一、2021 WHO肺腺癌新分类简介（一）肺癌的病理学分类在过去的20年里，肺癌的诊断和治疗决策过程已经被几个突破性的发现所改变。
从病理上，肺癌大致分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌，如果是非小细胞肺癌的，我们基本上以「培美曲塞+铂类+贝伐单抗」为主来治疗，如果是小细胞肺癌的，我们选择EP方案治疗。
后来，由于EGFR-TKIs的问世，我们就要做病理的基因分子测序，看是否有驱动基因的突变，根据驱动基因的突变来指导我们进一步的治疗。
肿瘤的组织学分类是肺癌诊断和治疗的依据，如今除了给患者做驱动基因的检测以外，我们还要给患者做一个免疫学的检测（PD1/PD-L1），这标志着我们从组织病理到分子病理再到免疫病理的不断深入。
如果我们拿到一个病理标本，而患者未做这三方面的检测，这会给我们的临床治疗决策造成很大的困难。
因此，现在肺腺癌在病理学研究的进步为临床的精准治疗提供了很大的帮助。
（二）肺上皮性肿瘤的分类2021年肺腺癌的分类，肺部的上皮性肿瘤（Epithelial Tumours）分成的良性肿瘤、前驱病变(Precursor Lesions)和腺癌(Adenocarcinoma)。
1、良性肿瘤良性肿瘤，包括乳头状瘤和腺瘤。
腺瘤还包括黏液性囊腺癌和黏液腺腺瘤等，这是良性病变。
2、前驱病变前驱病变，包括腺体前驱病变(Precursor glandular lesions)、鳞状细胞前驱病变(Squamous precursor lesions)、肺神经内分泌肿瘤前驱病变(Precursor lesions)。
腺体前驱病变，即非典型腺瘤样增生(Atypical adenomatous hyperplasia,AAH)和原位癌(Adenocarcinoma in situ,AIS），在2015版的WHO分类中，称为浸润前病变(Preinvasive)。
3、腺癌腺癌，包括微浸润腺癌、浸润性非黏液性腺癌、浸润性黏液腺癌等，因此，肺癌的前期就是前驱性病变，再前期是良性病变，肺癌发生发展的不同阶段会对临床治疗产生很大的影响。
思考：如果患者是一位原位癌（AIS）患者，能否诊断为肺癌？不能，因为它不属于肺腺癌。
怎么办？是不是就写个前驱病变呢？显然，也不行，不够具体。
（三）WHO肺癌分类的新旧版本的对比我们再动态的看一看肺癌的病理分类，WHO的肺癌分类从2004年→2015年→2021年都有一个逐步的变化，从2004年到2015年的变化花了11年的时间，而从2015年至今仅仅花了6年的时间就完成更新，在未来，随着我们基因分子、免疫及临床系列的研究，肯定不止于今天这个版本，还会再次更新。
1、在2004年版中，WHO肺癌分类中不再使用支气管肺泡癌这个概念，提出原位腺癌（AIS）和微浸润腺癌（MIA）概念；AIS被正式认定为肺腺癌的浸润前病变；2004版分类中提倡对浸润性腺癌的组织学进行详细诊断模式；同时，也提出晚期非小细胞肺癌癌一定要做EGFR基因检测。
2、到2015年时，WHO提出气腔扩散的理论。
肿瘤不只通过血管、淋巴道进行转移，还可以通过气道转移，即气腔转移。
气腔转移为最新确认的一种肺癌的扩散方式，推荐肺叶切除。
同时，WHO强调所有的患者都要做分子分型的分析，尤其是晚期的患者。
WHO同时也强调了免疫组化确定组织学分型。
3、2021年版，原位癌（AIS）和非典型腺瘤样增生（AAH）定为前驱病变，这是2021年这一版里的最大的变化。
概括的来讲，2015年，肺腺癌分为浸润前病变和浸润性病变。
浸润前病变，包括AAH和AIS，浸润性病变，包括微浸润腺癌（MIA）和浸润性腺癌（IA）。
4、2021年版腺体前驱病变代替了浸润前病变，这将对我们的治疗、患者的诊断造成新的问题。
肺原位癌患者是否是肺癌？患者的医保能否报销？已成为新的问题。
这些都需要临床医生深入的理解，毕竟WHO是非常权威的机构，其做新版分类是有理由的。
因此，现在就出现一个问题了，从病理角度来讲，原位癌（AIS）属于前驱病变，那临床上它到底是不是癌呢？这会使临床医生对患者的诊断、治疗决策、甚至后续治疗过程中，产生深刻的影响。
二、2021 WHO肺腺癌新分类的临床病理解析（一）相关概念1、从临床病理角度分析不典型腺瘤样增生或非典型腺瘤样增生（AAH,Adenomatous atypical hyperplasiar），非典型腺瘤性增生通常是≤5mm的病灶，局部的肺泡上皮细胞呈轻度到中度的非典型增生[1]。
（图1）原位腺癌（AIS,Adenocarcinoma in situ），通常是≤30mm局限性的病灶，肿瘤细胞沿着肺泡内壁框架生长，且没有基底膜的浸润，也就是没有突破基底膜[1]。
（图2）微浸润腺癌（MIA,Minimally invasive adenocarcinoma），微浸润腺癌是≤30mm 的孤立的腺癌，以上皮结构为主，已有基底膜的突破[1]。
（图3）浸润性腺癌（AI,invasive adenocarcinoma），是一种恶性上皮肿瘤，具有腺体分化、粘蛋白产生或肺细胞标志物表达。
肿瘤表现为腺泡状、乳头状、微乳头状、鳞状或实体状生长方式[1]。
（图4）图1图2图3图4WHO Classification of Tumours of the Lung，2021以上是从病理学来定义AAH、AIS、MIA、IA的概念，我们要熟悉。
2、新旧版概念的对比肺腺癌中的概念有腺体前驱病变(Precursor Glandular Lesion）、癌前病变(Precancerous Lesion）、浸润前病变(Preinvasive Lesion）。
目前没有明确这三个概念是否有重叠，下面我从临床大夫的角度做一个解析。
腺体前驱病变（Precursor Glandular Lesion），特指肺腺癌中存在的癌前病变，是病变向肺腺癌发展的一种过渡阶段。
2021年WHO肺部肿瘤组织学分类中，首次将AAH和AIS均归为腺体前驱病变一类，将其从肺腺癌中剔除。
从理论上讲，因为AIS不再是肺癌范畴，AIS的患者是否手术切除治疗需要我们慎重思考。
癌前病变（Precancerous Lesion），指某些具有癌变潜能的病变。
肺腺癌中的癌前病变等同于腺体前驱病变的概念，但癌前病变的定义较腺体前驱病变更广。
浸润前病变（Preinvasive Lesion），按照肺腺癌细胞是否突破基底膜，分为浸润前病变和浸润性病变。
2015年WHO分型中，浸润前病变包括AAH和AIS。
2021年WHO新分型中，取消了浸润前病变的概念，以腺体前驱病变替代。
浸润前病变生长缓慢，预后较好。
2015年肺腺癌分类中，腺体前驱病变叫浸润前病变，也就是AAH和原位癌，与2021年比较，原位癌的病理定义没有太大的变化，只是把它挪了位置。
「浸润前病变」和「腺体前驱病变」中的原位癌的定义均为「异常细胞未突破基底膜」。
名称不同，无本质变化。
（二）临床影像的对比临床上，手术做完，被切下来的不论是AAH、微浸润腺癌、还是原位癌，完整切除病灶后，5年生存率都很好。
最重要的是，临床大夫如何在手术前能够甄别这是AAH，还是原位癌，还是微浸润腺癌，还是浸润腺癌？这是非常重要的。
临床影像分析提示：AAH体积小，密度低。
当密度增高，而且体积增大时，就可能发展成AIS。
当出现实性成分比小于50%时，就可能是MIA。
如果实性成分比大于50%，则可能是IA。
所以临床大夫一定在临床影像学上做深刻地分析，这样能够为患者后面的治疗决策提供帮助。
（图5[1]）AAHAISMIAIAWHO Classification of Tumours of the Lung，2021图5（三）原位癌临床病理特征思考：「原位癌」还是原来的「原位癌」？我们从定义及诊断标准、临床特征、发病机制，组织病理学、细胞学和预后，把原位癌给大家做一个简要的解析。
1、定义及诊断标准原位癌定义（2015版）：原位腺癌是≤3cm的局限性的腺癌，生长仅限于肿瘤细胞沿着原有的肺泡结构生长，无间质、血管或胸膜浸润。
无气腔播散，不可见肿瘤细胞浸润。
原位腺癌多为非粘液性，很少有粘液性的病例发生。
原位癌定义（2021版）：直径≤30mm，基底膜内生长，无间质、血管或胸膜侵犯，未见浸润性腺癌，不通过空域扩散，细胞类型多为非黏液性，很少为黏液性，细胞壁间隔增生是常见的，特别是在非粘液腺原位癌中。
两版基本上是无变化，即大于或等于30mm，有肿瘤细胞，但没有突破基底膜，很少为黏液性的。
思考：如果有黏液性的病理，你是不是要诊断为原位癌？这要慎重！2、临床特征2021年，强调手术切除的完整标本用于诊断；与CT影像结合，对于含有实性成分的病灶须仔细评判；对于mGGN须排除转移[1]。
如果是做一个介入、导航或CT穿刺的小标本，如此就诊断为原位癌是非常有风险的，这在2021版是不被接受的。
另外，在做临床病理诊断的时候，病理大夫也要跟临床结合。
如果临床的病灶不是一个单纯性的磨玻璃结节，而是混合性结节时，做出原位癌的诊断还要谨慎。
（图6）图6因此，从临床特征上，原位癌主要是有两个特点，一是发展比较缓慢，体积倍增时间大概是800多天的，二是完全切除的手术效果很好，5年生存率为100%。
3、分子生物学特征（genetic profile）从AAH到原位癌，其实分子生物学特征有一系列的变化，比如说从AAH到AIS，再到MIA，EGFR等驱动基因突变发生率逐渐增高。
EGFR、KRAS突变与GGN 增长正相关，而驱动基因野生型GGN增长相对缓慢[2]。
（图7）图7从分子生物学上来讲，AIS是一个介于AAH和MIA之间的一个类型，是一个过渡阶段。
这个过渡阶段有的停留时间长一点，有的停留时间短一点。
4、免疫组化从免疫组化的角度分析，原位癌的一些免疫组化特征跟微浸润腺癌（MIA)高度相似。
因此，不能单纯地认为它是一个良性病变，有恶性的微浸润腺癌的方向发展的潜能或者特征。
（1）组织病理描述AIS≤30mm，肿瘤细胞沿着肺泡结构生长，没有间质、血管、胸膜浸润。
（2）AIS分为非黏液型和黏液型①几乎所有AIS病例都是非黏液性的；②黏液性AIS的异常罕见，其由高柱状细胞与基底核和丰富的胞浆粘蛋白组成;有时这些细胞类似于杯状细胞；③对于黏液性AIS的诊断要非常谨慎，排除MIA，再次强调小标本不适宜为AIS诊断标本。
（3）MPLCS多原发AIS须排除转移性病灶。
（图8）Adenocarcinoma in situ,non-mucinousLegend:This adenocarcinoma in situ is a circumscribed nodular atypical pneumocyte proliferation without invasive growth.Adenocarcinoma in situ,non-mucinousLegend:The atypical cuboidal pneumocytes line the intact alveolar walls in a crowded manner.No invasion is seen.Adenocarcinoma in situ,mucinousLegend:This circumscribed tumour consists of mucinous tumour cells growing in a lepidic pattern along the surface of alveolar walls.No invasive growth within the tumour and no spread beyond the edge of the tumour is seen.There is abundant intra-alveolar mucin.图85、细胞学新版分类亦对AIS细胞进行了描述，但更明确指出了小标本细胞学对AIS诊断的局限性，强调AIS的病理诊断标本应为手术全切病灶的大标本。
