甘草酸二铵治疗肝病的临床评价

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甘草酸二铵治疗肝病的临床评价

作者：张明发 沈雅琴

来源：《上海医药》2011年第04期

中图分类号：R575；R975.5 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2011)04-0174-05

甘草酸二铵（diammonium glycyrrhizinate，DG）系18α-甘草酸（18α-glycyrrhizic acid）的二铵盐，对多种急、慢性肝病的防治作用及机制已在有关的动物实验中得到证明和阐述，另外，它还有一定的抑制肝炎病毒复制作用[1]。我国在1994年正式批准DG用于肝病临床治疗，已在临床使用十余年，现对其临床表现作一评价。

1治疗病毒性肝炎

在常规治疗基础上加用DG 100 mg/d静滴治疗病毒性肝炎（主要为乙型和甲型肝炎），2

wk后临床症状明显改善，4 wk后肝脏明显回缩，2 wk和4 wk的总有效率分别为79.2%(42/53)和92.5%，分别明显高于常规治疗组的57.5%(23/40)和77.5%。降血清丙氨酸转氨酶(ALT)和总胆红素速度也明显快于常规治疗组，2 wk总有效率分别为94.3%(50/53)和87.0%(40/46)，分别明显高于常规治疗组的70.0%(28/40)和51.6%(16/31)，4 wk复常率分别为69.8%和69.6%, 也分别明显高于常规治疗组的50.0%和51.6%[2]。

给70例慢性肝炎患者静滴DG 150 mg/d, 15 d的降ALT总有效率为88%，其中复常率54％，降天冬氨酸转氨酶(AST)总有效率为86％，其中复常率46%[3]。110例妊娠合并病毒性肝炎患者静滴DG 150 mg/d,疗程1 mo，主要症状消失率达92.7%，血清ALT复常率为84.5%，与对照组（健肝宝＋肝舒乐＋维生素）比较无明显差异，但其中在分娩前复常率为55.4%，明显高于对照组的32.7%(17/52)，转氨酶复常所需时间为22±8 d，明显快于对照组的30±9 d。两组胎儿生长发育无明显差异，但早产发生率8.2%，明显低于对照组的15.4%[4]。在常规治疗基础上加用山莨菪碱和DG 150 mg/d静滴3 wk治疗病毒性肝炎60例，血清两种转氨酶、γ-谷氨酰转肽酶和总胆红素水平显著降低。临床总有效率高达96.7%，其中显效率75.0%，主要症状（腹胀、纳差、呕吐、乏力）复常率95.9%(47/49)，主要体征（肝脾肿大、肝区痛）复常率97.9%(46/47)[5]。给80例慢性乙型和戊型肝炎病毒重叠感染者进行基础治疗，其中40例静滴DG 150 mg/d, 1 mo，另40例静滴苦黄注射液，结果显示，DG组总有效率95％，与苦黄组的92.5%相似，但显效率40％却明显高于苦黄组的10％。症状完全消失率和肝肿大复常率分别为82.5%(33/40)和50％（11/22），与苦黄组无明显差异，但血清总胆红素和ALT复常率（均为85.0%）明显高于苦黄组的37.5%和45.0%[6]。63例慢性肝炎患者静滴龙源期刊网

DG 150 mg/d, 60 d，随着用药时间延长，ALT复常率进行性提高，其中，单纯乙型肝炎病毒感染者的复常率为93.9%(31/33), 明显高于乙型和各型肝炎病毒重叠感染者的60.0%(18/30)[7]。

如将剂量增加为200 mg/d，静滴2~8 wk ，治疗急、慢性病毒性肝炎，ALT复常率为87.4%(285/326)，总胆红素复常率为91.2%(176/193)。其中对急性肝炎效果最好，上述两种复常率分别为92.2%(106/115)和96.1%(73/76)。慢性迁移性肝炎ALT复常率和总胆红素复常率分别为87.5%(84/96)和92.9%(39/42)；慢性活动性肝炎分别为82.4%(70/85)和86.8%(46/53)；活动性肝炎肝硬化分别为83.3%(25/30)和81.8%(18/22)。对这4种肝炎患者临床症状和肝脾肿大的改善率依次分别为87.9%（51/58）和91.7%(33/36); 57.7%(30/52)和47.2%(17/36); 38.5%(20/52)和16.2%(6/37); 23.8%(5/21)和7.1%(2/28)[8]。经DG常规剂量（150 mg/d）连续治疗2 mo后，ALT仍未复常的56例难治性慢性病毒性肝炎患者静滴DG 250 mg/d, 8 wk，转氨酶在治疗1、2、4、6、8 wk后的累积复常率分别为7.1%、28.6%、57.1%、71.4%和87.5%，随用药时间延长不断提高。对其中4例仍未复常的患者，剂量增加到350~400 mg/d, 4 wk, 又有3例肝功能恢复正常，剂量增大疗效提高，不良反应不见增加[9]。

1.1治疗慢性乙型病毒性肝炎

静滴DG 150 mg/d, 45 d，治疗慢性乙型肝炎的总有效率为93.9%(216/230), 其中显效率为77.4%，明显高于静滴丹参组的77%(154/200)或门冬氨酸钾镁组的59%。自觉症状改善率和血清ALT复常率分别为90%和81.7%，都分别明显高于对照组的71％和58%，但两组总胆红素复常率分别为70.4%(131/186)和71.8%(115/160)，无明显差异[10]。也有报道，ALT复常率为86％(43/50),停药后20.9%(9/43)出现轻度反跳，但继续DG治疗仍有效[11]。如疗程为1 mo，复常率仅为44.7%(17/38)[12]；如疗程为24 d，总有效率为91.7%(54/60)，其中显效率为60%。ALT（445±418 u/L）、AST(248±227 u/L)和总胆红素（26±24 μmol/L）在治疗后分别明显降为71±69 u/L、51±60 u/L和14±6 μmol/L[13]；如疗程为3 mo，肝穿刺活检病理学明显改善率为50％（10/20），明显高于门冬氨酸钾镁组的16.7%(3/18)，肝脏炎症活动度（G值）也明显低于对照组[14]。有人采用逐渐减量的方法（DG 150 mg/d, 30 d后减为100 mg/d, 15 d后减为50 mg/d用15 d，疗程共60 d）进行治疗，随着用药时间延长，血清ALT和总胆红素水平持续明显下降，临床总有效率86％(74/86), 其中，显效率58％，分别明显高于门冬氨酸钾镁组的63％（38/60）和33%。可是停药后有24％的患者转氨酶轻度反跳[15]。如用药5~7

mo(150～250 mg/d, 静滴4～6 wk，临床症状改善或肝功能恢复正常后开始递减，每隔14 d递减50 mg，直至减少到100 mg/d, 2 wk后改服DG胶囊100 mg,tid，每月减量1次，逐渐改为100 mg,bid到qd)，症状消失率88.1%(59/67); 对肝肿大的总有效率为80.4%(41/51)，复常率51%(26/51)；对脾肿大的总有效率68％（17/25），复常率24％（6/25）；降酶退黄总有效率83.6%,其中，ALT复常率65.7%(44/67)，复常平均所需时间36.2 d。总胆红素复常率72％（18/25），复常平均所需时间31.5 d。停药后每月随访1次，连续6 mo随访，结果18.2%(8/44)出现反跳，明显低于肝功能正常后即停药的30.1%(43/143)反跳率[16]。DG对乙肝病毒标志物的作用尚不理想[1]。

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65例慢性乙型肝炎患者口服DG胶囊150 mg, tid, 并配伍护肝片、复方维生素B片和多酶片，6 mo，其中，44例慢性迁移性肝炎的总有效率95.4%，显效率81.8%；21例慢性活动性肝炎的总有效率80.9%, 显效率61.9%[17]。随机、盲法、平行对照试验比较口服DG普通胶囊和脂质复合物肠溶胶囊治疗慢性乙型肝炎疗效，两组剂量均为第1~10 周150 mg, tid, 第11周100

mg，tid，第12周50 mg，tid，疗程均为12 wk，停药后随访4 wk，整个试验阶段不用其它药物。DG普通胶囊组临床症状总有效率46.7%(14/30)，显效率26.7%，明显低于DG脂质复合物的90％（27/30）和56.7%；降ALT总有效率和复常率，DG普通胶囊组仅为40％和30％，明显低于DG脂质复合物组的80％和46.7%；临床总有效率DG普通胶囊组为50％，也明显低于DG脂质复合物组的73.3%[18]。尽管DG脂质复合物的疗效优于普通胶囊剂，但似乎仍不如DG注射剂，因此先静滴DG控制病情后改为口服仍是比较好的治疗方法。

加服维生素B1 100 mg/d可使DG 150 mg/d静滴8 wk的ALT、AST和γ-谷氨酰转肽酶复常率分别由75%(15/20)、70%和75％明显提高到90％（18/20）、95％和90％[19]。联合静滴还原型谷胱甘肽，可使DG的临床总有效率由原来的73.3%(22/30)显著升高到95.2%(59/62)，明显增强DG降ALT、总胆红素和总胆汁酸的作用，也使临床症状（乏力、纳差、腹胀、黄疸和肝区痛）的改善率由60%~66.7%明显提高到82.4%~88.7% [20]。联用生脉注射液可进一步明显增强DG 150mg/d，1 mo降血清转氨酶、总胆红素、总胆汁酸的作用，使白蛋白/球蛋白比值明显升高, 总有效率由79.5%(39/49)明显提高到89.3% (50/56)[21]。联用丹参或香丹注射液也有增强DG疗效的作用[22,23]。联用氧化苦参碱不仅明显提高DG的症状、体征、肝功能指标的复常率，而且明显改善血清乙肝病毒标记物指标[24]。即使将上述注射联用改为口服联用，也能增强这些指标的改善[25]。但DG不能增强α-2b干扰素+胸腺肽注射治疗HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者的抗病毒作用，仅能抑制血清转氨酶的一过性升高[26]。

给拉米夫啶耐药的变异慢性乙型肝炎患者静滴DG 150 mg/d，ALT复常后改为口服DG胶囊150 mg，tid，1 mo后逐渐减量，观察治疗8 wk，20例患者的丙氨酸转氨酶随着用药时间延长而持续明显下降，用药8 wk结束时复常率达到75％，明显高于中成药对照组的45％（9/20）。停药后8例出现转氨酶轻度升高，其中4例再次口服DG仍有效[27]。氧化苦参碱也能增强DG改善拉米夫啶耐药变异慢性乙型肝炎的各项肝功能指标的作用，而且也增强对乙肝病毒复制的抑制[28]。

1.2治疗慢性重型和瘀胆型肝炎

常规治疗基础上加用DG 150~300 mg/d治疗慢性重型肝炎，静滴14 d，对乏力、纳差、腹胀、腹腔积液和肝区痛的改善率分别为83.3%(40/48)、75%(36/48)、87%(40/46)、87.5%(42/48)和86%(37/43)，分别明显高于常规治疗对照组的28.6%(12/42)、31.7%(13/42)、38.1%(16/42)、38.1%(16/42)和52.4%(22/42)，更明显改善肝功能指标（血清总胆红素、转氨酶、白蛋白/球蛋白）。临床总有效率70.8%(34/48)明显高于对照组的42.9%(18/42)。病死（41.7%）、感染（10.4%）、出血（12.5%）、肝肾综合征(12.5%)、肝性脑病（10.4%）的并发症都分别明显低于对照组的69％、31％、27.9%、35.7%和33.3%[29]。如静滴DG 150 mg/d并口服水飞蓟提取物，使肝功能正常后改为口服DG 150 mg, tid, 疗程3 mo，则慢性重型肝炎患者的血清ALT和