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胰高糖素样肽-1受体激动剂对人甲状腺髓样癌细胞生长和能量代谢的影响王红;张斯亮;关海霞【摘要】背景与目的：胰高糖素样肽-1(glucagon like peptide-1，GLP-1)受体激动剂是一种新型降糖药。
在研发过程中，发现其可增加啮齿类动物患甲状腺C细胞肿瘤的风险。
因此，该药物对人类甲状腺的影响引人关注。
本研究旨在探讨GLP-1受体激动剂对人甲状腺髓样癌(medullary thyroid cancer，MTC)细胞增殖、降钙素的分泌和能量代谢的影响。
方法：体外培养人MTC细胞系(TT)。
分别以0、1、10和100 nmol/L艾塞那肽和利拉鲁肽处理细胞24、48和72 h后，采用细胞计数试剂盒(cell counting kit-8，CCK-8)检测GLP-1受体激动剂艾塞那肽和利拉鲁肽处理后细胞增殖情况；采用降钙素试剂盒测定细胞培养上清液中降钙素水平的变化；采用Seahorse能量代谢分析仪检测细胞糖酵解及线粒体呼吸的变化。
结果：实验组细胞增殖率与对照组相比，差异无统计学意义(P>0.05)，降钙素的量与对照组相比，差异无统计学意义(P>0.05)，不同浓度艾塞那肽和利拉鲁肽处理细胞24 h后，与对照组相比，实验组艾塞那肽和利拉鲁肽对MTC细胞能量代谢并无明显影响(P>0.05)，随着艾塞那肽和利拉鲁肽处理时间延长，TT细胞糖酵解和线粒体呼吸并无明显改变(P>0.05)。
结论：GLP-1受体激动剂对人MTC发生、发展无明显促进作用，未来仍需大规模临床数据进一步证实GLP-1受体激动剂的安全性。
%Background and purpose:This study aimed to investigate the effect of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on proliferation, secretion of calcitonin and energy metabolism of medullary thyroid cancer (MTC) cell.Methods:The MTC cell line (TT) was culturedin vitro. After treatment with exenatide and liraglutide (0, 1, 10 and 100 nmol/L) for 24,48 and 72 h, the proliferation of TT was analyzed by CCK-8 kit, the calcitonin was measured by calcitonin assay kits, and the energy metabolism of TT was measured by Seahorse XF instrument.Results:When compared with control group, neither exenatide nor liraglutide had effects on proliferation of TT (P>0.05); the calcitonin levels did not change signiifcantly after treatment with GLP-1 receptor agonists (P>0.05). Exenatide and liraglutide did not alter glycolysis and mitochondrial respiration in TT cells in a dose- and time-dependentmanner.Conclusion:GLP-1 receptor agonists have no effect on the development of TT. Further collection of the safety data of exenatide and liraglutide on thyroid is still needed.【期刊名称】《中国癌症杂志》【年(卷),期】2016(026)006【总页数】5页(P487-491)【关键词】甲状腺髓样癌;艾塞那肽;利拉鲁肽;能量代谢【作者】王红;张斯亮;关海霞【作者单位】中国医科大学附属第一医院内分泌科、内分泌研究所，辽宁省内分泌疾病重点实验室，辽宁沈阳 110001;中国医科大学附属第一医院内分泌科、内分泌研究所，辽宁省内分泌疾病重点实验室，辽宁沈阳 110001;中国医科大学附属第一医院内分泌科、内分泌研究所，辽宁省内分泌疾病重点实验室，辽宁沈阳110001【正文语种】中文【中图分类】R736.1甲状腺髓样癌（medullary thyroid cancer，MTC）占所有甲状腺癌的5%～10%。
glp-1的原理-回复饮食是人体获取能量和营养的重要途径，而胰岛素是维持血糖平衡的关键激素之一。
GLP-1（胰高血糖素类似肽-1）是一种由小肠产生的多肽激素，被广泛研究和利用作为治疗2型糖尿病的药物。
本文将对GLP-1的原理进行详细介绍。
首先，让我们了解GLP-1的产生和释放过程。
GLP-1主要由肠内L细胞合成，这些细胞位于小肠的下部，包括回肠和结肠。
当食物进入消化道时，特别是含有葡萄糖的食物，它会刺激L细胞分泌GLP-1。
此外，胰蛋白酶也能刺激GLP-1的释放。
一旦GLP-1被释放，它会迅速进入血液中，并通过血液运输到全身。
下一步，让我们看看GLP-1在人体中发挥的作用。
GLP-1主要通过以下两种方式影响血糖平衡：促进胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌。
首先是促进胰岛素分泌。
GLP-1能够增加胰岛β细胞对血糖的敏感性，从而刺激胰岛素的分泌。
同时，GLP-1还能抑制胰岛素的分解和降解，从而增加胰岛素在体内的有效浓度。
这样一来，胰岛素能更好地发挥其降低血糖的作用，维持血糖在正常范围内。
其次是抑制胰高血糖素分泌。
胰高血糖素是一种抬高血糖的激素，与胰岛素的作用相反。
GLP-1能够抑制胰高血糖素的分泌，减少血糖的升高。
这主要是通过抑制胰腺α细胞的胰高血糖素分泌来实现的。
胰高血糖素会引起肝脏释放葡萄糖，提高血糖水平。
通过抑制胰高血糖素，GLP-1能够减少肝脏释放葡萄糖的量，从而降低血糖浓度。
除了对血糖的调节，GLP-1还具有其他一些重要的生理作用。
首先，GLP-1能够延缓胃排空，减缓食物通过消化道的速度。
这使得食物中的葡萄糖被逐渐吸收，在血液中形成较为平稳的血糖曲线。
其次，GLP-1还能抑制食欲，增加饱腹感。
这主要是通过作用于大脑的饱腹中枢来实现的。
现在，让我们转向GLP-1类药物的利用。
由于GLP-1的生理作用，科学家们尝试利用合成的GLP-1或GLP-1类似物来治疗2型糖尿病。
这些药物，如埃塞格列汀和利拉鲁肽，能够模拟GLP-1的作用，提高胰岛素的分泌，抑制胰高血糖素的分泌，延缓胃排空，并减少食欲。
初诊2型糖尿病平均血糖波动幅度影响因素分析周建华;李晓华;贝鹏剑;李丽华【摘要】目的探讨初诊2型糖尿病患者平均血糖波动幅度(mean amplitude of glycemic excuisions,MAGE)影响因素.方法横断面研究100例未经治疗的初诊2型糖尿病患者临床资料.行连续72h动态血糖监测(continuous glucose monitoring system,CGMS),计算MAGE;收集患者一般资料,外周血检测血脂、糖化血红蛋白(hemoglobin Al c,HbAlc)、空腹血糖(fasting blood glucose,FBG);行馒头餐糖耐量试验(OGTT)加胰岛素释放试验,采用稳态模式评估法的胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment,HOMA-IR)、胰岛β细胞功能指数(homeostasis model assessment,HOMA-β)及糖负荷后120min净增胰岛素/120min净增葡萄糖(△I120/△G120)评价胰岛功能.多元线性逐步回归分析MAGE 影响因素.结果 HOMA-β、△I120/△G,20与MAGE呈负相关(P＜0.01).HbA1c、FBG是MAGE独立影响因素(P＜0.01),其中FBG与MAGE相关系数最大;FBG＜8.0mmol/L组,腰围与MAGE负相关(P＜0.01),体重指数(body mass index,BMI)、HbA1c与MAGE呈正相关(P＜0.01),其中HbA1c与MAGE相关系数最大;8.0mmol/L≤FBG≤11.0mmol/L组,总甘油三酯(total triglyceride,TG)与MAGE呈负相关(P＜0.01),年龄与MAGE呈正相关(P＜0.01),其中TG与MAGE相关系数最大;FBG＞ 11.0mmol/L组,FBG、低密度脂蛋白-胆固醇(low density lipopro-rein cholesterol,LDL-C)与MAGE呈正相关(P＜0.01),其中FBG与MAGE相关系数最大.(3)TG、HbA1c与FBG呈正相关(P＜0.01),其中TG与FBG相关系数最大;LDL-C、FBG与HbA1c呈正相关(P＜0.01),其中FBG与HbA1c相关系数最大.结论 MAGE随HOMA-β、△I120/△G120下降而增大;HbA1c、FBG是MAGE独立影响因素,其中FBG对MAGE影响最大,并且仅在FBG＜8.0mmol/L时,MAGE随HbA1c增高而增大.【期刊名称】《医学研究杂志》【年(卷),期】2019(048)004【总页数】5页(P88-91,139)【关键词】2型糖尿病;平均血糖波动幅度;胰岛功能;糖化血红蛋白;空腹血糖【作者】周建华;李晓华;贝鹏剑;李丽华【作者单位】200137 上海中医药大学附属第七人民医院内分泌与代谢科;200137 上海中医药大学附属第七人民医院内分泌与代谢科;200137 上海中医药大学附属第七人民医院内分泌与代谢科;200137 上海中医药大学附属第七人民医院内分泌与代谢科【正文语种】中文【中图分类】R4近年来，伴随着动态血糖监测(continuous glucose monitoring system，CGMS)的问世，人们对血糖波动的全貌有了更深入细致的了解，血糖波动作为评估血糖控制的一个新指标受到越来越多的关注。
㊃综述㊃基金项目:安徽高校省级自然科学研究项目孕期不同时相心理应激与皮质醇水平对新生儿应急反应的编程作用研究(K J 2014Z 018)通信作者:杨静静,E m a i l :y a n g j i n g j i n g2012@163.c o m 胰高血糖素样肽-1受体激动剂治疗肥胖的研究进展杨静静a ,黄 帅a ,吴 倩a ,赵丽丽a ,蒋 影b(阜阳市第二人民医院a .内分泌科;b .检验科,安徽阜阳236000) 摘 要:肥胖对公共健康的威胁日益严重,使患者生活质量降低,死亡风险增加㊂药物治疗可以帮助肥胖患者减轻体重,且有助于降低体重反弹的风险,从而减少肥胖相关并发症㊂胰高血糖素样肽-1(g l u c a g o n -l i k e p e p t i d e -1,G L P -1)受体激动剂(g l u c a g o n -l i k e p e p t i d e -1r e c e p t o r a g o n i s t s ,G L P -1R A s )促进胰岛素分泌,并以葡萄糖依赖的方式减少了胰高血糖素的分泌,使胃排空延迟㊁肠道运动性降低,并且可以激活下丘脑的神经通路和食欲调节区域,使食欲下降㊁食物摄入减少,从而治疗肥胖㊂本研究通过对G L P -1R A s 治疗肥胖的机制㊁临床试验㊁安全性和耐受性㊁主要不良反应㊁禁忌证及优势等进行综述,旨在为肥胖的治疗提供理论依据㊂关键词:肥胖症;减肥药;胰高血糖素样肽-1受体激动剂中图分类号:R 589.25 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2022)05-0477-04d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2022.05.018 肥胖,即成人体重指数(b o d y ma s s i n d e x ,B M I )ȡ30k g /m 2,是目前全世界主要的健康问题之一㊂超重或肥胖发生率的上升与医疗费用的增加相关,将严重影响我国政府的财政支出[1],类似的情况在其他发达国家和新兴国家也很明显㊂研究发现,肥胖患者常合并多种并发症,包括2型糖尿病㊁心血管相关疾病和骨性关节炎等,减轻5%~15%的体重可以减少多种并发症,并且随着体重的进一步降低,并发症可得到更大程度的改善[2]㊂目前,治疗肥胖的措施主要包括改变饮食习惯㊁生活方式,强化运动锻炼,药物治疗,外科手术(减重代谢手术)及心理治疗等㊂近年来,药物治疗备受瞩目,目前主要有5类不同机制的减肥药物(a n t i -o b e s i t y m e d i c a t i o n s ,A OM ),分别为:①胰脂肪酶抑制剂,代表药物:奥利司他;②拟交感胺神经类药物,代表药物:芬特明/托吡酯缓释片;③阿片类药物受体拮抗剂/多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂,代表药物:纳曲酮/安非他酮;④胰高血糖素样肽-1(g l u c a g o n -l i k e p e p t i d e -1,G L P -1)受体激动剂(g l u c a g o n -l i k e p e p t i d e -1r e c e p t o ra g o n i s t s ,G L P -1R A s ),代表药物:利拉鲁肽,司美格鲁肽;⑤选择性5-羟色胺2C 受体激动剂,代表药物:氯卡色林㊂其中利拉鲁肽是首个被欧洲药品管理局(E u r o p e a n M e d i c i n e sA g e n c y ,E MA )和美国食品药品监督管理局(F o o d a n d D r u gA d m i n i s t r a t i o n ,F D A )批准用于治疗肥胖的G L P -1R A s,并且被证明在降低糖尿病㊁非糖尿病患者及肥胖儿童的体重方面都是有效的㊂此外,司美格鲁肽也可用于促进肥胖患者的健康,提高肥胖患者的生活质量[3]㊂越来越多的研究证明,G L P -1R A s 在肥胖治疗中的优越性㊂本研究通过对G L P -1R A s 治疗肥胖的机制㊁临床试验㊁安全性和耐受性㊁主要不良反应㊁禁忌证及优势等进行综述,旨在为肥胖的治疗提供理论依据㊂1 G L P -1R A s 治疗肥胖的机制功能相关的G L P -1受体主要存在于胰腺㊁肠道和下丘脑中,在脂肪㊁心脏㊁肺中少量存在㊂G L P -1主要是由人体肠道L 细胞分泌的一种肽类激素,能够刺激胰腺β细胞的增殖和分化,增加胰岛素的分泌,从而降低血糖水平㊂另外,G L P -1还可抑制胰岛α细胞释放胰高血糖素,协同降血糖㊂此外,有研究发现,G L P -1类似物可降低胰岛细胞的凋亡率[4]㊂G L P -1在人体内存在时间很短,容易降解,而G L P -1R A s 的氨基酸序列与人G L P -1的同源性较高(利拉鲁肽㊁度拉糖肽及贝那鲁肽同源性ȡ90%),其中贝那鲁肽同源性为100%㊂G L P -1R A s 通过氨基酸修饰合成增强对G L P -1受体(或其他受体)的亲和力或选择性,并延长其半衰期,从而影响药代动力学㊁药效学而发挥临床效应㊂G L P -1R A s 具有天然G L P -1的生物活性,在降低血糖的同时还可保护胰岛β细胞功能,同时,G L P -1R A s 可增强胰岛β细胞代谢,促进胰岛β细胞再生[5]㊂G L P -1R A s 最初用于降低2型糖尿病患者的血糖,后来发现G L P -1R A s 还可有效降低肥胖患者的体重㊂目前已被批准用于治疗肥胖的G L P -1R A s 有㊃774㊃‘临床荟萃“ 2022年5月20日第37卷第5期 C l i n i c a l F o c u s ,M a y 20,2022,V o l 37,N o .5Copyright ©博看网. All Rights Reserved.利拉鲁肽㊁司美格鲁肽㊁杜拉鲁肽㊁艾塞那肽㊁利司那肽㊁阿必鲁肽㊁e f p e g l e n a t i d e和国产的聚乙二醇洛塞那肽㊂值得注意的是,不同G L P-1R A s存在较大的个体变异,一般来说,G L P-1R A s减轻体重的剂量大于控制血糖的推荐剂量(如:利拉鲁肽3.0m g v s1.8 m g,司美格鲁肽2.4m g v s1.0m g)㊂1.1作用于中枢系统能量摄入和消耗的长期失衡会导致肥胖㊂饥饿和食欲是由中枢神经系统和环境共同决定的,当下丘脑腹内核受到抑制时,食欲增加,进而导致能量摄入增多㊂在中枢神经系统中, G L P-1受体存在于下丘脑㊁髓质和顶叶皮层的神经元[6]㊂有研究表明,与消瘦型2型糖尿病患者相比,肥胖型2型糖尿病患者下丘脑㊁松果体㊁顶叶皮层(高热量食物与低热量食物,P<0.05),眶额皮层(高热量食物与非食物,P<0.05)和视觉皮层(食物对非食物,P<0.05)对视觉食物的反应明显激活[7]㊂G L P-1R A s可激活下丘脑的神经通路和食欲调节区域,G L P-1通过刺激厌食神经元和抑制促食欲神经元,导致食欲降低和食物摄入量减少,从而实现减轻体重,对肥胖进行治疗㊂C o v e l e s k i e等[8]研究发现,艾塞那肽不仅增加了左孤束核与左丘脑㊁下丘脑的功能连接,并且增加了所有受试者中大脑孤束核功能连接与饥饿评分之间的相关性,进而降低食欲㊂此外,小鼠模型实验表明,利拉鲁肽可以进入与食欲调节相关的特定大脑区域,结合大脑弓状核神经元上的G L P-1受体,从而使患者体重下降[9]㊂综上,食欲的稳态调节依赖于食欲神经元,对厌食神经元的刺激和对促食欲神经元的抑制可有效降低食欲㊂1.2作用于胃肠道 G L P-1是肠促胰岛素肽激素之一,在人体摄入食物后,从小肠迅速分泌进入血液循环中㊂G L P-1受体位于各种器官中,在大脑㊁胰腺和胃肠道㊁心脏㊁动脉均有表达[10]㊂在胰腺中的G L P-1受体以葡萄糖依赖的方式产生作用,刺激胰岛素分泌和抑制胰高血糖素的释放,进而增加饱腹感㊁减少饥饿感,产生G L P-1的前葡聚糖迷走神经元在调节食欲及应激中起重要作用[11]㊂越来越多的证据表明,迷走神经在介导G L P-1的厌食效应中发挥重要作用[12]㊂餐后G L P-1水平与外周胰岛素水平呈现持续的正相关[13]㊂G L P-1也可能部分通过直接刺激胃肠道中的迷走神经传入神经元来调节食物摄入㊂G L P-1主要由肠道L细胞产生,在机体内参与多种生理反应㊂药理学试验证明,司美格鲁肽可在餐后1小时内延迟胃排空[14]㊂B e r g m a n n等[15]研究发现,单独静脉输注G L P-1可减少患者能量摄入,但生理剂量的G L P-1联合 葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 并没有进一步增强减少能量摄入的作用㊂2G L P-1R A s治疗肥胖的相关临床试验一项临床试验发现,与安慰剂相比,肥胖患者皮下注射G L P-1R A s后,体重下降更多,差异有统计学意义(P<0.05),利拉鲁肽1.8m g组和利拉鲁肽3.0m g组(皮下注射,每日一次)在治疗5周后,体重分别平均减少了2.1k g和2.5k g[16]㊂有研究发现,利拉鲁肽可使全身㊁躯干㊁上半身和下半身脂肪显著减少,而身体缺少脂肪的部位未见减少[17]㊂最近一项为期20周的Ⅱ期试验研究了皮下注射司美格鲁肽2.4m g对肥胖患者胃排空㊁食欲和能量摄入的影响,治疗20周后,与安慰剂相比,接受司美格鲁肽2.4m g皮下注射的患者饥饿感减少㊁饱腹感增加,平均能量摄入减少了35%,体重下降明显(体重分别下降了9.9%和0.4%),但是两组胃排空差异无统计学意义[18]㊂在关于长效G L P-1R A s e f p e g l e n a t i d e (4m g每周一次㊁6m g每周一次㊁6m g每2周一次和8m g每2周一次)的Ⅱ期研究(主要研究终点是治疗20周后体重较基线的变化,使用混合效应模型)发现,与安慰剂相比,e f p e g l e n a t i d e4m g每周一次和6m g每2周一次均可显著减轻体重,降低血糖[19]㊂一项随机㊁双盲的试验招募了肥胖且单独对生活方式治疗反应不良的青少年251例,在联合生活方式治疗后,分为利拉鲁肽组(利拉鲁肽3m g1/日, 125例)和安慰剂组(126例),治疗期56周,随访期26周,结果发现,与安慰剂组相比,利拉鲁肽组B M I 平均下降4.64%,体重平均降低幅度4.50k g(幅度5.01%)[20]㊂另一项为期56周的双盲试验纳入了3731例排除2型糖尿病且B M I>30k g/m2或B M I >27k g/m2(合并高脂血症或高血压)的患者,分为利拉鲁肽组(利拉鲁肽3.0m g1/日,2487例)及安慰剂组(1244例),治疗56周时,利拉鲁肽组平均体重减轻(8.4ʃ7.3)k g,安慰剂组平均体重减轻(2.8ʃ6.5)k g(P<0.01)[21]㊂在最近发表的一项针对超重或肥胖患者的具有里程碑意义的Ⅲ期临床研究,招募了1961例B M Iȡ30k g/m2(或者B M Iȡ27k g/m2,同时具有与肥胖相关的其他危险因素)且排除糖尿病的患者,随机分配为司美格鲁肽组(司美格鲁肽2.4m g皮下注射1/周)和安慰剂组,均联合生活方式干预,治疗68周后,司美格鲁肽组体重平均下降14.9%,而安慰剂组平均体重下降2.4%(P< 0.01)[22]㊂㊃874㊃‘临床荟萃“2022年5月20日第37卷第5期 C l i n i c a l F o c u s,M a y20,2022,V o l37,N o.5Copyright©博看网. All Rights Reserved.3G L P-1R A s治疗肥胖的安全性和耐受性G L P-1R A s治疗肥胖时,虽然使用剂量大于治疗2型糖尿病的使用剂量,但是,G L P-1以葡萄糖浓度依赖的模式刺激胰岛素分泌,同时以葡萄糖浓度依赖的模式降低过高的胰高血糖素分泌,在低血糖时利拉鲁肽能够减少胰岛素分泌,且不影响胰高血糖素的分泌㊂这种效应意味着接受G L P-1R A s治疗的2型糖尿病患者发生低血糖的风险较低,因此,在没有糖尿病的肥胖个体中,G L P-1R A s治疗发生低血糖的可能性也很低㊂G a r v e y等[23]研究表明,在基础胰岛素治疗的超重或肥胖的2型糖尿病患者中,与安慰剂组相比,利拉鲁肽组(利拉鲁肽3.0m g 1/日)在试验期间没有观察到新的安全性或耐受性问题,且观察到的低血糖事件更少㊂在对2型糖尿病患者进行G L P-1R A s治疗的研究中,最常报告的不良事件往往是恶心㊁呕吐和腹泻㊂在一项为期56周㊁随机㊁双盲㊁安慰剂对照㊁多中心试验中,利拉鲁肽组(利拉鲁肽3.0m g1/日,142例)和安慰剂组(140例)均以强化行为疗法作为辅助治疗手段,结果发现,利拉格鲁肽组一般耐受性良好,最常见的不良事件是胃肠道事件,恶心发生率(47.9%)高于安慰剂组(17.9%),3例急性胆囊疾病事件(1例胆石症, 2例胆囊炎)发生在利拉鲁肽组,2例胆囊疾病(1例胆结石,1例胆功能低下)发生在安慰剂组[24]㊂胃肠道不良反应极少进展为严重事件,而且往往会随着时间的推移而减弱,因此大多数肥胖患者的G L P-1R A s治疗可顺利进行㊂然而,G L P-1R A s作为一种肽类,具有免疫原性,应用G L P-1R A s后在体内可检测到G L P-1R A s抗体,但并不影响G L P-1R A s降低血糖及治疗肥胖的效果㊂4G L P-1R A s治疗肥胖的主要不良反应G L P-1R A s主要不良反应是胃肠道反应,主要为轻中度,并且是暂时性的,主要发生于剂量递增期间㊂有试验表明,G L P-1R A s介导的体重减轻可能是由于胃肠道反应,利拉鲁肽3.0m g皮下注射治疗时出现短暂恶心呕吐与体重减轻存在相关性[25]㊂胃肠道不良反应在司美格鲁肽剂量递增期间最常见,胃肠道事件主要为恶心,是使用司美格鲁肽或利拉鲁肽治疗时最常见的不良事件[26]㊂与利拉鲁肽相比,艾塞那肽胃肠道反应较少,女性患者发生胃肠道不良事件的占比大于男性,且不良事件主要为轻微的,发生较早期,且不影响血糖控制,但可能与更大幅度的体重减轻相关[27]㊂5G L P-1R A s治疗肥胖的禁忌证及优势A OM的不同作用机制可影响治疗决策的制定㊂当肥胖患者出现早期饥饿或缺乏饱腹感等症状时,与通过 抑制食欲或抑制脂肪吸收起作用 的治疗方法相比,G L P-1R A s可能更加合适㊂而其他A OM也有常见的严重不良反应或禁忌证,例如:纳曲酮-安非他酮对有自杀想法和行为以及神经精神反应有黑框警告,且不适用于血压未得到控制的高血压患者;而有心血管疾病史的患者应禁用芬特明㊂利拉鲁肽在减轻体重的同时,还可以改善心血管疾病危险因素[28-29],因此,具有心血管危险因素的肥胖患者使用G L P-1R A s更加合适㊂此外,服用某些抗抑郁药的患者禁用芬特明-托吡酯,利拉鲁肽可以作为替代选择,但在有自杀企图或主动自杀意念的患者中应避免使用利拉鲁肽;肥胖患者合并慢性吸收不良综合征或胆汁淤积时禁用奥利司他㊂G L P-1R A s已被证明可以减少对高脂食物的偏爱[30],利拉鲁肽可以降低糖尿病肥胖患者再发心血管疾病风险,在改善血脂㊁降低血糖方面优于西格列汀[31]㊂此外,G L P-1R A s禁用于甲状腺髓样癌患者和2型多发性内分泌肿瘤综合征患者㊂6小结G L P-1R A s治疗肥胖的机制可通过多种途径实现,包括影响中枢神经系统(降低食欲㊁能量摄入和饥饿感降低㊁饱腹感增加和食物偏好改变)及消化系统㊂G L P-1R A s治疗肥胖过程中会增加胃肠道不良事件的风险,其中恶心㊁呕吐和腹泻等较为常见,但这些影响往往是轻中度,并且是短暂的,在持续治疗过程中通常随着时间的推移而减少㊂总体而言, G L P-1R A s提供了一种高效且耐受性良好的治疗选择,可帮助肥胖患者减轻体重,还可以改善相关的并发症,比如可降低心血管事件发生率及病死率㊂参考文献:[1] W a n g Y,Z h a o L,G a o L,e ta l.H e a l t h p o l i c y a n d p u b l i ch e a l t h i m p l i c a t i o n so fo b e s i t y i n C h i n a[J].L a n c e tD i a b e t e sE n d o c r i n o l,2021,9(7):446-461.[2]杨飞,肖纯.高血压肥胖者血浆促动脉硬化指数与心血管疾病风险的相关性研究[J].河北医科大学学报,2020,41(2):138-141.[3] K u s h n e rR F,C a l a n n a S,D a v i e sM,e t a l.S e m a g l u t i d e2.4m gf o r t h e t r e a t m e n t o f o b e s i t y:K e y e l e m e n t s o f t h eS T E Pt r i a l s1t o5[J].O b e s i t y(S i l v e r S p r i n g),2020,28(6):1050-1061.[4]丁敏,李春君,邢云芝,等.G L P-1R a减少高糖诱导的β细胞凋亡作用机制探讨[J].天津医药,2015,43(11):1217-1221,1345.[5]管子函,张炳才,郑乐群.胰高血糖素样肽-1类似物联合二甲双胍对肥胖2型糖尿病患者血糖及胰岛素抵抗的影响[J].中华内分泌外科杂志,2019,13(2):144-149.[6] F a r r OM,S o f o p o u l o s M,T s o u k a s MA,e t a l.G L P-1r e c e p t o r s e x i s ti n t h e p a r i e t a l c o r t e x,h y p o t h a l a m u s a n d㊃974㊃‘临床荟萃“2022年5月20日第37卷第5期 C l i n i c a l F o c u s,M a y20,2022,V o l37,N o.5Copyright©博看网. All Rights Reserved.m e d u l l ao fh u m a nb r a i n sa n dt h eG L P-1a n a l o g u el i r a g l u t i d ea l t e r sb r a i nac t i v i t y r e l a t e dt o h i g h l yde s i r a b l ef o o dc u e si ni n d i v i d u a l sw i t hd i a b e t e s:Ac r o s s o v e r,r a n d o m i s e d,p l a c e b o-c o n t r o l l ed t r i a l[J].D i a be t o l o g i a,2016,59(5):954-965.[7] B a eJ H,C h o iH J,C h o K I K,e ta l.G l u c a g o n-l i k e p e p t i d e-1r e c e p t o r a g o n i s t d i f f e r e n t i a l l y a f f e c t s b r a i n a c t i v a t i o n i n r e s p o n s e t ov i s u a l f o o d c u e s i n l e a na n do b e s e i n d i v i d u a l sw i t h t y p e2d i a b e t e sm e l l i t u s[J].D i a b e t e sM e t a bJ,2020,44(2): 248-259.[8] C o v e l e s k i eK,K i l p a t r i c kL A,G u p t a A,e ta l.T h ee f f e c to ft h eG L P-1a n a l o g u e e x e n a t i d e o n f u n c t i o n a l c o n n e c t i v i t y w i t h i na n N T S-b a s e dn e t w o r ki n w o m e n w i t ha n d w i t h o u to b e s i t y[J].O b e sS c i P r a c t,2017,3(4):434-445.[9]S e c h e rA,J e l s i n g J,B a q u e r oA F,e t a l.T h ea r c u a t en u c l e u sm e d i a t e sG L P-1r e c e p t o ra g o n i s t l i r a g l u t i d e-d e p e n d e n tw e i g h t l o s s[J].JC l i n I n v e s t,2014,124(10):4473-4488. 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司美格鲁肽、度拉糖肽、洛塞那肽......GLP-1RA长效制剂怎么选？目前我国上市的长效胰高血糖素样肽-1 受体激动剂（GLP-1RA）即 GLP-1RA 周制剂主要有：艾塞那肽微球、洛塞那肽、度拉糖肽、司美格鲁肽 4 种。
1. 周制剂的优势：延长药物的作用时间，稳定药动学特性，降低药物使用频次，改善患者生活质量，提升患者用药依从性，从而保障药物疗效。
不同制剂的特点以及临床推荐地位，如下表：4 种周制剂特点及临床推荐图源：作者整理临床结局：（1）降糖效果长效 GLP-1RA（一周 1 次艾塞那肽、度拉糖肽、司美格鲁肽）在推荐剂量下可持续激活 GLP-1 受体。
与短效 GLP-1RA 相比，长效 GLP-1RA 往往对空腹血糖的影响更显著，对胃排空和餐后血糖的影响较小。
（备注：长效 GLP-1RA 降低HbA1c 的幅度大于短效受体激动剂，但头对头比较研究中各药物有相当大的差异。
）（2）体重减轻GLP-1RA 减轻体重的原理机制主要通过减慢胃排空，以及引起恶心和呕吐等公认副作用。
但是胃排空减慢作用会逐渐减弱（至少使用长效 GLP-1RA 时是这样）。
（3）心血管结局迄今为止的心血管研究纳入的都是极高危人群（除部分度拉糖肽相关研究)，以增加重大心血管疾病（CVD）事件的风险率，而且研究时间相对短暂。
因此，尚缺乏足够的证据证明 GLP-1RA 在低危人群中的 CVD 安全性或推定益处。
•ASCVD：2 型糖尿病合并 CVD 的患者中，利拉鲁肽、司美格鲁肽、度拉糖肽相比安慰剂减少了 ASCVD 结局。
•心力衰竭：在确诊心衰的糖尿病患者中，利拉鲁肽不影响心衰结局。
一篇 meta 分析在确诊 CVD 的糖尿病患者中比较了 GLP-1RA (一周1 次艾塞那肽、利拉鲁肽、司美格鲁肽等) 与安慰剂，发现GLP-1RA 并未影响心衰住院风险。
•心血管性死亡：一篇 meta 分析在确诊 CVD 的糖尿病患者中比较了 GLP-1RA（一周 1 次艾塞那肽、利拉鲁肽、司美格鲁肽）与安慰剂，发现 GLP-1RA 降低了心血管性死亡风险，也降低了致死性或非致死性脑卒中风险。
胰高血糖素样肽-1胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是回肠内分泌细胞分泌的一种脑肠肽〃目前主要作为2型糖尿病药物作用的靶点。
由于GLP-1可抑制胃排空〃减少肠蠕动〃故有助于控制摄食〃减轻体重。
在19例肥胖患者中进行的前瞻性安慰剂对照、随机、双盲、交叉试验中〃GLP-1皮下注射给药可增加患者餐后的饱腹感〃并使每餐的饮食量平均减少15%。
但由于GLP-1是多肽〃不能口服给药是其一大缺憾。
胰高血糖素样肽-1历史早在上世纪60年代〃麦金太尔（（McIntyre）和埃尔里克（Elrick）等人就发现〃口服葡萄糖对胰岛素分泌的促进作用明显高于静脉注射〃这种额外的效应被称为“肠促胰素效应”（见上图）〃而珀利（Perley）等人进一步研究证实〃这种“肠促胰素效应”所产生的胰岛素占进食后胰岛素总量的50%以上。
1986年〃瑙克（Nauck）等人发现〃2型糖尿病患者肠促胰素作用减退〃这提示〃肠促胰素系统异常可能是2型糖尿病的发病机制之一。
随着细胞和分子生物学的发展〃肠促胰素这层神秘的面纱被慢慢揭开〃研究证实〃肠促胰素是人体内一种肠源性激素〃在进食后〃该类激素可促进胰岛素分泌〃发挥葡萄糖浓度依赖性降糖作用。
肠促胰素主要由GLP-1和糖依赖性胰岛素释放肽（GIP）组成〃其中GLP-1在2型糖尿病的发生发展中起着更为重要的作用。
GLP-1由胰高血糖素原基因表达〃在胰岛α细胞中〃胰高血糖素原基因的主要表达产物是胰高血糖素〃而在肠黏膜的L细胞中〃前激素转换酶（PC1）将胰高血糖素原剪切为其羧基端的肽链序列〃即GLP-1。
GLP-1有2种生物活性形式〃分别为GLP-1（7-37）和GLP-1 （7-36）酰胺〃这两者仅有一个氨基酸序列不同〃GLP-1约80%的循环活性来自GLP-1（7-36）酰胺[1,2]。
胰高血糖素样肽-1作用编辑GLP-1生物学特性如何?怎样发挥降糖效应?研究已证实〃肠促胰素以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛β细胞分泌胰岛素〃并减少胰岛α细胞分泌胰高血糖素（glucagon）〃从而降低血糖。
2020《胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂用于治疗2型糖尿病的临床专家共识》要点胰高糖素样肽‐1受体激动剂（GLP-1RA）不仅显著降低2型糖尿病（T2DM）患者的血糖，还可以改善多种心血管危险因素，部分GLP-1RA被证实具有明确的心血管保护作用。
《胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂用于治疗2型糖尿病的临床专家共识》针对GLP-1RA降糖治疗的应用时机，与其他降糖药物联用时的注意事项，对T2DM合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、心力衰竭（HF）或慢性肾脏疾病（CKD）患者治疗结局的影响，在T2DM特殊人群中的应用等临床问题给出了具体的推荐意见。
主要推荐意见胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）可以单独使用，也可以作为除二肽基肽酶4抑制剂（DPP-4i）以外的其他降糖药物单药或联合治疗血糖控制不达标时的二联或三联用药选择之一。
（Ⅱa，B）在含有磺脲类（SU）或胰岛素在内的二联或三联降糖治疗方案中，加用GLP-1RA时，建议减少SU或胰岛素的剂量或停用其中一个降糖药物，以减少低血糖发生风险。
（Ⅱb，C）对于合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或极高危心血管风险者，无论基线糖化血红蛋白（HbA1c）或个体化HbA1c目标值如何，建议联合具有心血管获益证据的GLP-1RA，以降低心血管事件风险。
（Ⅰ，A）GLP-1RA可以用于具有心力衰竭（HF）风险的2型糖尿病（T2DM）患者，但不能预防HF；在射血分数降低性心力衰竭（HFrEF）的失代偿期需慎用GLP-1RA。
（Ⅱb，B）GLP-1RA治疗可以显著减少尿白蛋白排泄量，从心血管保护和改善血糖控制的角度，T2DM合并慢性肾脏疾病（CKD）患者可以考虑使用GLP-1RA治疗。
（Ⅱb，B）大多数GLP-1RA可用于轻、中度肾功能不全患者，利拉鲁肽和度拉糖肽可用于肌酐清除率>15 ml/min的重度肾功能不全患者。
（Ⅱb，B）利拉鲁肽可用于轻、中度肝功能不全患者，利司那肽和度拉糖肽可全程用于肝功能不全患者。
2型糖尿病患者葡萄糖耐量试验后胰高糖素样肽1水平变化杨毅;李蓬秋;王利;鲜杨;张学军;包明晶;张磊【期刊名称】《临床荟萃》【年(卷),期】2014(000)005【摘要】Objective To investigate the relationship of glucagon-like peptide 1 (GLP-1 )level with blood glucose,β-cell function,insulin resistance after glucose tolerance test(OGTT,oral glucose,75 g)in type 2 diabetesmellitus(T2DM)patients.Methods Thirty-five T2DM patients and 30 healthy subjects(control group)who had fasted for 12 hours underwentOGTT,then,0,0.5,2 hours of blood sample were collected,the plasma glucose,insulin,GLP-1,glycosylated hemoglobin(HbA1 c)were measured.Results 0 hour,0.5 hour,2 hour glucose and 0 hour insulin, HbA1 c levels of T2DM group were significantly higher compared with those of healthy control group(P <0.05),but 0.5 hour insulin and 2 hour GLP-1 levels of T2DM group were significantly lower(P <0.05 ),2 hour insulin and 0 hour,0.5 hour GLP-1 levels between two groups showed no significant difference (P > 0.05 ).Conclusion Postprandial GLP-1 rise relates with meal stimulation GLP-1 level may relate with blood glucose,islet function and insulin resistance.%目的：探讨2型糖尿病(T2DM)患者葡萄糖耐量试验(OGTT,口服葡萄糖75 g)后胰高糖素样肽1(GLP-1)水平与血糖、胰岛β细胞功能、胰岛素抵抗的关系。
