治疗类风湿关节炎药物（DMARD）作用机理

类风湿关节炎的治疗目前，类风湿关节炎的治疗包括药物治疗、外科治疗和心理康复治疗等。

1、药物治疗当前国内外应用的药物，以及植物药均不能完全控制关节破坏，而只能缓解疼痛、减轻或延缓炎症的发展。

治疗类风湿关节炎的常用药物分为四大类，即非甾类抗炎药（NSAIDs）、改善病情的抗风湿药（DMARDs）、糖皮质激素和植物药。

（1）非甾类抗炎药（NSAIDs）：通过抑制环氧化合酶活性，减少前列腺素合成而具有抗炎、止痛、退热、消肿作用。

由于非甾类抗炎药使前列腺素的合成减少，故可出现相应的不良反应，如胃肠道不良反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻、腹胀、食欲不佳，严重者有消化道溃疡、出血、穿孔等；肾脏不良反应：肾灌注量减少，出现水钠潴留、高血钾、血尿、蛋白尿、间质性肾炎，严重者发生肾坏死致肾功能不全。

非甾类抗炎药还可引起外周血细胞减少、凝血障碍、再生障碍性贫血、肝功损害等，少数患者发生过敏反应（皮疹、哮喘），以及耳鸣、听力下降，无菌性脑膜炎等。

常用于治疗类风湿关节炎的非甾类抗炎药药物：分类药物英文半衰期(h) 每日总剂(mg) 每次剂量(mg) 次/日丙酸衍生物布洛芬 ibuprofen 2 1200-3200 400-600 3-4 萘普生 naproxen 14 500-1000 250-500 2洛索洛芬 loxoprofen 1.2 180 60 3<苯酰酸衍生物双氯芬酸 diclofenac 2 75-150 25-50 3-4吲哚酰酸类吲哚美辛 indometacin 3-11 75 25 3 舒林酸 sulindac 18 400 200 2阿西美辛 acemetacin 3 90-180 30-60 3吡喃羧酸类依托度酸 etodolac 8.3 400-1000 400-1000 1非酸性类萘丁美酮 nabumetone 24 1000-2000 1000 1-2昔康类炎痛昔康 piroxicam 30-86 20 20 1烯醇酸类美洛昔康 meloxicam 20 15 7.5-15 1磺酰苯胺类尼美舒利 nimesulide 2-5 400 100-200 2昔布类塞来昔布 celecoxib 11 200-400 100-200 1-2 罗非昔布 rofecoxib 17 12.5-25 12.5-25 1 近年来的研究发现环氧化酶有两种同功异构体，即环氧化酶-1（COX-1）和环氧化酶-2(COX-2)。

类风湿关节炎的免疫学机制与治疗随着人们生活水平的提高，大众对于身体健康的关注度也越来越高。

而类风湿关节炎，作为一种较为常见的关节疾病，不仅会对患者的生活造成极大的困扰，还会影响到其日常的工作和社交生活。

因此，针对类风湿关节炎的免疫学机制和治疗措施进行深入探究已经成为一项紧迫的任务。

一、类风湿关节炎的免疫学机制类风湿关节炎的发病机制复杂，但目前认为免疫异常是其发病的重要机制之一。

研究表明，类风湿关节炎的免疫学机制主要涉及到细胞因子、免疫球蛋白以及T细胞等多重因素。

1. 细胞因子细胞因子是介导免疫反应的重要分子，而在类风湿关节炎的发病过程中，细胞因子的异常释放则成为了病理生理学上的重要因素。

其中，TNF和IL-6两种细胞因子广泛参与了类风湿关节炎的发病过程。

细胞因子的异常释放会不断激发免疫反应，从而引发关节炎细胞浸润和破坏。

2. 免疫球蛋白免疫球蛋白是人体内的重要免疫组分，而在类风湿关节炎的发病过程中，其异常增生则会加重关节炎的病情。

此外，在类风湿关节炎的患者体内，还会发现类风湿因子（RF）和抗环瓜氨酸肽抗体（ACPA）等抗体。

这些抗体在类风湿关节炎的病理生理学中扮演着重要角色。

3. T细胞T细胞是人体免疫系统中的重要成分，而在类风湿关节炎的发病过程中，T细胞的异常增殖与异常活化则会拉升病情。

此外，T细胞还能释放大量的细胞因子，从而进一步加重炎症反应。

二、类风湿关节炎的治疗措施针对类风湿关节炎的治疗措施常常包括药物治疗和物理治疗两种。

1. 药物治疗药物治疗是目前治疗类风湿关节炎的主要手段，而其中涉及到的药物类型颇为复杂，常见的药物类型包括以下几种。

（1）非甾体消炎药（NSAIDs）NSAIDs是治疗类风湿关节炎的首选药物，它能有效地缓解疼痛和炎症反应，但由于其存在胃肠道等不良反应，因此长期使用应慎重。

（2）抗风湿药（DMARDs）DMARDs是治疗类风湿关节炎的重要药物，相对于NSAIDs，DMARDs的作用机制更为复杂。

执业药师药学-综合知识与技能第14章常见骨关节疾病分类：医药卫生执业药师主题：2022年执业药师《执业西药师全套4科》考试题库科目：药学-综合知识与技能类型：章节练习一、单选题1、患者，女，55岁，诊断为类风湿关节炎，既往有十二指肠溃疡病史。

医生给予甲氨蝶呤+柳氮磺吡啶治疗。

甲氨蝶呤用法与用量正确的是A. 7.5mg qdB. 7.5mg tidC. 7. 5mg qodD. 7.5mg qwE. 7. 5mg qm【参考答案】：D【试题解析】：2、患者，女，55岁，关节痛半年，临床诊断为类风湿关节炎，既往有十二指肠溃疡病史，应首选的NSAID是A.塞来昔布B.吲哚美辛C.布洛芬D.双氯芬酸E.萘普生【参考答案】：正确【试题解析】：选择性COX-2抑制剂（如昔布类）与非选择性的传统NSAIDs相比，能明显减少严重胃肠道不良反应。

A塞来昔布是选择性COX-2抑制剂，BCDE都属于非选择性的NSAIDs。

3、患者，女，52岁，患骨性关节炎，疼痛难忍，伴有活动性胃溃疡，使用双氯芬酸片125mgqd，5天后骨关节疼痛症状依旧没有好转迹象，且溃疡疼痛加剧，该患者可换用A.布洛芬片B.阿司匹林肠溶片C.双氯芬酸缓释片D.氨酚曲马多片E.泼尼松片【参考答案】：D4、主要用于治疗类风湿关节炎的药物是A.布洛芬B.别嘌醇C.秋水仙碱D.丙磺舒E.安乃近【参考答案】：正确【试题解析】：本题考查治疗类风湿关节炎的药物。

分为五大类：非甾体类抗炎药（NSAIDs）.改善病情的抗风湿药（DMARDs）.生物制剂.糖皮质激素和植物药制剂。

本题中仅“布洛芬”为非甾体类抗炎药，用于治疗类风湿关节炎的药物。

5、下列药物中，不属于抗风湿药的为A.甲氨蝶呤B.丙磺舒C.硫唑嘌呤D.金诺芬E.来氟米特【参考答案】：错误【试题解析】：本题考查治疗类风湿关节炎的常用药物。

分为五大类：非甾体类抗炎药（NSAIDs）.改善病情的抗风湿药（DMARDs）.生物制剂.糖皮质激素和植物药制剂。

类风湿性关节炎药物选择（网上搜集，感谢同行）类风湿关节炎的常用药物分为四大类：即非甾类抗炎药、改善病情的抗风湿药（DMARDs）、糖皮质激素和植物药。

NSAIDs和糖皮质激素可以减轻症状，但关节炎症和破坏仍可发生或进展。

类风湿关节炎患者一经诊断即开始DMARDs治疗。

推荐首选常用的如甲氨蝶呤（MTX）、柳氮磺吡啶、羟氯喹。

视病情可单用也可采用两种或两种以上的DMARDs联合治疗。

一般对单用一种DMARDs 疗效不好，或进展性、预后不良和难治性类风湿关节炎患者可采用机理不同的DMARDs联合治疗。

联合用药时，其不良反应不一定比单一用药多。

联合用药时，可适当减少其中每种药物的剂量，如MTX可选用7.5mg ～25mg/周和柳氮磺吡啶1.0~3.0g/日。

目前常用的联合方案有：① MTX+柳氮磺吡啶；② MTX+羟氯喹（或氯喹）；③ MTX+青霉胺；④ MTX+金诺芬；⑤ MTX+硫唑嘌呤；⑥柳氮磺吡啶+羟氯喹．国内还可采用MTX和植物药(如雷公藤、青藤碱和白芍总甙)联合治疗。

如患者对MTX不能耐受，可改用来氟米特或其他DMARDs。

⑴ NSAIDs 通过抑制环氧化合酶活性，减少前列腺素合成而具有抗炎、止痛、退热、消肿作用。

由于NSAIDs使前列腺素的合成减少，故可出现相应的不良反应，如胃肠道不良反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻、腹胀、食欲不佳，严重者有消化道溃疡、出血、穿孔等；肾脏不良反应：肾灌注量减少，出现水钠潴留、高血钾、血尿、蛋白尿、间质性肾炎，严重者发生肾坏死致肾功能不全。

NSAIDs还可引起外周血细胞减少、凝血障碍、再生障碍性贫血、肝功损害等，少数患者发生过敏反应（皮疹、哮喘），以及耳鸣、听力下降，无菌性脑膜炎等。

应强调，NSAIDs虽能减轻类风湿关节炎的症状，但不能改变病程和预防关节破坏,故必须与DMARDs联合应用。

⑵DMARDs 该类药物较NSAIDs发挥作用慢，临床症状的明显改善大约需1-6个月，故又称慢作用药。

重视传统DMARDs在RA治疗中的作用和地位戴生明第二军医大学长海医院风湿免疫科⏹小分子DMARDs的概况⏹爱若华（vs. MTX）成为核心小分子DMARDs☐基础研究依据☐临床研究依据(disease modifying antirheumatic drugs，DMARDs)⏹按照WHO所下的定义：DMARDs应能阻止或延缓关节侵蚀，减轻滑膜炎症，持久地改善躯体功能，即改善和延缓病情进展作用⏹RA一经诊断即开始DMARDs治疗。

⏹1998年，来氟米特（爱若华）是FDA第一个批准的口服治疗类风湿关节炎（RA)的药物(disease modifying antirheumatic drugs，DMARDs)⏹DMARDs分为非生物类（传统类/小分子类）和生物类，前者以MTX和来氟米特为主，后者以TNF-α拮抗剂为主。

⏹小分子DMARDs：MTX、LEF、HCQ和SSZ等。

⏹MTX和LEF是RA治疗的核心药物甲氨蝶呤(MTX)作用机制：竞争性抑制二氢叶酸还原酶和胸腺嘧啶合成酶 小剂量（7.5-15mg/w）使用是长期最有效和安全的药物 大剂量（20-30mg/w）疗效更好，有细胞毒和其它副作用 口服疗效不佳或胃肠副作用明显时可改皮下或肌注合并使用叶酸明显减少胃肠副作用联合用药中，MTX为“锚定”药物长期维持减至安全剂量（小于15mg/w）国内：无风湿病临床适应症国内价格非常便宜甲氨喋呤(MTX)可延缓关节的放射学进展，与LEF对照的Ⅲ期随机对照试验是MTX第一个大样本量、改善骨质破坏的循证医学证据常见副作用：口炎、恶心、腹泻、脱发，最常见的副作用为肝酶升高相对禁忌症：肝病，肾脏损害，明显的肺部疾病或酗酒 服用任何剂量MTX在任何时候都会出现严重的甚至是威胁生命的肺毒性有潜在的致肿瘤性，如：淋巴瘤有潜在的致畸性，要合理避孕；妊娠前需停用≥3个月爱若华(来氟米特，LEF)LEF：国际指南推荐的首选小分子DMARDs之一，可以单药或作为联合治疗的基础药物作用机制：多途径、多靶点☐抑制嘧啶从头合成☐抑制炎症信号传导(酪氨酸激酶、NF B等)☐抑制抗原递呈总体临床疗效与MTX相当，甚至更优；有效延缓骨质破坏，改善躯体功能，疗效优于MTX来氟米特(爱若华)是FDA第一个批准的口服治疗类风湿关节炎(RA)的药物LEF可作为MTX的替代药，特别是不能耐受MTX的副作用或对MTX反应不好爱若华(来氟米特，LEF)常见的不良事件：包括腹泻、皮肤瘙痒、脱发、转氨酶升高等潜在的致畸性，要合理避孕临床适应症：RA、SLE/LN(国内)、PsA(国外)等常规剂量：10-20mg/d独特的药物清除手段：消胆胺或活性炭(肠肝循环) 原研：长征-欣凯（爱若华）2011-EULAR评价LEF疗效等同MTX单独、联合用药均可联合MTX增加疗效安全性良好依从性与MTX相当MTX+TNFB = LEF+TNFB MTX不耐受或疗效不佳者硫酸羟氯喹(HCQ)可能的作用机制：●降低磷脂酶A在内的多种酶活性、降低PG合成●阻碍DNA的复制●抗炎抗感染●免疫抑制临床疗效较弱，适用于早期、病情较轻的患者，或联合其他药物应用单用虽未显示能减缓X线破坏，但联合用药疗效肯定国际推荐：没有预后不良因素，疾病活动度低，病程≤24个月的RA价廉、安全柳氮磺胺吡啶(SSZ, SASP)可能作用机制：●抑制前列腺素合成●抑制脂氧化酶代谢物的形成●通过抑制代谢提高PG水平●抑制白细胞的功能作用较HCQ快，最早1个月，疗效一般，但可延缓关节的放射学进展可单药或联合治疗患者耐受性较好2008ACR 推荐: LEF, MTX不论患者是否具有预后不良因素,对于任何病程以及任何疾病活动度的患者,初始治疗都推荐使用来氟米特(LEF)或甲氨蝶呤(MTX)单药治疗.1.预后不良因素2.高度活动1.预后不良因素2.疾病中度活动3.短病程1.预后不良因素2.疾病高度活动3.长病程LEF A A A MTX A/B A?无论单药还是联合治疗，两者都是“锚定药”Both are “Anchor drug” for monotherapy or combination therapy也是获得缓解后维持治疗的首选药物MTX LEF&1.基础治疗药物2008RA 的治疗推荐2008RA的治疗推荐HCQ,MIN或SSZHCQ：推荐用于没有预后不良因素, 疾病活动度低, 病程≦24个月的患者MIN：推荐用于没有预后不良因素, 疾病活动度低,病程短的患者(C级证据)SSZ：推荐用于任何病程,任何疾病活动度,但没有预后不良特征的患者.●病程较长,没有预后不良,疾病活动度中度(B级)●合并预后不良,可SSZ单药治疗的其他情况(C级)传统DMARD与生物制剂长期疗效的比较⏹入选对MTX治疗反应不佳的早期RA258例⏹两组：加用SSZ+HCQ或生物制剂INF治疗Lancet 2009; 374: 459–66Lancet 2012; 379: 1712–20传统DMARD与生物制剂长期疗效的比较两组病人的基本资料传统DMARD与生物制剂长期疗效的比较生物制剂起效较传统DMARD快，但小结在RA的药物治疗中，以LEF和MTX为代表的小分子DMARDs占据主导和核心地位，是所有药物治疗(单药或联合治疗)的基础用药，一旦诊断需要早期、足量应用来氟米特（爱若华）是FDA第一个批准的口服治疗类风湿关节炎(RA)的药物，是国际指南推荐的首选小分子DMARDs之一⏹小分子DMARDs的概况⏹爱若华（vs.MTX/SSZ）成为核心小分子DMARDs☐基础研究依据☐临床研究依据爱若华的主要作用机制抑制嘧啶的从头合成途径抑制酪酸激酶的活性抑制NF- β的激活Inflamm Res,1995,44:317-322.Biochem Pharmacol,1996,23;52(4):527-34.爱若华通过抑制酪氨酸激酶的活性，有效减轻狼疮小鼠的淋巴结病变，降低自身抗体滴度爱若华有效降低狼疮小鼠的肾脏内炎性细胞浸润和免疫复合物的沉积在狼疮小鼠模型中，LEF治疗自身免疫性和淋巴细胞增殖性病变的机制是通过降低淋巴细胞中的酪氨酸磷酸化，而不是通过抑制嘧啶核苷酸的合成爱若华的其它相关作用改善RA的骨质破坏（炎症因子、MMP、NFKB、破骨细胞） 抑制树突状细胞的分化成熟和抗原递呈抑制TH17和IL-17的表达抑制血管内膜和平滑肌增生•Waldman et al. Intervirology 1999;42:412-418•Knight et al. Transplantation 2001;71:170-174•Preston et al. Am Trasplant Congress 2003•Schlapfer et al. AIDS 2003;17:1613-1620RA骨破坏的机制：破骨细胞的分化滑膜成纤维细胞LEF 破骨细胞细胞分化骨破坏爱若华能有效抑制破骨细胞的分化，抑制破骨细胞的破骨效应，从而改善骨质破坏软骨降解，关节间隙狭窄炎症细胞关节肿胀滑膜增生，侵蚀骨质⏹显著降低各类促炎因子：IL-1、IL-6、TNFα⏹有效抑制MMP-1、MMP-3和MMP-9的活性⏹有效抑制炎症信号传导：MAPK、ERK1/2、JNK1/2、NF-κB⏹有效抑制破骨细胞的分化及其骨质吸收活性爱若华减轻骨质破坏的机制LEF能显著抑制TNF和IL-17的合成，呈剂量相关性，且该种抑制效应不依赖于嘧啶从头合成途径，是通过抑制信号传导通路（JAK/STAT通路）的酪氨酸磷酸化爱若华抑制血管内皮细胞和血管平滑肌的增生爱若华能降低RA患者的急性心梗发生风险72%，来氟米特是多途径的免疫抑制剂⏹抑制二氢乳清酸脱氢酶，阻断嘧啶的从头合成⏹抑制酪氨酸激酶，阻断信号转导⏹抑制树突状细胞成熟和抗原递呈⏹抑制NF-κB的活化⏹抑制炎症因子的表达(TNF、IL-2、IL-17等)⏹抑制间质纤维化⏹抑制血管平滑肌增生，保护心血管⏹小分子DMARDs的概况⏹爱若华（vs. MTX/SSZ）成为核心小分子DMARDs☐基础研究依据☐临床研究依据药物研发和产品质量⏹爱若华是国际上第一个研究的来氟米特⏹爱若华是国内第一个获得类风湿关节炎（RA)适应症的药物☐国内原研☐与欧美同步上市☐美国（1998年），中国（1999年），欧洲（1999年）⏹爱若华是国内产品质量最优的来氟米特⏹欣凯公司是国内来氟米特产品质量的起草者⏹爱若华是国内第一个且唯一的一个获得狼疮肾炎（LN)适应症的药物（2009年）严格的临床试验RA：爱若华完成Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验，共600多例志愿者参加LN：爱若华完成Ⅲ期临床试验，共184例活动增殖性LN患者参加，这是国内最大样本量的LN临床试验。

我国类风湿关节炎新药研发重大突破国家一类新药艾拉莫德正式上市艾拉莫德作用机制深入了解发病机制对新药研发至关重要。

在RA的发病和疾病进展过程中，免疫反应和炎症反应发挥了核心作用。

RA药物的研发也都是基于对免疫反应和炎症反应的控制开展的。

现有RA药物多用于控制症状，还缺乏基于免疫调节的小分子治疗药物。

在目前处于临床研究阶段的多种新型小分子药物中，艾拉莫德（艾得辛）是唯一在中国已经上市的药物，艾拉莫德属于DMARDs，是国家 1.1类新药，即未在国内外上市的全球首发上市药物，是全球第一个具有我国完全自主知识产权的抗风湿新药。

在动物和细胞水平进行的艾拉莫德药理研究中，研究人员选择了RA 治疗常用药来氟米特、甲氨蝶呤(MTX)等作为对照，结果显示，艾拉莫德可作用于免疫和炎症反应的多个环节，能显著抑制骨吸收和骨质破坏。

艾拉莫德可抑制胶原关节炎小鼠关节病变和多种细胞因子，如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、干扰素g(IFN-g)、白细胞介素-6(IL-6)的产生，在同等剂量下其作用强于来氟米特，部分与MTX相当。

艾拉莫德对T淋巴细胞增殖和凋亡的影响较小，但MTX可显著促进T细胞凋亡。

艾拉莫德显著抑制B淋巴细胞活化、增殖和产生免疫球蛋白G(Ig-G)、IgM等抗体，其作用强于MTX和来氟米特。

对滑膜细胞，艾拉莫德可显著抑制IL-17和TNF-α诱导产生炎症因子及趋化因子，但并不影响骨细胞分化，或可促进骨细胞分化。

总之，艾拉莫德的疗效不劣于现有DMARDs，但其特点与之有所不同，有利于长期使用。

艾拉莫德临床研究主要结果艾拉莫德Ⅱ期、Ⅲ期多中心临床试验由上海交通大学医学院附属仁济医院作为组长单位的协作共同完成。

Ⅱ临床试验研究为多中心、随机、双盲、安慰剂对照设计，评价药物的有效性和安全性，共纳入活动性RA患者288例，分为安慰机组、25mg及50mg艾拉莫德组，共治疗24周。

在6周、12周、18周和24周进行有效性和安全性评价。