EGFR-TKI治疗EGFR突变的非小细胞肺癌临床观察

三代EGFRTKI耐药机制及应对策略三代EGFRTKI是一类针对表皮生长因子受体（EGFR）突变而设计开发的靶向药物，已经成为非小细胞肺癌治疗的首选药物。

然而，长期使用EGFRTKI会导致耐药性的产生，限制了其临床应用。

本文将对三代EGFRTKI耐药机制进行探讨，并提出相应的应对策略。

首先，常见的三代EGFRTKI耐药机制有细胞上游信号通路的激活、EGFR突变基因的演化和外显子20插入突变。

一种常见的耐药机制是通过细胞上游信号通路的激活来逃逸EGFR的抑制作用，从而导致EGFR的抗癌作用被削弱。

其中，KRAS突变是最常见的机制，研究发现约30%的EGFR突变阳性患者出现KRAS突变。

其次，MET基因的扩增和活化也是一种常见的耐药机制。

此外，HER2和MEK信号通路的激活也与EGFRTKI的耐药性有关。

另一种重要的耐药机制是EGFR突变基因的演化。

EGFR突变基因可通过原突变、二次突变和新突变等方式演化，以逃避EGFRTKI的抑制作用。

原突变是指EGFR突变基因的原有突变从而引起药物敏感性的丢失。

二次突变则是指在EGFR突变基因的存在下，进一步发生突变改变药物结合的构象，从而导致药物失效。

而新突变则是指在接受EGFRTKI治疗期间，EGFR突变基因发生新的突变。

相关研究表明EGFRT790M突变和C797S突变是常见的演化机制。

第三个主要的耐药机制是外显子20插入突变。

这种突变通常发生在治疗期间，导致EGFR的活性增强，从而增加肿瘤细胞的生存和增殖能力。

针对三代EGFRTKI的耐药机制，可以考虑以下应对策略。

首先，可以通过联合使用不同机制的靶向药物来绕过耐药机制，例如可以联合使用EGFRTKI和MET抑制剂、HER2抑制剂或MEK抑制剂。

此外，还可以通过靶向新的耐药机制来开发新的药物，例如针对EGFR外显子20插入突变的抑制剂。

另外，可以通过在EGFRTKI治疗中定期监测EGFR突变基因的演化，以及及时调整治疗方案来延缓耐药的进程。

非小细胞肺癌常见的驱动基因突变类型非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC）是目前肺癌的主要类型，约占所有肺癌的85%。

驱动基因突变是NSCLC发生和发展的重要原因之一。

本文将介绍非小细胞肺癌中常见的几种驱动基因突变类型。

1. EGFR突变表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR）是一种经常发生突变的驱动基因。

EGFR突变包括点突变和插入/缺失突变，常见的突变位点有Exon 19和Exon 21。

EGFR突变可以导致受体激活异常，进而促进细胞增殖和进化，是NSCLC中最为常见的驱动基因突变。

EGFR突变与亚型NSCLC的发生有关，对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）有较好的治疗反应。

2. ALK融合基因ALK基因重排是NSCLC中另一种常见的驱动基因突变。

ALK基因重排导致ALK蛋白与其他蛋白（如EML4）融合，形成具有激酶活性的融合蛋白。

这种融合蛋白能够激活多个信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和生存。

ALK融合基因在NSCLC中的检出率约为5%，主要见于非吸烟者和年轻患者。

对于ALK阳性的NSCLC患者，ALK 抑制剂是一种有效的治疗选择。

3. ROS1融合基因ROS1基因融合是NSCLC中另一种重要的驱动基因突变。

ROS1融合基因的患者通常是非吸烟者和年轻人。

ROS1融合基因可以激活多个信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和生存。

ROS1融合基因在NSCLC中的检出率约为1-2%。

针对ROS1阳性的NSCLC患者，ROS1抑制剂是一种有效的治疗选择。

4. BRAF突变BRAF基因突变是NSCLC中较为罕见但具有重要意义的驱动基因突变。

BRAF突变通常见于不吸烟的患者，尤其是女性。

BRAF突变可以导致信号通路的异常激活，进而促进肿瘤细胞的增殖和生存。

BRAF突变在NSCLC中的检出率约为1-4%。

对于BRAF阳性的NSCLC患者，BRAF抑制剂是一种有效的治疗选择。

EGFR－TKI联合同步放疗一线治疗EGFR突变型Ⅳ期非小细胞肺癌的临床观察袁岳宏，林连兴广东省汕头市中心医院放疗科（515031）【摘要】目的评价表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR－TKI）联合同步放疗治疗初治的表皮生长因子受体（EGFR）突变型转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效及安全性。

方法21例初治的EGFR突变型Ⅳ期NSCLC患者采用三维适形放疗，包括原发灶及转移灶。

肺原发灶及肺内转移灶剂量36 60Gy（2Gy/次，5次/周）；脑转移灶先行全脑放疗40Gy（2Gy/次，5次/周），再采用调强放疗缩野加量11 19.8Gy（2.2Gy/次，5次/周）；骨转移灶放疗30Gy（10次）或40Gy（20次）。

自放疗第1天起开始服用吉非替尼250mg/d或厄洛替尼150 mg/d，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。

结果21例患者有效率和疾病控制率分别为80.9%和95.2%，中位无进展生存期和中位总生存期分别为10.1（95%CI5.498 14.702）个月和16.1（95%CI14.771 17.429）个月，1年和2年生存率分别为66.7%和14.3%。

主要的不良反应有皮疹、放射性食管炎、骨髓抑制、乏力及腹泻，多为轻度。

结论EGFR－TKI联合同步放疗治疗初治的EGFR突变型转移性NSCLC不良反应较轻，不会增加放射性损伤及间质性肺病的风险，值得临床进一步开展前瞻性随机对照研究以明确该联合方案的可行性。

【关键词】表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂；吉非替尼；厄洛替尼；同步放疗；一线治疗；EGFR突变型；非小细胞肺癌肺癌是世界范围内最为常见的恶性肿瘤之一，已成为严重危害人类生命和健康的常见病。

非小细胞肺癌（non－small cell lung cancer，NSCLC）占全部肺癌病例数的80%左右。

远处转移是NSCLC预后较差的主要原因，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR－TKI）在延长该类患者生存期及改善生活质量方面显示出一定的优势。

TKI联合替吉奥化疗序贯治疗非小细胞肺癌患者EGFR-TKI获得性耐药的疗效观察张景杰;马建新;王沐;高文广【期刊名称】《河北医学》【年(卷),期】2018(024)010【摘要】目的:探究酪氨酸激酶抑制剂(TKI)联合替吉奥化疗序贯治疗EGFR-TKI获得性耐药非小细胞肺癌的临床疗效.方法:选取NSCLC、EGFR基因突变的64例患者作为研究对象,根据治疗方式的不同分为对照组与研究组,每组32例,对照组患者单纯采用替吉奥联合顺铂化疗,研究组在对照组基础上联合使用TKI治疗,对比两组患者肿瘤缓解率,治疗前后血清肿瘤标志物癌胚抗原(CEA)、细胞角蛋白19片段(CYFRA211)、糖类抗原199(CA199)水平,统计不良反应发生类型,采用Kaplan-Meier生存分析对1年内患者无生存进展期(PFS)进行分析.结果:研究组肿瘤缓解率高于对照组,差异有统计学意义(75.00％VS46.88％P<0.05).治疗后两组患者血清中CEA、CYFRA211、NSE水平均降低,研究组降低程度高于对照组(P<0.05).两组患者治疗后主要出现腹泻、恶心呕吐、肌痛、脱发、发热、乏力、贫血、血小板减少粒细胞减少、转氨酶异常,两组不良反应发生率对比,差异无统计学意义(P>0.05).研究组PFS高于对照组,两组PFS对比差异有统计学意义(6.83±1.62 VS8.71±1.85,P<0.05).结论:对于NSCLC、EGFR基因突变的患者,发生EGFR-TKI获得性耐药后采用TKI联合替吉奥化疗序贯治疗能够延缓病情进展延长患者生存时间,且不良反应有所缓解,是有效的治疗方式.【总页数】6页(P1722-1727)【作者】张景杰;马建新;王沐;高文广【作者单位】河北省廊坊市第四人民医院,河北廊坊 065700;河北省廊坊市第四人民医院,河北廊坊 065700;河北省廊坊市第四人民医院,河北廊坊 065700;河北省廊坊市第四人民医院,河北廊坊 065700【正文语种】中文【相关文献】1.化疗序贯EGFR-TKI治疗EGFR-TKI获得性耐药晚期非小细胞肺癌患者的临床观察 [J], 吕巧妹;金春英;张红娟;荆雷2.EGFR-TKI联合化疗治疗EGFR-TKI获得性耐药的晚期非小细胞肺癌疗效分析[J],3.化疗序贯EGFR-TKI治疗EGFR-TKI获得性耐药晚期NSCLC患者的临床观察[J], 王紫润;戈伟4.EGFR－TKI联合化疗治疗 EGFR－TKI获得性耐药晚期非小细胞肺癌的临床分析[J], 王惠临;宋向群;周韶璋;赵文华;宁瑞玲;曾爱屏5.EGFR-TKI序贯化疗对EGFR-TKI获得性耐药的中晚期非小细胞肺癌的疗效观察[J], 陈咏梅;蒋志红;陈金云;张燕因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

•34 •结核病与胸部肿瘤2021年第1期Tuber & Thor Tumor, Mar 2021，No.l E G F R复合少见突变阳性的非小细胞肺癌患者的临床特征及疗效分析李红霞林海峰陶虹吴卫华郭丽丽仝丽武玮车南颖刘喆【摘要】目的分析非小细胞肺癌患者中表皮生长因子受体（EGFR)突变为包含少见突变的复合突变患者的临床特征与治疗效果，为 EGFR复合少见突变阳性的非小细胞肺癌患者的治疗提供依据。

方法回顾性分析22例EGFR复合少见突变阳性的非小细胞肺癌患者的病历 资料及治疗经过。

比较患者EGFR基因突变类型、临床资料特征及治疗效果。

结果在我院2014年-2018年病理科检测的EGFR突变阳性的 3 224名患者当中，EGFR复合突变共147例，占比为4.56%,而复合少见突变患者共27例，占比0.84%。

晚期复合少见突变患者中有11名使用EGFR酪氨酸激酶抑制剂（T K I)治疗，对这些患者的治疗用药及疗效分析后，使用一代TK I治疗患者6人，中位无进展生存时间（PFS)为8.4个月，二代TK I治疗患者5人，中位P F S为7.2月，两组之间无明显统计学差别。

结论EGFR复合少见突变的患者使用一代或二代 EGFR-TKI治疗疗效无明显差别。

.【关键词】非小细胞肺癌；表皮生长因子受体；复合少见突变The Clinical Characteristics and Treatment Response of Patients with EGFRComplex Rare MutationsLi Hongxia, Lin Haifeng, Tao Hong, Wu Weihua, Guo Lili, Tong Li, Wu Wei, Che Nanying, Liu ZheDepartment of Oncology, Beijing Chest Hospital, Capital Medical University, Beijing 101149, China.【Abstract】Objective To analyze clinical characteristics and treatment outcomes of the non-small cell lung cancer patients, who had EGFR complex rare mutations, to get more information and give better treatment for these patients. Methods The clinical data and treatment o f 22 patients who had EGFR complex rare mutations in our hospital were collected and analyzed retrospectively. Results There are 3 224 EGFR mutation positive patients in all the tested samples in our hospital during 2014 to 2018.There was the complex mutations positive in 147 patients (4.56%) and 27 patients (0.84%) with complex rare mutations positive.In these complex rare mutation positive patients, there were 11patients had received EGFR-TKI treatment. Six patients used first generation TKI as treatment, and the medium PFS was 8.4 months.The other 5 patients used second generation TKI as treatment and the medium PFS was 7.2 months.There was no significant difference between these two groups. Conclusion For the EGFR complex rare mutations positive patients, there is no difference between the treatment of first or second generation TKI.【Key words】Non -small- cell lung cancer; EGFR; Complex rare mutations肺癌是世界范围内的常见恶性肿瘤之一，肺癌 导致的死亡位居各种肿瘤之首，非小细胞肺癌（non­small cell lung cancer,NSCLC)为肺癌中最常见的一 大类，近些年在NSCLC领域的治疗进展迅速，尤其 是针对晚期非小细胞肺癌的治疗，腺癌是肺癌的主 要组织学类型，表现为多样的组织学形态和基因突 变状态，约占NSCLC的50%,并且发病率逐年升高。

EGFR突变晚期非小细胞肺癌最佳一线治疗方案肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，约50%的亚洲患者和11%～16%的西方患者存在表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变（主要包括Exon 19 Del和21 L858R）；对这类患者，NCCN国际指南目前推荐一线使用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的靶向治疗。

近年来，第二代、第三代EGFR-TKI横空出世，同时众多研究表明联合EGFR-TKI和其他治疗方式（比如化疗和抗血管治疗等）的策略在一线使用也表现出良好的疗效。

在如此众多的可选方案中，探究哪种一线治疗方案是EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者的优选，具有重要的临床意义和应用价值。

广州医科大学附属第一医院、呼吸系统疾病国家临床医学研究中心何建行教授、梁文华教授为共同通讯作者，在读硕士研究生赵毅为主要第一作者，针对“EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的最佳治疗方案”以网络荟萃分析的形式进行了深入分析。

2019年10月7日，这项研究在线发表于世界四大顶级医学期刊之一The BMJ （British Medical Journal，最新影响因子为27.604），这是BMJ正刊首次发表来自中国的肺癌治疗相关研究，是我国肺癌治疗领域的一大突破。

文章一览当前EGFR-TKI呈现“三代同堂”的盛况：一代的吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）和埃克替尼（Icotinib）；二代的阿法替尼（Afatinib）和达克替尼（Dacomitinib）；三代的奥希替尼（Osimertinib）。

EGFR-TKI的问世极大改善了EGFR突变晚期NSCLC患者的生存预后。

而一线EGFR-TKI单药治疗一段时间后，不可避免的出现耐药，为了进一步改善患者的生存、延缓耐药的出现，在现有可行药物的基础上联合更多临床可用的治疗手段的联合治疗亦进入人们视线，比如，NEJ026研究中厄洛替尼联合贝伐单抗（Erlotinib+Bevacizumab）以及NEJ009研究中吉非替尼联合培美曲塞为基础的含铂双药化疗（Gefitinib+PbCT:gefitinib+pemetrexed based chemotherapy），较相应EGFR-TKI 单药治疗，均显示出更好的PFS生存获益。

全性等方面的研究进展，以期为伏美替尼的临床合理使用及其开展后续研究提供参考。

1　伏美替尼的作用机制EGFR基因突变是中国NSCLC患者的常见突变类型，约半数的患者显示出EGFR活性增强，增强的EGFR 信号通过激活与细胞增殖、侵袭、血管生成、转移和死亡抑制等密切相关的信号通路，来促进细胞增殖和肿瘤生长[7]。

EGFR-TKI可以抑制EGFR的自身磷酸化，阻止肿瘤的进展，而伏美替尼正是针对EGFR基因突变开发的第三代EGFR-TKI。

如图1所示，伏美替尼的结构式与目前指南首选推荐的第三代EGFR-TKI奥希替尼的结构式非常相似，但伏美替尼基于奥希替尼的结构进行了修饰，引入了强疏水性三氟乙氧基吡啶结构，这一结构可与ATP结合区域中由L792和M793等残基组成的疏水口袋结合，不仅增强了伏美替尼与EGFR的结合活性和激酶选择性，而且还改善了伏美替尼的代谢特性，抑制了非选择性代谢物的形成。

伏美替尼在人体中的主要活性代谢产物为AST5902，其由侧链的N-去甲基化代谢产生，表现出与伏美替尼原型相似的抑瘤活性和选择性，两者均可通过不饱和丙烯酰胺键不可逆地与EGFR 结合，具有双重活性和强抑瘤性；此外，两者均具有高选择性，对野生型EGFR编码产物的亲和力较低，可将野生型EGFR编码产物的抑制作用降至最低，减少相关副作用发生，提高安全性[8]。

2　伏美替尼的药代动力学伏美替尼及其活性代谢产物AST5902的药代动力学数据来自多项临床试验。

NSCLC患者在20～240 mg/d 剂量范围内，伏美替尼的药峰浓度（peak concentration，c max）和曲线下面积（area under the curve，AUC）增加比例略小于给药剂量的增加比例，而AST5902的c max和AUC 增加比例则近似于给药剂量的增加比例[8]。

当给药剂量为80 mg/d，每天给药1次时，伏美替尼和AST5902分别于7 d和14 d后基本达到稳态血药浓度，均值分别为1030、762 ng·h/mL[8]。

EGFR—TKI在非小细胞肺癌中的耐药机制及治疗研究进展表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治疗是非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域的里程碑，使晚期NSCLC的治疗从标准含铂双药的化疗时代迈进了靶向治疗时代。

但随着EGFR-TKI药物临床应用其耐药问题的出现不可避免，文章就NSCLC患者EGFR-TKI获得性耐药的分子机制及目前已知的治疗策略作一论述。

隨着全球工业化快速发展，空气污染越来越严重，肺癌已成为发病率和死亡率均居世界第一的恶性肿瘤，其中最常见的肺癌类型为非小细胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC），占肺癌总数的80%～85%[1]。

目前，大多数患者确诊时已处于NSCLC晚期，失去了手术根治的机会，然而传统的放化疗似乎进入了平台期，无法满足进展期NSCLC的治疗需要。

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治疗是肺癌治疗领域的里程碑，能延长EGFR敏感突变NSCLC患者无疾病进展期（progression free survival，PFS），改善他们的生活质量。

随着EGFR-TKI 药物临床应用其耐药问题的出现不可避免，一般在8～10个月出现[2]，耐药已成为限制EGFR-TKI临床应用的瓶颈。

因此阐明EGFR-TKI的耐药机制，寻找新的药物靶点，研发新的药物成为临床中亟待解决的问题。

1 获得性EGFR-TKI耐药机制表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变是肺癌最常见的驱动基因之一，尤其在亚裔人群的不吸烟肺腺癌患者中EGFR突变比例高达60%左右[3]。

㊃论著㊃基金项目:上海市科学技术委员会基础研究项目非小细胞肺癌患者化疗前后血清肿瘤标志物C A 125㊁C E A 的变化及预后研究(15J C 1403010)通信作者:乔田奎,E m a i l :qi a o t k @163.c o m C E A ㊁C A 125㊁C Y F R A 21-1水平在E GF R -T K I s 治疗EG F R 突变阳性的非小细胞肺腺癌疗效评估中的临床价值何一文1,乔田奎2(1.上海市金山区亭林医院肿瘤科,上海201505;2.复旦大学附属金山医院肿瘤科,上海201508) 摘 要:目的 探讨表皮生长因子受体(E G F R )突变的肺腺癌患者血清癌胚抗原(C E A )㊁糖类抗原125(C A 125)㊁细胞角蛋白19片段抗原21-1(C Y F R A 21-1)水平与表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(E G F R -T K I s )治疗效果的关系㊂方法 选择我院收治的E G F R 基因突变的晚期非小细胞肺癌(N S C L C )腺癌患者186例,均采用一代E G F R -T K I s 治疗,分析治疗前C E A ㊁C A 125㊁C Y F R A 21-1水平与无进展生存期(P F S )㊁总生存期(O S )的关系㊂结果 186例接受E G F R -T K I s 治疗的肺腺癌患者治疗后中位P F S 与O S 为8.8个月㊁22.9个月㊂C E A 水平升高的肺腺癌患者中位P F S ㊁O S (13.2个月,26.7个月)优于C E A 水平正常患者(8.1个月,12.8个月),C A 125水平升高患者中位P F S ㊁O S (13.5个月,26.8个月)优于C A 125水平正常患者(8.2个月,12.4个月),C Y F R A 21-1水平正常患者中位P F S ㊁O S (12.8个月,25.8个月)优于C Y F R A 21-1水平升高患者(8.3个月,13.5个月)(P <0.05)㊂结论 E G F R 突变肺腺癌患者C E A ㊁C A 125水平升高及C Y F R A 21-1水平正常是评价E G F R -T K I s 疗效的正性预测因素㊂关键词:癌,非小细胞肺;腺癌;表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂;癌胚抗原;C A -125抗原;预后中图分类号:R 730.26 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2021)03-0220-05d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2021.03.006C l i n i c a l v a l u e o fC E A ,C A 125,a n dC Y F R A 21-1l e v e l s i n e f f i c a c y ev a l u a t i o no f E G F R -T K I s i n t h e t r e a t m e n t o fE G F R m u t a t i o n -p o s i t i v e n o n -s m a l l c e l l l u n g ad e n o c a r c i n o m a H eY i w e n 1,Q i a oT i a n k u i21.D e p a r t m e n t o f O n c o l o g y ,T i n g l i n H o s p i t a l ,J i n s h a nD i s t r i c t ,S h a n g h a i 201505,C h i n a ;2.D e p a r t m e n t o f O n c o l o g y ,J i n s h a n H o s p i t a l o f F u d a nU n i v e r s i t y ,S h a n gh a i 201508,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :Q i a oT i a n k u i ,E m a i l :qi a o t k @163.c o m A B S T R A C T :O b je c t i v e T o e x p l o r e t h e r e l a t i o n s h i p of t r e a t m e n t e f f e c t s b e t w e e n t h e c o r r e l a t i o n o f c a r c i n o e m b r y o n i c a n t ig e n (C E A ),c a r b oh y d r a t e a n ti g e n 125(C A 125),c y t o k e r a t i n 19f r a g m e n t a n t i ge n 21-1(C Y F R A 21-1)l e v e la n dc l i n i c a lef f e c to fe p i d e r m a lg r o w t hf a c t o rr e c e p t o r -t y r o s i n ek i n a s ei nhi b i t o r s (E G F R -T K I s )f o rl u n g a d e n o c a r c i n o m a p a t i e n t sw i t he p i d e r m a l g r o w t h f a c t o r r e c e p t o r (E G F R )m u t a t i o n .M e t h o d s O n eh u n d r e da n de i g h t ys i x p a t i e n t sw i t hE G F R m u t a t i o n so f a d v a n c e dn o n -s m a l l c e l l l u n g c a n c e r (N S C L C )f r o m o u rh o s p i t a lw e r es e l e c t e d .T h e f i r s t g e n e r a t i o no fE G F R -T K I sw a su s e df o r t h e r a p y,a n dt h ec o r r e l a t i o nb e t w e e nC E A ,C A 125,C Y F R A 21-1l e v e l b e f o r e t r e a t m e n t a n d p r o g r e s s i o n -f r e e s u r v i v a l (P F S ),o v e r a l l s u r v i v a l (O S )w a sa n a l y z e d .R e s u l t s T h em e d i a n P F Sa n dO S o f 186l u n g a d e n o c a r c i n o m a p a t i e n t s r e c e i v i n g EG F R -T K I s t r e a t m e n t a f t e r t r e a t m e n tw e r e 8.8m o n t h s a n d 22.9m o n t h s r e s p e c t i v e l y ,a n dt h em e d i a nP F Sa n d O So f l u n g a d e n o c a r c i n o m a p a t i e n t sw i t hh i ghC E Al e v e l (13.2m o n t h s ,26.7m o n t h s )w e r eb e t t e r t h a nt h o s eo f p a t i e n t sw i t hn o r m a lC E Al e v e l (8.1m o n t h s ,12.8m o n t h s ),t h em e d i a nP F Sa n d O So f p a t i e n t sw i t he l e v a t e dC A 125l e v e l (13.5m o n t h s ,26.8m o n t h s )w e r eb e t t e r t h a nt h o s eo fpa t i e n t sw i t hn o r m a lC A 125l e v e l (8.2m o n t h s ,12.4m o n t h s ),t h e m e d i a n P F Sa n d O So f p a t i e n t s w i t hn o r m a l C Y F R A 21-1l e v e l (12.8m o n t h s ,25.8m o n t h s )w e r eb e t t e r t h a nt h o s eo f p a t i e n t sw i t he l e v a t e dC Y F R A 21-1l e v e l (8.3m o n t h s ,13.5m o n t h s )(P <0.05).C o nc l u s i o n I t i s p o s i t i v e p r ed i c t o r s f o re v a l u a t i n g t h eef f i c a c y ofE G F R -T K I s ,t h a t t h e e l e v a t e d l e v e l s o f C E Aa n dC A 125a n d n o r m a l l e v e l s o f C Y F R A 21-1i n p a t i e n t sw i t hE G F R -m u t a n t l u n ga d e n o c a r c i n o m a .K E Y W O R D S :c a r c i n o m a ,n o n -s m a l l -c e l l l u n g ;l u n g a d e n o c a r c i n o m a ;e p i d e r m a l -g r o w t hf a c t o r r e c e p t o r t y r o s i n e k i n a s e i n h i b i t o r s ;c a r c i n o e m b r y o n i c a n t i g e n ;C A -125A n t i g e n ;p r o gn o s i s ㊃022㊃‘临床荟萃“ 2021年3月20日第36卷第3期 C l i n i c a l F o c u s ,M a r c h20,2021,V o l 36,N o .3Copyright ©博看网. All Rights Reserved.非小细胞肺癌(N S C L C)是死亡率极高的恶性肿瘤,大部分患者确诊时已为晚期,化疗成为首选的治疗方式,但效果并不理想,5年生存率仅为16.8%[1]㊂随着分子生物学研究的发展,表皮生长因子受体(E G F R)基因检测可为N S C L C靶向治疗提供依据㊂临床研究证实,表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(E G F R-T K I s)能够使E G F R阳性的N S C L C患者明显获益,可作为这部分患者的一线治疗方案[2]㊂已有研究表明,血清癌胚抗原(C E A)㊁糖类抗原125(C A125)㊁细胞角蛋白19片段抗原21-1(C Y F R A21-1)等肿瘤标志物是N S C L C诊断㊁治疗与预后评价的有效辅助指标[3-5],但对于上述指标是否可作为预测E G F R阳性的N S C L C患者接受E G F R-T K I s治疗效果的指标,目前研究结论仍存在争议㊂已有研究表明,肺腺癌患者E G F R阳性率超过50%,而肺磷癌患者E G F R阳性率低于5%[6]㊂本研究旨在探讨E G F R阳性的N S C L C肺腺癌患者C E A㊁C A125㊁C Y F R A21-1水平与E G F R-T K I s治疗效果的关系,报道如下㊂1资料与方法1.1病例选择选择2014年1月~2017年12月上海市金山区亭林医院收治的N S C L C患者186例,年龄33~86岁㊂纳入标准:(1)经病理及免疫组化检查确诊N S C L C;(2)临床分期为Ⅲb㊁Ⅳ期;(3)病理类型为腺癌;(4)E G F R基因检测阳性;(5)首次接受E G F R-T K I s治疗,均采用一代E G F R-T K I s药物㊂1.2方法1.2.1 E G F R基因检测采用P C R-S a n g e r测序法实施E G F R基因检测,仪器为A B I S e q u e n c e A n a l y z e r㊂标本来源:气管镜活检51例,肺穿刺活检69例,胸水沉淀包埋29例,手术标本22例,淋巴结活检15例㊂1.2.2 C E A㊁C Y F R A21-1㊁C A125检测E G F R-T K I s治疗前采集空腹静脉血,采用电化学发光免疫法检测C E A㊁C A125㊁C Y F R A21-1水平㊂仪器为罗氏C O B A S6000及配套试剂盒㊂结果判定标准: C E A㊁C A125㊁C Y F R A21-1水平升高的临界值分别为5n g/m l㊁35U/m l㊁3.3n g/m l㊂1.2.3疗效评定及生存指标治疗后1个月复查,此后每2个月随访1次㊂近期疗效指标:按照实体瘤的疗效标准(R E C I S T1.1)[7]:①完全缓解(C R):全部目标病灶完全消失,且该效果持续时间ȡ4周;②部分缓解(P R):肿瘤最大直径缩小ȡ30%,且该效果持续时间ȡ4周;③稳定(S D):肿瘤最大直径明显缩小但未达到①②项标准;④进展(P D):肿瘤最大直径增大ȡ20%或病灶继续增多㊂疾病控制率(D C R)=C R+P R+S D㊂生存指标:无进展生存期(P F S)指接受E G F R-T K I治疗至随访发现疾病进展或未进展死亡的时间;总生存期(O S)指接受E G F R-T K I治疗至死亡或随访结束时间㊂1.3统计学方法应用S P S S19.0软件进行统计分析㊂计数资料采用百分比进行描述;计量资料非正态分布采用中位数表示,采用非参数K r u s k a l-W a l l i s 检验;单因素生存分析采用K a p l a n-M e i e r法并行L o g-r a n k检验;多因素生存分析采用C o x比例风险模型㊂P<0.05表示差异有统计学意义㊂2结果2.1近期疗效治疗后C R0例,P R124例,S D51例,P D11例,D C R175例(94.09%)㊂2.2随访结果所有患者随访时间10~63个月,死亡98例(52.69%),生存86例(46.24%),失访2例(1.08%);中位P F S与O S为8.8个月㊁22.9个月㊂不同临床特征患者中位P F S与O S见表1㊂2.3影响患者P F S㊁O S的危险因素分析将年龄㊁性别㊁体力状况评分(P S评分)㊁临床分期㊁是否吸烟㊁E G F R基因㊁E G F R-T K I s治疗药物㊁是否发生远处转移㊁C E A水平㊁C A125水平㊁C Y F R A21-1水平纳入生存分析,分别以复发㊁死亡为终点事件,用K a p l a n-M e i e r法绘制生存曲线并行L o g-r a n k检验,显示P S评分2~4分㊁存在远处转移㊁C E A水平正常㊁C A125水平正常㊁C Y F R A21-1水平升高是复发㊁死亡的危险因素(P<0.01)㊂不同C E A㊁C A125㊁C Y F R A21-1水平患者P F S㊁O S生存曲线见图1~6㊂将上述自变量纳入C o x比例风险回归模型,显示P S 评分2~4分㊁C E A水平正常㊁C A125水平正常㊁C Y F R A21-1水平升高是影响P F S㊁O S的独立危险因素(P<0.01),见表2~4㊂㊃122㊃‘临床荟萃“2021年3月20日第36卷第3期 C l i n i c a l F o c u s,M a r c h20,2021,V o l36,N o.3Copyright©博看网. All Rights Reserved.表1不同临床特征患者随访结果项目例数中位P F S(月)Z值P值中位O S(月)Z值P值年龄(岁)ɤ70 >70158288.910.30.7930.48922.823.90.8210.437性别男女7910710.78.50.8770.41323.722.00.3630.816P S评分0~1 2~4157299.84.94.249<0.0123.79.45.824<0.01临床分期Ⅲb Ⅳ111759.28.60.6110.52323.522.70.4820.724E GF R基因19外显子缺失突变1078.823.721外显子错义突变727.90.9230.38419.41.0340.202其他79.320.2E GF R-T K I s治疗埃克替尼1098.920.8吉非替尼519.60.2840.94122.50.8620.433厄洛替尼2610.823.1远处转移是否651216.911.04.146<0.0113.825.94.724<0.01C E A水平(n g/m l) ɤ5>5641228.113.24.071<0.0112.826.75.643<0.01C A125水平(U/m l) ɤ35>35571298.213.53.954<0.0112.426.85.923<0.01C Y F R A21-1(n g/m l) ɤ3.3>3.31058112.88.34.672<0.0125.813.55.028<0.01表2赋值表变量赋值变量赋值年龄ɤ70岁=0;>70=1E G F R-T K I s治疗埃克替尼=1;吉非替尼=2;厄洛替尼=3性别男=0;女=1是否远处转移否=0;是=1;P S评分0~1分=0;2~4分=1C E A水平ɤ5n g/m l=0;>5n g/m l=1临床分期Ⅲb=0;Ⅳ=1C A125水平ɤ35U/m l=0;>35U/m l=1E GF R基因19外显子缺失突变=1;21外显子错义突变=2;其他=3C Y F R A21-1水平ɤ3.3n g/m l=0;>3.3n g/m l=1表3影响患者P F S的独立危险因素变量回归系数标准误W a l dχ2值P值O R值95%C I下限上限P S评分(2~4分)1.9560.52317.853<0.015.7532.5389.838C E A水平-1.2560.4249.824<0.013.9641.1635.637C A125水平-1.4420.43212.532<0.014.2341.5455.853C Y F R A21-1水平1.8950.49514.828<0.014.5331.8247.725表4影响患者O S的独立危险因素变量回归系数标准误W a l dχ2值P值O R值95%C I下限上限P S评分(2~4分)1.3510.51713.728<0.014.7282.0427.265C E A水平-0.9370.4856.6280.0052.3431.0424.274C A125水平-1.0430.5249.292<0.013.7921.1434.544C Y F R A21-1水平1.1940.49711.372<0.014.1641.1566.622㊃222㊃‘临床荟萃“2021年3月20日第36卷第3期 C l i n i c a l F o c u s,M a r c h20,2021,V o l36,N o.3Copyright©博看网. All Rights Reserved.图1不同C E A水平患者P F S生存曲线图2不同C A125水平患者P F S生存曲线图3不同C Y F R A21-1水平患者P F S生存曲线图4不同C E A水平患者O S生存曲线图5不同C A125水平患者O S生存曲线图6不同C Y F R A21-1水平患者O S生存曲线3讨论随着肿瘤免疫治疗技术的发展,E G F R-T K I s治疗已进入临床领域,成为E G F R基因阳性的晚期N S C L C患者的一线治疗方法㊂但是目前N S C L C疗效评估的主要手段是影像学检查,包括C T扫描测量肿瘤病灶的大小,而靶向治疗临床实践发现,T K I治疗耐药后病情可发生缓慢或暴发性的进展,部分患者在影像学指标完全稳定的情况下,其血清监测指标已处于急剧增高状态,随后病情发生暴发性进展[8]㊂因此应用R E C I S T标准评估靶向治疗的疗效可能存在一定的滞后性,导致延误治疗时机[9]㊂寻找早期准确评估E G F R-T K I s疗效的敏感指标具有重要的临床意义㊂C E A是最早被发现并应用于临床的一种非器官特异性肿瘤抗原,广泛存在于肺㊁乳腺和胃肠等腺癌组织中[3]㊂已有研究表明,肺癌细胞能够合成及释放C E A,肺腺癌患者C E A阳性率高达70%,明显高于鳞癌患者[10],且C E A水平明显升高与肿瘤转移和复发相关[11]㊂卢畅等[12]研究报道,C E A升高与肺腺癌E G F R基因阳性具有相关性,是预测E G F R-T K I s 疗效的正性独立预后因素㊂高原等[13]研究也报道, C E A水平能够评估E G F R基因突变肺腺癌患者接受E G F R-T K I s治疗的预后,C E Aȡ25n g/m l的患者疾病控制率较高㊂本研究结果显示,C E A水平升高患者中位P F S㊁O S(13.2个月,26.7个月)优于C E A水平正常患者(8.1个月,12.8个月),与上述研究结论一致,进一步证实C E A水平可预测E G F R-T K I s疗效㊂C A125是黏蛋白类物质,由于细胞基膜的屏障功能,C A125较少进入血液,在健康人血清中浓度极低;当组织恶变或肿瘤浸润破坏这种屏障功能时, C A125释放进入血液中[4]㊂C A125半衰期仅为4.8 d,其检测结果能够有效反映肿瘤组织的近期变化状态,对于评估治疗效果具有重要的参考价值[14]㊂段素华等[15]报道,C A125水平在肺癌患者中明显升高,用于肺癌诊断灵敏度高达91.3%㊂I V期N S C L C 患者C A125水平高于ⅢB期患者,且与组织类型㊁转移与复发相关,可作为独立的预后指标[16]㊂本研究结果显示,C A125水平升高患者中位P F S㊁O S(13.5个月,26.8个月)优于C A125水平正常患者(8.2个月,12.4个月),提示C A125水平是E G F R-T K I s治疗预后的预测因素㊂C Y F R A21-1是应用较多的肿瘤标志物,表达于肺部组织,其含量在N S C L C患者血循环中明显升高,对N S C L C的诊断㊁转移筛查有参考价值[17]㊂本研究结果显示,C Y F R A21-1水平正常患者中位P F S㊁O S(12.8个月,25.8个月)优于C Y F R A21-1水平升高患者(8.3个月,13.5个月)(P<0.05),分析其原因可能与肿瘤的异质性及病理活检的误差有关㊂有研究认为,由于肿瘤组织的异质性,采用小标本病理活检可能出现一定误差,不能完全正确评估整体的病理组织类型[18]㊂本研究中标本来源包括气㊃322㊃‘临床荟萃“2021年3月20日第36卷第3期 C l i n i c a l F o c u s,M a r c h20,2021,V o l36,N o.3Copyright©博看网. All Rights Reserved.管镜㊁肺穿刺活检等,大多数为小标本活检㊂与C E A㊁C A125不同,C Y F R21-1主要在鳞癌患者中高表达[19]㊂本研究中肺腺癌患者C Y F R21-1水平异常升高,推测可能由于肿瘤异质性与小标本活检误差,导致混有鳞癌成份㊂已有研究表明,E G F R-T K I s治疗获益较多的患者主要是E G F R阳性的肺腺癌患者,大部分鳞癌患者E G F R-T K I s疗效不佳[20]㊂因此我们推测,本研究中C Y F R A21-1水平升高的部分患者中,可能因肿瘤组织类型的影响,E G F R-T K I s 疗效较低㊂但肿瘤微环境具有复杂性与多态性特点,关于C E A㊁C A125㊁C Y F R21-1水平对E G F R-T K I s疗效的影响,还需要更多研究深入探讨㊂本研究结果显示,C E A㊁C A125㊁C Y F R21-1水平不同对患者P F S和O S均有影响,但国外研究认为C Y F R21-1等水平的差异仅能预测P F S,而对O S没有影响㊂分析其原因可能是由于本研究中大部分患者(51例,27.42%)经E G F R-T K I s治疗后,在病情出现进展时均选择姑息治疗,而未再接受化疗等积极治疗,因此导致O S进一步缩短,即E G F R-T K I s 疗效明显影响患者O S㊂综上所述,E G F R突变肺腺癌患者C E A㊁C A125水平升高及C Y F R A21-1水平正常是评价E G F R-T K I s疗效的正性预测因素㊂由于小标本病理活检㊁回顾性研究的局限性等不足之处,本研究结论也需要更多研究加以验证㊂参考文献:[1]S i n g a lG,M i l l e r P G,A g a r w a l a V,e ta l.A s s o c i a t i o n o fp a t i e n t c h a r a c t e r i s t i c s a n d t u m o r g e n o m i c s w i t h c l i n i c a lo u t c o m e s a m o n g p a t i e n t sw i t hn o n-s m a l l c e l l l u n g c a n c e r u s i n ga c l i n i c o g e n o m i c d a t ab a s e[J].J AMA,2019,321(14):1391-1399.[2] E t t i n g e rD S,W o o dD E,A k e r l e y W,e t a l.N C C N g u i d e l i n e si n s i g h t s:n o n-s m a l l c e l l l u n g c a n c e r,V e r s i o n4.2016[J].JN a t l C o m p rC a n cN e t w,2016,14(3):255-264. [3] K i m H,J u n g H I,K w o nS H,e ta l.P r e o p e r a t i v en e u t r o p h i l-l y m p h o c y t e r a t i o a n dC E A i s a s s o c i a t e dw i t h p o o r p r o g n o s i s i np a t i e n t s w i t hs y n c h r o n o u sc o l o r e c t a lc a n c e rl i v e r m e t a s t a s i s[J].A n nS u r g T r e a tR e s,2019,96(4):191-200.[4]S e k i g u c h i H,S h i m a m o t o K,T a k a n o M,e t a l.C a n c e ra n t i g e n-125p l a s m al e v e la sab i o m a r k e ro fn e w-o n s e ta t r i a lf i b r i l l a t i o n i n p o s t m e n o p a u s a lw o m e n[J].H e a r t,2017,103(17):1368-1373.[5]S o n eK,O g u r i T,I t oK,e t a l.P r e d i c t i v e r o l e o f C Y F R A21-1a n dC E Af o r s ub s e q u e n t d oc e t a x e l i n n o n-s m a l l c e l l l u n g c a n c e rp a t i e n t s[J].A n t i c a n c e rR e s,2017,37(9):5125-5127. [6]于林楠,张奎全,祁啸,等.m i R-144-3p靶向E G F R对肺癌细胞迁移㊁侵袭和自噬的影响研究[J].中国免疫学杂志,2019, 35(20):2504-2508.[7]朱永林,黄瑛,王金乐,等.沉默免疫负调控基因技术联合辅助化疗治疗结肠癌的回顾性分析[J].中国基层医药,2018,25(24):3175-3179.[8] B rüc k lW,T u f m a n A,H u b e rRM.A d v a n c e dn o n-s m a l l c e l ll u n g c a n c e r(N S C L C)w i t ha c t i v a t i n g E G F R m u t a t i o n s:f i r s t-l i n e t r e a t m e n tw i t h a f a t i n i b a n do t h e rE G F RT K I s[J].E x p e r tR e vA n t i c a n c e rT h e r,2017,17(2):143-155.[9] L aM S,C r e t e l l aD,B o n e l l iM,e t a l.T r a s t u z u m a be m t a n s i n ed e l a y s a n d o v e r c o m e s r e s i s t a n c e t o t h e t h i r d-g e n e r a t i o nE GF R T-K Io s i m e r t i n i bi n N S C L C EG F R m u t a t e dc e l ll i n e s[J].JE x p C l i nC a n c e rR e s,2017,36(1):174-176. [10] C a c h oD B,S p i n o l a MH,M e n d o z aL G,e ta l.A s s o c i a t i o no fn e u r o l o g i cm a n i f e s t a t i o n s a n dC E Al e v e l sw i t h t h e d i a g n o s i s o fb r a i n m e t a s t a s e si n l u n gc a n c e r p a t i e n t s[J].C1i n T r a n s lO n c o l,2019,21(11):1538.[11]李标,张有为.C R P㊁C E A及C A125表达水平与非小细胞肺癌患者行V A T S术后疗效及预后的相关性[J].临床肺科杂志, 2020,25(5):724-729.[12]卢畅,申淑景,毛玉焕,等.C E A㊁C Y F R A21-1㊁N S E水平与E GF R突变的晚期肺腺癌患者临床疗效的相关性[J].肿瘤防治研究,2017,44(7):485-488.[13]高原,宋平平,刘希斌,等.肺腺癌患者血清C E A水平与E GF R-T K I s疗效相关性分析[J].中华肿瘤防治杂志,2016,23(9):601-604.[14] F a k h a rH B,R e z a i eTM,Z a l iH,e t a l.C o m p a r i s o no f s e r u mh u m a ne p i d i d y m i s p r o t e i n(H E4),c a r b o h y d r a t ea n t i g e n125(C A125)a n dr i s ko f o v a r i a n m a l i g n a n c y a l g o r i t h m(R OMA)a sm a r k e r s i no v a r i a nc a n c e r:as y s t e m a t i c r e v i e wa n dam e t a-a n a l y s i s[J].I n d i a nJG y n e c o lO n c o l,2018,16(1):10-15.[15]段素华,王素梅.血清C Y F R A21-1㊁C E A㊁C A125联合检测在非小细胞肺癌中的诊断价值[J].实用临床医药杂志,2020,24(8):55-57,62.[16]谢冰峰,黎明,朱勇军,等.肺癌患者围化疗期血清C Y F R A21-1㊁N S E和C A125水平变化的临床价值[J].重庆医学,2019, 48(6):1049-1051.[17]S o n e K,O g u r i T,N a k a o M,e t a l.C Y F R A21-1a s ap r e d i c t i v e m a r k e r f o rn o n-s m a l l c e l l l u n g c a n c e r t r e a t e d w i t hp e m e t r e x e d-b a s e dc h e m o t h e r a p y[J].A n t i c a n c e rR e s,2017, 37(2):935-937.[18]顾军娟,廖生俊,陈雅文,等.肺癌患者血清C A125㊁C E A和C Y F R A21-1水平检测价值分析[J].微循环学杂志,2019,29(1):33-38.[19]张利祥,潘静,赵洁,等.痰液基细胞学检查与血清C Y F R A21-1,C E A,N S E联合检测对肺癌的诊断价值[J].现代检验医学杂志,2019,34(3):99-103.[20] R a m a l i n g a mS S,Y a n g J C,L e eC K,e t a l.O s i m e r t i n i b a s f i r s t-l i n e t r e a t m e n t o f E G F R m u t a t i o n-p o s i t i v e a d v a n c e dn o n-s m a l l-c e l l l u n g c a n c e r[J].JC l i nO n c o l,2018,36(9):841-849.收稿日期:2021-01-26编辑:张卫国㊃422㊃‘临床荟萃“2021年3月20日第36卷第3期 C l i n i c a l F o c u s,M a r c h20,2021,V o l36,N o.3Copyright©博看网. All Rights Reserved.。