ ｄ，７ ｄ，ａｎｄ １４ ｄ，ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｗｅｒｅ ｃｏｌｌｅｃｔｅｄ ａｎｄ ｓＩＣＡＭ一１ ａｎｄ ｈｓ ＣＲＰ ｌｅｖ— ｅｌｓ ｗｅｒｅ ｍｅａｓｕｒｅｄ ｂｙ ＥＬＩＳＡ．Ａｌｌ ｔｈｅ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｗｅｒｅ ｐｅｒｆｏｒｍｅｄ ｂｙ ｕｓｉｎｇ ＳＰＳＳ １５．０ ｓｏｆｔｗａｒｅ．Ｄａｔａ ｗｅｒｅ ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ａｓ（ ±ｓ）．Ｔｈｅ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｗａｓ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｂｙ ｃｈｉ—ｓｑｕａｒｅ ｔｅｓｔ ｏｒ Ｒａｎｋ ｓｕｍ ｔｅｓｔ．Ａｎｙ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ ｗｉｔｈ ａ Ｐ ｖａｌｕｅ ｏｆ＜０．０５ ｗａｓ ｃｏｎｓｉｄｅｒｅｄ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ（Ｐ＜０．０５）．Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｔｈｅ ｓｌＣＡＭ一１ ｌｅｖｅｌ ｏｆ ｆｌｕｖａｓｔａｆｉｎ ｇｒｏｕｐ ｇｒａｄｕａｌ— ｌｙ ｒｅｄｕｃｅｄ，ｗｈｉｌｅ ｉｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｇｒｏｕｐ ｗｅｒｅ ｈｉｇｈｅｒ ｔｈａｎ ｔｈｅ ｐｒｅｖｉｏｕｓｏｎ ３ ｄ，７ ｄ，ｌｏｗｅｒ ｕｎｔｉｌｄｌ４ ｄ．Ｔｈｅ ｓＩＣＡＭ一１ ｌｅｖｅｌ ｏｆ ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ ｇｒｏｕｐ ｗｅｒｅ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ ｌｏｗｅｒ ｔｈａｎ ｔｈａｔ ｏｆ ｃｏｎｔｒｏｌ ｇｒｏｕｐ（Ｐ＜０．０５）ｏｎ ３ ｄ，７ ｄ，１４ ｄ．Ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ ｇｒｏｕｐ ｓｈｏｗｅｄ ａ ｔｒｅｎｄ ｏｆ ｇｒａｄｕａｌｌｙ ｒｅｄｕｃｉｎｇ ｔｈｅ ｌｅｖｅｌ ｏｆ ｓｅｒｕｍ ｈｓ—ＣＲＰ，ｔｈｅ ｓｅｒｕｍ ｈｓ—ＣＲＰ ｌｅｖｅｌ ｏｆ ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ ｇｒｏｕｐ ｗｅｒｅ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ ｌｏｗｅｒ ｔｈａｎ ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｇｒｏｕｐ（Ｐ＜０．０５）ｏｎ ７ ｄ ａｎｄ １４ ｄ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓ Ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｓ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｉｎ ｒｅｄｕｃｉｎｇ ｓｅｒｕｍ ＩＣＡＭ—ｌ ａｎｄ ｈｓ—ＣＲＰ ｌｅｖｅｌ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ａｆｔｅｒ ＳＡＨ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ： ＳＡＨ； ｓｌＣＡＭ一１；ｈｓ—ＣＲＰ； Ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ 脑卒中是我国第一位致死原因，蛛网膜下腔出 血（ｓｕｂａｒａｃｈｎｏｉｄ ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ，ＳＡＨ）约占急性脑卒中 的１０％，发病率约为２～２０／（１０万人·年）。脑血 管痉挛（ｃｅｒｅｂｒａｌ ｖａｓｏｓｐａｓｍ，ＣＶＳ）是ＳＡＨ最常见的 并发症之一，发生率高达１６％一６６％，约半数病例 引起严重脑缺血或迟发性缺血性脑损害，出现神经 功能障碍，是ＳＡＨ患者致死和致残的重要原因＿１』， 因此，ＣＶＳ的发生机制及其防治成为热点研究内容。 近年来，随着国内外各项研究的深入，认为炎症 反应、氧合血红蛋白、舒缩血管物质等可能参与了 ＣＶＳ的发生 。目前越来越多的研究显示ＳＡＨ后 伴随的炎症和免疫反应在ＣＶＳ的发生机制中起着 重要的作用。各种炎症因子参与了ＣＶＳ发生，影响 血管内皮功能及血管平滑肌的增殖。其中细胞问黏 附分子．１（ｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅ，ＩＣＡＭ－１）为 细胞粘附分子免疫球蛋白超家族中的一种单链跨膜 糖蛋白，它可能为一种起关键作用的粘附分子，参与 了痉挛血管壁炎症介导过程 。近年，Ｋｕｂｏ等研究 发现ＳＡＨ患者迟发性ＣＶＳ与ｓＩＣＡＭ．１和高敏Ｃ反 应蛋白（ｈｉｇｈ—ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ Ｃ－ｒｅａｃｔｉｖｅ ｐｒｏｔｅｉｎ，ｈｓ·ＣＲＰ）显 著有关 Ｊ。Ｆｏｕｎｔａｓ等经血管造影证实的ＳＡＨ后 收稿日期：２０１７－０４－０３；修订日期：２０１７－０５－２５ 作者单位：（１．江西省人民医院神经内科，江西南昌３３０００６；２．江西 省神经病学研究所，江西南昌３３０００６） 通讯作者：吴晓牧，Ｅ—ｍａｉｌ：ｗｕｘｍ７９＠１６３．ｃｏｒｎ
中风与神经疾病杂志２０１７年６月第３４卷第６期 ＣＶＳ患者中，观察到脑脊液和血清的ＣＲＰ明显增 高 Ｊ，ＳＡＨ患者第１４天ｈｓ—ＣＲＰ是迟发性脑血管痉 挛的预测因子 ］，进一步证实炎症因子参与了ＣＶＳ 的发生。 近几年研究显示他汀类药物对于ＳＡＨ患者具 有抗炎抗氧化及神经保护作用 Ｊ，关于氟伐他汀是 否有降低ＳＡＨ患者炎性指标，目前国内外相关报道 较少。本研究选择具有亲脂性且易通过血脑屏障的 氟伐他汀对ＳＡＨ患者进行干预，观察氟伐他汀治疗 对ＳＡＨ患者的ｓＩＣＡＭ一１和ｈｓ．ＣＲＰ水平变化情况， 现报道如下。 １资料与方法 １．１临床资料 １．１．１病例纳入和排除标准纳入标准：经头 部ＣＴ扫描或者行腰椎穿刺确诊为ＳＡＨ者，非外伤 所致。排除标准：１ ｍ内有明确脑外伤史、血液系统 疾病致凝血障碍、起病前１ ｍ内口服他汀类药物者、 行数字减影脑血管造影术（ＤＳＡ）或头颈ＣＴＡ或颈 血管彩超提示存在部内外血管重度狭窄或者闭塞 者。 １．１．２一般资料本研究共纳入患者６０例。 男２２例，女３８例，年龄３ｌ～７８岁，平均５８。０岁，从 发病到人院时间４—２１ ｈ，平均１０．６ ｈ。以突发头痛 起病５４例，突发头痛伴意识障碍１２例，恶心呕吐 ４５例，头晕１７例，癫痫发作８例，有单瘫或偏瘫６ 例，有多个肢体瘫痪２例。昏迷时间≤２４ ｈ ４例，昏 迷在２４ ｈ一４８ ｈ ３例，超过１ Ｗ １例，死亡１例。患 者人院后进行ＮＩＨＳＳ评分。 １．１．３影像资料对所有患者在人院６ ｈ内 完善头部ＣＴ扫描，发现５ｌ例为单纯蛛网膜下腔出 血，４例蛛网膜下腔出血合并脑室出血，３例蛛网膜 下腔出血合并脑内血肿，其余２例为腰穿证实蛛网 膜下腔出血诊断；根据ＣＴ结果行Ｆｉｓｈｅｒ分级。 １．１．４人组前检查患者人院后即刻进行凝 血功能、血液常规、生化等项目检查，经头部ＣＴ或 腰穿确诊为ＳＡＨ后，当天即进行ＣＴＡ或ＭＲＡ、ＤＳＡ 检查，如果患者为“烟雾病”或严重部位内外血管狭 窄或其它不符合人组标准时即排除，同时，如果患者 ＳＡＨ为颅内动脉瘤等病因需外科急诊开颅手术也 不在人组范围。 １．２研究分组将６Ｏ例ＳＡＨ患者随机分为 两组：（１）氟伐他汀组：在常规治疗（尼莫地平针 ０．０２ ｍｇ／（ｋｇ·ｈ）维持微量泵人１４ ｄ，脱水降颅压 治疗，控制血压、血糖、抗纤溶、抑酸护胃、安静卧床、 保持大便通畅等治疗）基础上加用氟伐他汀胶囊 ４０ ｍｇ（４０ ｍｇ／粒，北京诺华制药有限公司生产）每 晚一次口服，共１４ ｄ；（２）对照组：给予氟伐他汀组 同样的常规治疗，共１４ ｄ。两组以ＳＡＨ病程第１４ 天末或者死亡或出院无法随访者为本研究终点。 １．３血液标本的采取和处理患者起病２４ ｈ 内、第３天、第７天、第１４天抽取外周静脉血。采用 酶联免疫吸附法（ＥＬＩＳＡ）检测患者ｓＩＣＡＭ一１水平和 ｈｓ—ＣＲＰ水平（试剂盒名称及规格：人可溶性细胞间 粘附分子－１和人超敏反应Ｃ反应蛋白ＥＬＩＳＡ试剂 盒，规格均为９６Ｔ，产地美国，上海联硕生物科技有 限公司提供）。 １．４统计学分析采用ＳＰＳＳ １５．０统计软件， 各数据以均数±标准差（ ±ｓ）表示，组间比较进行 卡方检验或秩和检验，Ｐ＜０．０５作为差异显著性指 标。 ２结果 ２．１ 患者入组后基本情况６Ｏ例患者随机分 配到氟伐他汀组和对照组，其中氟伐他汀组年龄为 （５７．６７±８．４５）岁，对照组为５８．４７±１０．３３岁，两组 间年龄无明显差异（Ｐ＝０．７４）。两组患者入院时 Ｈｕｎｔ．Ｈｅｓｓ分级、Ｆｉｓｈｅｒ分级经卡方检验，两组均无 显著性差异（Ｐ＞０．０５）。在研究期间内，氟伐他汀 组共有２８例完成研究，有２例在第７天后自动出 院。对照组中１例在第９天死亡，其余２９例完成研 究。氟伐他汀组中有８例、对照组中１０例采取了介 入治疗处理动脉瘤或血管畸形。两组均未进行开颅 手术或脑室外引流术。氟伐他汀组有５例、对照组 有６例进行了腰穿脑脊液置换术。 ２．２ 两组患者ｓＩＣＡＭ．１变化情况 通过 ＥＬＩＳＡ方法对两组患者起病２４ ｈ内、起病第３天、 第７天、第１４天血清ＩＣＡＭ一１的水平进行了检测，统 计所得平均值（见表１），变化趋势（见图１）。数据 显示，氟伐他汀组患者ｓＩＣＡＭ．１水平呈逐渐降低趋 势，而对照组第３天、第７天的ｓＩＣＡＭ．１水平均呈逐 渐升高趋势，直至第１４天出现降低。第３天、第７ 天、第１４天测得的氟伐他汀治疗组患者ｓＩＣＡＭ一１水 平均显著低于对照组患者（Ｐ＜０．０５）。 ２．３两组患者血清ｈｓ－ＣＲＰ变化情况对两组 患者起病２４ ｈ内、第３天、第７天、第１４天的血清 ｈｓ－ＣＲＰ水平进行了检测，统计所得平均值（见表 ２），变化趋势（见图２）。数据显示，氟伐他汀组患者 血清ｈｓ—ＣＲＰ水平呈逐渐降低趋势，而对照组第３天 的血清ｈｓ．ＣＲＰ水平较人院时升高，并于之后逐渐降 低。第７天、第ｌ４天测得的氟伐他汀组患者血清 ｈｓ—ＣＲＰ水平均显著低于对照组患者（Ｐ＜０．０５）。
