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恶性黑色素瘤的免疫治疗进展齐忠慧;斯璐【摘要】恶性黑色素瘤病死率高、预后差,但随着基础免疫学和肿瘤生物学的迅速发展,针对恶性黑色素瘤发生发展、侵袭转移的过程所进行的免疫治疗正进入一个新时期,黑色素瘤患者的生存获得可观改善.目前免疫治疗主要围绕PD-1单克隆抗体、CTLA-4单克隆抗体、免疫联合治疗展开.Pembrolizumab、Nivolumab、Ipilimumab单用、Nivolumab联合Ipilimumab以及Talimogene laherparepvec均已被证明是有效和安全的,已被美国食品药品管理局(FDA)批准用于恶性黑色素瘤的治疗.该文概述了目前免疫治疗药物的最新进展,并探讨其前景及挑战.【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2019(038)008【总页数】7页(P997-1003)【关键词】恶性黑色素;免疫治疗;免疫检查点抑制剂;免疫联合治疗【作者】齐忠慧;斯璐【作者单位】北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所肾癌黑色素瘤内科、恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室,北京 100142;北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所肾癌黑色素瘤内科、恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室,北京 100142【正文语种】中文【中图分类】R979.1恶性黑色素瘤(malignant melanoma，MM)恶性程度极高，全球每年新发病例约20万例，我国每年新发病例达2万例[1]。
早期黑色素瘤患者术后5年总体生存率(overall survival，OS)较高，晚期黑色素瘤患者术后5年OS为24%～29%，ⅢC、Ⅳ期患者5年OS仅10%～19%。
传统化疗单药总体反应率(overall response rate，ORR)均小于20%，BRAF抑制剂的ORR虽达50%，但存在爆发性耐药问题。
白细胞介素2、肿瘤疫苗、过继T细胞疗法因为不良反应重或疗效欠佳未得以推广[2-3]。
相比之下，以免疫检查点抑制剂为首的免疫治疗可显著延长患者OS，降低死亡及复发风险，改善无进展生存期(progression-free survival，PFS)。
责编：龙华电话：（010）64036988-329E-mail ：longh@ 版式：罗建国美编：冷姗思黑色素瘤临床治疗进展——2010GMTF 中国黑色素瘤论坛北京站报道肿瘤B 92010年9月23日星期四郭军教授作为CSCO 黑色素瘤专家委员会主任委员，介绍了亚洲黑色素瘤流行病学特点、转移性黑色素瘤治疗进展和我国治疗经验及成果。
郭军教授指出，亚洲人黑色素瘤发病特点与欧美白种人存在明显差异。
首先，病理类型不同，亚洲人肢端和黏膜黑色素瘤发病率高达70%，而在白种人中仅占5%左右；其次，亚洲人原发黑色素瘤病灶的厚度明显厚且多伴有溃疡；再次，前者的基因变异主要集中于CKIT 和BRAF ，而后者更多表现为BRAF 突变。
对于转移性黑色素瘤的治疗，化疗仍以达卡巴嗪和替莫唑胺为主，虽有效率只有8%~15%，但仍是金标准。
生物化疗虽能提高反应率，却不能改善生存，借用Eggermont 教授的话说已是“远去的记忆”。
多药联合（如Dartmouth 或CVD 方案）被证实增毒不增效。
目前取得突破性进展的药物是今年美国临床肿瘤学会（ASCO ）年会上报道的新药Ipilimumab 。
它通过阻断Treg 细胞膜表面的CT⁃LA-4，调动T 细胞介导的抗肿瘤免疫，达到杀伤肿瘤目的，被定义为靶向免疫治疗，是近10余年来被证明能延长晚期黑色素瘤患者生存的首个药物。
在个体化靶向治疗中，针对BRAF 和CKIT 的靶向药物已在黑色素瘤治疗中取得了令人振奋的结果。
如针对黑色素瘤BRAF （V600E ）突变的药物能达到约70%的有效率。
另外，我国首次在ASCO 年会报道伊马替尼（格列卫）治疗CKIT 变异的多次治疗失败晚期黑色素瘤，能达到60%的疾病控制率。
这也引起国际黑色素瘤学术界的关注。
对于晚期黑色素瘤，先进行基因筛查，再选择治疗可能更有利于患者获益。
黑色素瘤治疗正呈现出如孙燕院士所说“同病异治，异病同治”的趋势。
（北京大学肿瘤医院斯璐根据郭军教授报告整理）2010年9月12-14日，国际黑色素瘤专家委员会（GMTF ）中国黑色素瘤论坛在上海、北京、广州三地举行。
一、概述恶性黑色素瘤(malignant melanoma, MM)是皮肤肿瘤的一种，与鳞癌和基底细胞癌不同。
后两种起源于表皮的角质细胞，预后较好。
皮肤恶性黑色素瘤是由位于表皮基底部的黑色素细胞恶变形成的，多由痣或色素斑发展而来，一旦进入快速生长期，则预后差、死亡率高。
恶性黑色素瘤90%发生于皮肤，最常见于背部，胸腹部和腿部，足底、指趾、甲下、头皮等部位也不少见；少数发生于外阴、消化道和眼内。
早期恶性黑色素瘤经外科扩大切除术后95%-100%可治愈。
因此早期发现与早期诊断非常重要。
皮肤MM的早期临床表现为痣或色素斑迅速增大，隆起，破溃不愈，边缘不整或有切迹、锯齿，颜色改变、局部形成水泡、瘙痒、刺痛等。
进而可出现卫星灶、局部淋巴结肿大，移行转移（原发病灶与区域引流淋巴结之间的皮下结节，通过淋巴管转移）和远处转移1。
常见的远处转移部位包括远处皮肤淋巴结、肺、脑、肝、骨等部位，有文献报道仅发生肺转移的预后好于其它远处转移2。
恶性黑色素瘤的预后与性别、年龄、部位、肿瘤厚度、淋巴结转移个数及LDH等相关3。
通常来说女性预后好于男性，四肢最好，躯干其次，头颈部预后最差；分期越早预后越好，LDH越高预后越差。
淋巴结有1个转移的5年生存率为75%，有3个转移的为15%；浸润深度<1mm的10年生存率>90%，浸润深度>4.5mm的10年生存率为30%；2008年ASCO会上报道LDH<0.8正常值的患者较LDH高的患者总生存明显延长4。
二、流行病学与病因学恶性黑色素瘤是所有恶性肿瘤中发病率增长最快的肿瘤，年增长率约3-5%5。
英国近5年来MM男性发病率增加了28%，女性增加了12%。
据报道美国2007年估计MM新发病例59940人，死亡约8110人。
澳大利亚昆士兰和美国的南亚利桑那州为MM的高发地区，发病率分别为40/10万，30/10万。
白种人发病率高于其他肤色人种。
中国和日本等亚洲国家发病率低，但是增长迅猛。
恶性黑色素瘤的治疗恶性黑色素瘤好发于白色人种。
我国恶性黑色素瘤的发病率不高，但由于医生及患者对其严重性认识不足，一般在就诊时往往已为时太晚，治疗效果不满意。
本病好发于30～60岁。
年龄小者一般其恶性程度较低，手术切除后预后较好。
一外科治疗1.活检手术对疑为恶性黑色素瘤者，应将病灶连同周围0.5～1cm的正常皮肤及皮下脂肪整块切除后作病理检查，如证实为恶性黑色素瘤，则根据其浸润深度，再决定是否需行补充广泛切除。
一般不作切取或钳取活检，除非病灶已有溃疡形成者，或因病灶过大，一次切除要引起毁容或致残而必须先经病理证实者，但切取活检必须与根治性手术间隔时间越近越好。
2.原发病灶切除范围对薄病变，厚度不足lmm者，仅切除瘤缘外正常皮肤1cm，对病灶厚度超过1mm者应距肿瘤边缘3～5cm处作广泛切除术。
位于肢端的恶性黑色素瘤，常需行截指(趾)术。
3.区域淋巴结清除术(1)适应证①病变厚度不足1mm者，转移率甚低，预防性淋巴结清扫术不能指望其能改变远期预后。
②病变厚度在3.5～4mm之间者隐匿性远处转移的可能性高，远期存活率也相对的低(20%～30%)，即使做了预防性淋巴结清除术，存活率也没有意义的提高。
③厚度介于上述两类之间的病变，是做预防性淋巴结清除术有望提高生存期的最佳对象。
(2)区域淋巴结清除的范围头颈部恶性黑色素瘤作颈淋巴结清除时，原发灶位于面部者应着重清除腮腺区，颏下及颌下三角的淋巴结；如病灶位于枕部，重点清除颈后三角的淋巴结。
发生于上肢的恶性黑色素瘤需行腋窝淋巴结清除。
发生在下肢者应做腹股沟或髂腹股沟淋巴结清除术。
发生于胸腹部的恶性黑色素瘤则分别作同侧腋窝或腹股沟淋巴结清除术。
4.姑息性切除术对病灶范围大而伴有远处转移等不适于根治性手术者。
为了解除溃疡出血或疼痛，只要解剖条件许可，可考虑行减瘤术或姑息性切除。
二放射治疗除了某些极早期的雀斑型恶性黑色素瘤对放射治疗有效外。
对其他的原发灶一般疗效不佳。
质子重离子治疗在恶性黑色素瘤中的长期控制效果恶性黑色素瘤是一种高度恶性的皮肤癌，常常具有快速生长、早期转移和不良预后的特点。
传统治疗方法对恶性黑色素瘤的疗效有限，质子重离子治疗因其在局部肿瘤控制方面的优势，逐渐成为一种日益受关注的治疗选择。
本文将探讨质子重离子治疗在恶性黑色素瘤中的长期控制效果。
一、质子重离子治疗的原理质子重离子治疗是一种放射治疗技术，采用质子束精确照射到肿瘤组织，能够更准确地将辐射剂量投放到肿瘤区域，减少对周围正常组织的损伤。
与传统的X射线治疗相比，质子重离子治疗在肿瘤控制方面具有明显的优势。
对于恶性黑色素瘤，由于其高度恶性和早期转移的特点，质子重离子治疗可以更有效地控制和消灭肿瘤细胞，提高患者的生存率。
二、质子重离子治疗的临床研究结果多项临床研究表明，质子重离子治疗在恶性黑色素瘤中具有较好的长期控制效果。
一项针对204例恶性黑色素瘤患者的研究显示，质子重离子治疗后5年生存率达到65%，远高于传统放疗的效果。
另一项针对70例恶性黑色素瘤患者的研究结果显示，质子重离子治疗后的3年生存率和无复发生存率分别为93%和87%。
三、质子重离子治疗的优势和挑战质子重离子治疗相比传统放疗具有明显的优势。
首先，质子重离子治疗能够更精确地照射到肿瘤组织，减少对周围正常组织的辐射损伤，降低治疗过程中的不良反应。
其次，质子重离子治疗在肿瘤控制方面具有更好的效果，提高了患者的生存率和生活质量。
然而，质子重离子治疗也存在一些挑战。
首先，质子重离子设备的建设和运行成本较高，限制了其在临床中的普及。
其次，质子重离子治疗的疗程较长，需要患者进行多次疗程，增加了治疗的时间和成本。
因此，如何更好地解决这些挑战，推广质子重离子治疗在恶性黑色素瘤中的应用，是下一步的重要研究方向。
四、质子重离子治疗的前景随着技术的不断进步和设备的逐渐普及，质子重离子治疗在恶性黑色素瘤中的应用前景被广泛看好。
未来，我们可以进一步探索质子重离子治疗与其他治疗方法的联合应用，以提高肿瘤控制的效果。
恶性黑色素瘤的治疗概述恶性黑色素瘤(Malignant melanoma)是发生于来源于神经嵴的黑素细胞的恶性肿瘤。
最常发生于皮肤，也可发生于口腔、消化道、生殖系统的粘膜，眼球的睫状体、虹膜、脉络膜，脑膜的脉络膜等处。
约90％的恶性黑色素瘤发生于皮肤，如能早期发现、早期诊断、早期正确治疗，很多病人可以治愈。
但本病恶性程度高，对肿瘤的直接刺激可引起肿瘤转移，易于发生血行播散，预后差。
一、发病情况恶性黑色素瘤好发于白色人种，在我国和日本的发病率较低。
其发病率占全部恶性肿瘤的1％～3％，呈逐渐上升趋势，在过去的40-50年间其发病率每10-15年便增加一倍。
除女性肺癌外，没有一种肿瘤有如此快的增长速度。
其死亡率每年呈5％递增。
澳大利亚的昆士兰地区和美国西南部地区是恶性黑色素瘤高发地区。
恶性黑色素瘤好发于成年人，中位就诊年龄为50—55岁，男女性别比为1：1，男性者多发生于躯干和头颈部，女性者多发生于肢体上。
恶性黑色素瘤的确切病因尚不清楚。
日光(紫外线B)是一个重要的环境因素。
就宿主而言，原先的病损(如发育不良痣、良性痣)、皮肤表型(蓝眼睛、红色或金色头发)、太阳灼伤引起水泡的病史(尤其在儿童期)、过度暴露于日光下、恶性黑色素瘤家族史及个人恶性黑色素瘤史是发生恶性黑色素瘤的重要危险因素。
特殊基因的突变(尤其是CDKN2A／p16)在家族性恶性黑色素瘤中起重要作用。
二、病理特征皮肤恶性黑色素瘤主要有以下4种病理类型：①浅表播散型，约占70％；②结节型，约占15％，预后最差；③雀斑样型，约占10％，预后最好；④肢端雀斑样型，约占3％一5％。
由于恶性黑色素瘤的浸润深度与淋巴结转移率、手术治愈率密切相关，为了正确估计预后，1969年Clark等提出了镜下肿瘤浸润深度的检测方法，将其分为5度：I度：肿瘤局限于表皮的基底膜内(原位恶性黑色素瘤)；Ⅱ度：肿瘤侵及真皮乳头层，但未达真皮乳头与网状层交界；Ⅲ度：肿瘤侵满真皮乳头层并在其内扩展，但未超出真皮网状层；Ⅳ度：肿瘤穿透真皮网状层，但未达皮下组织；V度：肿瘤侵达皮下组织。
