“双打击”B细胞淋巴瘤的研究进展

近年来，血液肿瘤的治疗手段日新月异，并且在理论和临床实践方面都取得了诸多进展。

那么，B细胞淋巴瘤的治疗有哪些进展与展望？Q：目前，我国淋巴瘤治疗领域取得了诸多进展。

能否请您介绍一下，靶向治疗对于淋巴瘤患者的治疗有何价值？靶向治疗有广义的和狭义之分。

淋巴瘤的广义靶向治疗（包括单克隆抗体、小分子靶向药、免疫检查点抑制剂等）在淋巴瘤领域取得了诸多进展，丰富了淋巴瘤的治疗手段，同时显著改善了淋巴瘤患者的疗效。

下面就淋巴瘤广义的靶向治疗进展进行介绍。

首先，在以肿瘤细胞表面抗原或受体为靶点的大分子药物治疗方面，单克隆抗体、双特异性抗体和抗体药物偶联物（ADC）的发展，丰富了抗体类药物的种类。

其次，在以细胞内信号通路和微环境为靶点的小分子药物治疗方面，如BTK抑制剂，其单药在慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症等疾病中取得了显著疗效。

但目前的小分子药物并不是对所有淋巴瘤类型均有效，例如，最常见的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的发病涉及到的信号通路较多，只是单一的针对于某些通路的小分子靶向药物可能难以完全克服DLBCL的发生发展，以及耐药情况发生。

此外，靶向PD-1、PD-L1，包括目前正在开发的靶向CD47的免疫检查点抑制剂及细胞免疫治疗也正在开发研究中。

随着对疾病本质认识的提高和靶向药物的应用，某些淋巴瘤已经可以实现“Chemo-free”（无化疗）的治疗模式。

但需要注意的是，相比于传统化疗方案，靶向治疗并不是没有毒性或毒性较低，各类药物都有不同的不良反应谱，因此在应用中不要忽视毒性反应的预防监测和管理。

在哪类疾病中哪些药物更有效、单药还是联合用药更好、不同的药物之间毒副反应有无叠加等问题都需要密切关注。

Q：目前，双特异性抗体已经成为淋巴瘤研究的热点。

双特异性抗体在淋巴瘤治疗领域中的研究进展？双特异性抗体是靶向细胞表面抗原的一种抗体，相比于单克隆抗体，其治疗效果较好。

第一个比较成功的双特异性抗体——靶向CD19和CD3的贝林妥欧单抗在急性淋巴细胞白血病取得了显著的疗效，且在B细胞非霍奇金淋巴瘤中也有一定应用。

双重打击淋巴瘤临床指南简介双重打击淋巴瘤（DHL）代表高度侵袭性B细胞淋巴瘤的一个亚型，其特点是具有经常发生的影响MYC和BCL2和／或BCL6的细胞遗传学重排。

最近的研究将这个概念扩展到包括MYC/BCL2蛋白双表达的淋巴瘤。

大约有5–10%的弥漫大B 淋巴瘤是细胞遗传学定义下的双重打击淋巴瘤，同时大约有30–40%的B细胞淋巴瘤是MYC/BCL2蛋白双重表达的。

在这里，我们对这种情况做一个综合性的回顾，以执业临床医师为主要对象，对DHL的定义，分类，何时应该怀疑是DHL和如何确诊，预后因素和最佳治疗方案的最新证据进行详细的探讨。

我们重点讨论诱导方案的选择，中枢神经系统预防的作用，干细胞移植和复发耐药疾病的治疗，在现有证据的基础上给出我们的意见。

最后，我们展示一些针对这种高度侵袭性疾病正在开发中的最新疗法。

B细胞淋巴瘤中出现染色体易位很常见。

这种易位经常将致癌基因与免疫球蛋白基因位点并置，可以被认为是淋巴瘤的发起事件。

对这种易位研究的最多的是MYC；MYC驱动的淋巴瘤的原型是伯基特淋巴瘤中的8q24染色体重排。

当MYC 重排与其它易位比如BCL2或BCL6同时发生时，诱发的淋巴瘤具有独特的生物学特性和高度侵袭性的临床表现，从而被定义为双重打击淋巴瘤（DHL）。

鉴于这种淋巴瘤比较少见，而且最近才意识到其存在，开展前瞻性的试验非常困难。

因此，大部分现存数据来源于回顾性的研究或弥漫大B淋巴瘤前瞻性研究的亚组分析。

本文的目的是将这些数据合成为针对这种非常具有挑战性的淋巴瘤的一个综合性的，聚焦于临床的全面总结，涵盖生物学原理，诊断要点，临床特点，治疗和预后因素等个个方面。

MYC生物学原理和其在淋巴瘤中的作用MYC是一个制造转录因子MYC（也被成为c-MYC）的原癌基因。

MYC调控大约10%的人类基因，其下游靶标影响细胞增殖，DNA和蛋白合成与代谢。

肿瘤细胞中MYC的过表达可以来自于染色体易位，基因扩增，复制和变异。

国际医药卫生导报 2019年 第25卷 第6期　IMHGN，March 2019，Vol.25　No. 6两种二线方案治疗老年弥漫大B细胞淋巴瘤的临床观察陈秀容　蔡勇君　杨瑜　吴晖　何鸿鸣　陈道光　陈英　林剑扬　陈宁斌　郑艳彬　邹思平　王杰松　王畅福建省肿瘤医院 福建医科大学附属肿瘤医院肿瘤内科，福州　350014通信作者：杨瑜，Email：yangyu901@ 【摘要】　目的　探讨两种二线方案治疗老年弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的临床效果。

方法　选取2010年7月至2018年7月本院收治的老年DLBCL患者96例为研究对象，回顾性分析患者临床资料，将采用R-ICE治疗的患者纳入对照组（n＝48），采用R-GEMOX治疗的患者纳入观察组（n＝48），对两组治疗效果进行对比分析。

结果　观察组治疗有效率97.92%略高于对照组93.75%，但差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组FOXP1、Livin表达阳性率均降低，且观察组FOXP1、Livin表达阳性率显著低于对照组（P＜0.05）；观察组不良反应发生率10.42%显著低于对照组27.08%（P＜0.05）。

结论R-GEMOX治疗DLBCL疗效略优于R-ICE方案，可显著降低FOXP1、Livin表达阳性率及不良反应发生率，值得在临床上推广应用。

【关键词】　R-ICE；R-GEMOX；老年；弥漫大B细胞淋巴瘤 DOI：10.3760/cma.j.issn.1007-1245.2019.06.019Clinical observation on two kinds of second-line treatment regimens for elderly diffuse large B-cell lymphomaChen Xiurong, Cai Yongjun, Yang Yu, Wu Hui, He Hongming, Chen Daoguang, Chen Ying, Lin Jianyang, ChenNingbin, Zheng Yanbin, Zou Siping, Wang Jiesong, Wang ChangDepartment of Medical Oncology, Fujian Cancer Hospital, Affiliated Cancer Hospital of Fujian MedicalUniversity, Fuzhou 350014, ChinaCorresponding author: Yang Yu, Email: yangyu901@ 【Abstract】Objective To explore the clinical effect of two kinds of second-line treatment regimens forelderly diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). Methods A total of 96 elderly patients with DLBCL who wereadmitted to our hospital from July 2010 to July 2018 were selected as the subjects. The clinical data of the patientswere retrospectively analyzed. Patients treated with R-ICE were included in control group (n=48), while thosetreated with R-GEMOX were included in observation group (n=48). The treatment effects were compared betweenthe two groups. Results The response rate of the observation group was slightly higher than that of the controlgroup (97.92% vs.93.75%) (P>0.05). The positive expression rates of FOXP1 and Livin in both groups decreasedafter treatment, and the positive expression rates of FOXP1 and Livin in the observation group were significantlylower than those in the control group (P<0.05). The incidence of adverse reactions in the observation group wassignificantly lower than that in the control group (10.42% vs.27.08%) (P<0.05). Conclusion The curative effectof R-GEMOX is better than R-ICE in the treatment of DLBCL. The former can significantly reduce the positiveexpression rates of FOXP1 and Livin and the incidence of adverse reactions. 【Key words】 R-ICE; R-GEMOX; Elderly; Diffuse large B-cell lymphoma DOI：10.3760/cma.j.issn.1007-1245.2019.06.019 弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）为非霍奇金淋巴瘤中常见的亚型之一，目前常采用R-CHOP方案或CHOP方案进行治疗，且难治性及复发性DLBCL 的治疗为临床研究重点[1]。

“双重打击（double-hit）”大B细胞淋巴瘤的诊治进展“双重打击”弥漫大B细胞淋巴瘤的定义和预后“双重打击（DH）”弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是指同时存在MYC和BCL2/BCL6基因重排的一组弥漫大B细胞淋巴瘤亚型，如果三者均存在基因重排则称为“三重打击（triple-hit，TH）”。

应用FISH检测方法，可以发现约l/3的DLBCL病例中存在BCL2或BCL6基因重排，但是MYC基因重排的发生率仅5%～14%，因此，DHL在DLBCL中所占比例并不高，多项研究报道的发生率小于10%。

临床之所以关注这组为数不多的患者，系因为其特殊的临床表现和明显的不良预后。

单纯BCL2或BCL6基因重排对DLBCL预后是否有不利影响尚不确定；在伯基特淋巴瘤中存在典型的MYC基因重排单一核型，预后也较好。

但是存在MYC基因重排的DLBCL病例通常携带复杂核型，如果伴有BCL2或BCL6基因重排这些其他染色体异常或者复杂基因改变，则会导致预后不良。

因此，双重打击DLBCL（DHL）就诊时大多数患者处于疾病晚期，往往呈高侵袭性，病情进展迅速，乳酸脱氢酶水平显著升高，常伴有结外病灶侵及，IPI评分高危，对R-CHOP治疗效果不满意，而且由于这组患者的中位发病年龄在60岁以上，难以耐受更强的治疗方案，因此预后差。

加拿大BC省（BCCA）报道了167例接受R-CHOP治疗的DLBCL患者，其中有5%的病例存在MYC和BCL2基因重排，这组患者的5年OS仅27%，无基因重排病例的OS则高达72%。

治疗失败与MYC基因重排导致的肿瘤细胞迅速增殖以及中枢神经系统易复发相关。

此外，部分DLBCL病例虽然采用FISH的方法并未能发现有MYC 和BCL2/BCL6基因重排，但是也能够通过其他机制被激活，导致MYC和BCL2蛋白高表达，可以采用免疫组织化学（IHC）方法可以检测到，称为“双表达（DE）”DLBCL。

这种“双表达”DLBCL对R-CHOP方案治疗效果也不佳。

双打击淋巴瘤的诊疗进展李效营;张学美【摘要】双打击淋巴瘤(DHL)是一类高侵袭性的B细胞淋巴瘤,其特征是MYC基因和B淋巴细胞瘤2基因同时发生了基因易位.由于荧光原位杂交技术对基因的易位具有高度的敏感性及特异性,因此其被认为是诊断DHL的金标准.尽管DHL仅占B细胞淋巴瘤的2％左右,但由于具有较高的侵袭性,且目前尚无标准的治疗方案,Hyper-CVAD、R-EPOCH等化疗方案对DHL效果也不佳,故DHL患者病死率较高.DHL作为由已知明确基因改变所致的疾病,靶向药物可能成为未来治疗DHL 的一线用药.%Double-hit lymphoma(DHL) is a highly aggressive form of B-cell lymphoma characterized by simultaneous gene translocation of the MYC gene and B lymphoma 2 gene.Fluorescent in situ hybridization is considered as the gold standard for diagnosing DHL because of its high sensitivity and specificity for gene translocation.Although DHL only accounts for about 2％ of B-cell lymphoma,due to its high invasiveness and no standard treatment regimen currently,HyperCVAD,R-EPOCH and other chemotherapy regimens are not effective on DHL,the mortality of DHL patients is high.As a disease caused by an identified genetic change,targeted drugs may become the first-line treatment for DHL in the future.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2017(023)024【总页数】5页(P4824-4828)【关键词】双打击淋巴瘤;侵袭性;基因;化疗【作者】李效营;张学美【作者单位】昆明医科大学第一附属医院血液内科云南省血液病研究中心,昆明650000;昆明医科大学第一附属医院血液内科云南省血液病研究中心,昆明650000【正文语种】中文【中图分类】R733.42008年世界卫生组织关于淋巴瘤的分类，将侵袭性成熟B细胞淋巴瘤分为弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)、Burkitt淋巴瘤以及介于弥漫大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之间未能分类的B细胞淋巴瘤等[1]。