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第三章 药物的杂质检查

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药物的杂质检查

药物的杂质检查

例：ChP中：无水葡萄糖中氯化物检查：
S=0.60g，V=6.0ml，C=10ug/ml，求限量L
L=（V•C/S）×100%=0.010%
讨论： 1．AgCl易感光，变成灰紫色，所以放置时避免直射日光，比较时
背景为黑色。 2．温度30—40℃时比浊度最大，实际检查时不控制温度，室温，
平行操作。 3．最适检出浓度为：0.05—0.08mg/50ml，标准NaCl为
氰酸铁配位离子,再与一定量标准铁溶液用同法处理后所呈的颜 色进行比较,颜色不得更深. 方法: 供试品----加水溶解使成25ml----置于50ml纳氏比色 管中----加稀盐酸4ml与过硫酸铵50mg----加水稀释至35ml---加30%硫氰酸铵溶液3ml----加水成50ml----如显色,立即 与标准铁溶液一定量按相同方法制成的对照品比较. 注意事项: 实验前供试品处理某些药物(如葡萄糖、糊精和硫 酸镁）在检查过程中需加硝酸处理，则不再加过量硫酸铵，但 必须加热煮沸除去氧化氮.
与硝酸银试液作用，生成氯化银白色浑浊液，与一定量标准氯 化钠溶液在相同条件下生成的氯化银浑浊液比较，浊度不得更 大。 样品管：Ag++Cl-→AgCl（白色浑浊） 标准管： Ag++Cl-→AgCl（白色浑浊） 样品管浊度＞标准管浊度，样品不合格 样品管浊度 ＜标准管浊度，样品合格
方法：取两支50ml纳氏比色管：
成NaCl，再依法检查。
11. 不溶于水的有机药物
（1）加水振摇，过滤，取滤液进行检查。 （2）加热，放冷，过滤，取滤液进行检查。 （3）溶于有机溶剂如稀乙醇、丙酮，可加稀乙醇
或丙酮溶解后进行检查。
二、硫酸盐检查法
原理: 药物中存在的微量硫酸盐与氯化钡在盐酸酸性介质中生成 硫酸白色浑浊,与一定两标准硫酸钾溶液在相同条件下生成的浑浊 比较,浊度不得更大.

药学]第三章 药物杂质检查

药学]第三章 药物杂质检查

质 的
的杂质)。
种 非特定杂质
类
——在质量标准中未单独列出，而仅采用一
个通用的限度进行控制的一系列杂质，其在药
品中出现的种类与概率并不固定。
23
第一节 药物的杂质与限量
第三章
杂质的种类
一般杂质和特殊杂质
按来源分类 工艺杂质、降解杂质、反应 物和试剂中混入的杂质
按毒性分类 毒性杂质和信号杂质
按理化性质 有机杂质、无机杂质、残留
试剂规格 对可溶性钡盐不做检查. 检查：氯化物、铁、灼烧失重等
药用规格 如存在可溶性钡盐则导致 医疗事故.
检查：酸溶性钡盐、重金属、砷盐等
化学试剂不能代替药品使用
9
例. 临床所用药物的纯度与化学品及试剂 纯度的主要区别是
A. 所含杂质的生理效应不同 B. 所含有效成分的量不同 C. 所含杂质的绝对量不同 D. 化学性质及化学反应速度不同 E. 所含有效成分的生理效应不同
第三章
按化学类别和特性分为3类
无机杂质
三
——Cl-、S2-、CN-、As、重金属.
杂 质
有机杂质
的 种
——中间体、副产物、分解物、异构体.
类 残留溶剂
——反应过程中的提取溶剂
22
第一节 药物的杂质与限量
第三章
有机杂质 分为2类
特定杂质
三
——指在质量标准中分别规定了明确的限度，
杂 并单独进行控制的杂质 (结构已知和结构未知
进一步脱羧转化
对氨基苯甲酸
苯胺
引起毒性反应
14
第一节 药物的杂质与限量 残留溶剂
第三章
华法林钠 异丙醇中结晶 原料药检查异丙醇 地塞米松磷酸钠 甲醇和丙酮 提取

3章药物的杂质检查

3章药物的杂质检查
1. 药物纯度：是反映药品质量的一项重要指标。
杂质超标的后果： 外观性状 物理常数 药物的稳定性 活性降低，毒副作用增加
2019-08-15
5
如：ASA中除了SA外，还存在乙酰水杨酸酐、乙酰 水杨酰水杨酸等SA的衍生物，具有致敏作用。
OCOCH3
COOH
ASA 阿司匹林
OH COOH
SA
O
O
OCCH3 H3CCO
对于规定中的各种杂质检查项目，系指该药品在既定工艺进行生产和 正常贮藏过程中可能含有或产生并控制的杂质(如残留溶剂、有关物质 等)；改变生产工艺时需另考虑增修订有关项目。——药典凡例第17条
1．杂质的来源：生产过程中引入
贮藏过程中产生
2． 依杂质来源分类：一般杂质
特殊杂质
工艺杂质，降解产物，反应物 及试剂中混入的杂质等
COC OO
O OC
OCOCH3
COOH
其它示例见教材P38
2019-08-15
6
2. 对药物纯度的认识是在防治疾病的实践中积累起来的， 随着分离检测技术的提高，能进一步发现药物中存在的 新杂质，从而加强对药品生产工艺过程的控制，不断提 高药物的纯度要求，使之不断改进，更加完善。
如：盐酸罂粟碱的特殊杂质检查 ChP 1985，目视比色法检查吗啡 ChP 1990，改为：薄层色谱法检查有关物质。 原因：薄层或红外发现，合成法生产的盐酸罂粟碱 中除了吗啡，还有一未知物质。 ChP 2010，又改为：HPLC法检查有关物质。
物质量的原则下，允许药物存在有一定量的杂质。
这一允许量被称为杂质的限量。即药物中所含杂质
的最大允许量
杂质限量
杂质的最大允许量

供试品量

第3章药物的杂质检查

第3章药物的杂质检查
• 正确取样及称量范围 • 正确的比色、比浊方法
一、氯化物检查法（掌握） （一）原理 对照法
药物：Cl AgNO3 AgCl白色浑浊
HNO3
对照：NaCl（c, V） AgNO3 HNO3 AgCl白色浑浊
（二）检查方法
问题：如何进行比浊观察？ 同置于黑色背景上，自上向下观察。
肼中的游离肼。（特殊杂质检查方法收
载在中国药典 正文各药品的质量标准 中）
第二节
一、杂质限量
药物的杂质检查法
杂质量 ≤ 杂质限量 ＜ 杂质量
药物中所含杂质的最大允许量 百分之几（%） 百万分之几 10-6
药品合格
药品不合格
二、药物的杂质检查法
1. 对照法 （重点） 供试品与一定量待测杂质的对照品经
适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物。
2. 测定条件
（1）硝酸铅配制标准铅贮备液（加 硝酸防止Pb2+水解） （2）本法用2ml pH3.5的醋酸盐缓 冲液控制溶液pH值为3～3.5。 （3）显色剂：硫代乙酰胺做显色剂
（4）供试品如有色，需经处理后方可
检查。
A. 外消色法：在对照管中加稀焦糖
溶液或其他无干扰的有色溶液。 B. 内消色法
宜的条件是
（C）
A. 用硫代乙酰胺为标准对照液
B. 用10ml稀硝酸/50ml酸化 C. 在pH3.5醋酸盐缓冲溶液中
D. 用硫化钠为试液 E. 结果需在黑色背景下观察
例3. 现有一药物为苯巴比妥，欲进行 重金属检查，应采用哪种方法 （C） A. 一法 B. 二法 C. 三法
D. 四法
E. 以上都不对
过相同处理后，比较反应结果（比色
或比浊） 特点：不需知道杂质的准确含量

03第三章 药物的杂质检查

03第三章 药物的杂质检查


酸碱度检查法 物理性状检查法
16
杂质限量的计算：
取一定量（C· V）与被检杂质相同的纯品或对照品，配成对
照品溶液，与一定量（S）药物供试溶液在相同条件下处理后，
比较反应结果，以确定杂质含量是否超过规定（杂质限量L）。
杂质限量= 杂质最大允许量 供试品量
杂质对照液浓度 其体积 供试品量
O
CH=NNHCOCH2CN
NH2NHCOCH2CN
CH(OCH3)2
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杂质的种类
来 源
一般杂质：在多种药物中普遍存在的杂质。 (Cl- ，SO42-，Pb，As，Fe) 特殊杂质：个别药物的生产及贮藏中引入的杂质。
毒 性
理 化 性 质
毒性杂质（Pb， As）： 信号杂质（Cl-， SO42-）：一般无毒，考察生产工艺， 反映药物的纯度水平 有机杂质 无机杂质 残留溶剂
第三章 药物的杂质检查
Impurity testing
1
第三章 药物的杂质检查
概 述 一般杂质检查方法 特殊杂质检查方法
2
第一节 概 述
药物纯度 指药物的纯净程度。药物中杂质是影响
药物纯度的主要因素。
纯度评价 外观性状、理化常数、杂质检查、含量测定
临床用药纯度和化学试剂纯度不同，药物纯度主要从用
22
三、铁盐检查法： 微量铁盐可能加速药物的氧化和降解
（一）硫氰酸盐法（Ch.P和USP）
1．原理： 红色
配制标准铁溶液：FeNH4(SO4) . 12H2O加硫酸 2．条件： [Fe3+] ：0.01mg～0.05mg/50ml，即相当于标准铁 溶液1～5ml。 酸 度： 稀盐酸4ml/50ml。
第三法: 硫化钠法，适用于溶于碱的药物或在稀酸产生沉淀的药物。

药物的杂质检查

药物的杂质检查

例：肝素钠中杂质
0.005 0.004 0.003
AU
多硫酸软骨素
0.002 0.001 0.000 2 4 6 8 10 Minutes 12 14 16 18
仪器：P/ACEMDQ毛细管电泳仪（Beckman公司，美国） 非涂渍石英毛细管60cm*50mm（i.d.） 条件：检测波长200nm；分离电压-30kV；压力进样 0.7psi，10sec；分离温度25℃； 运行电解液：磷酸二氢钠缓冲液（pH3.5） 样品浓度：15mg/mL纯水溶液
二、杂质检查常用方法 （一）化学法
利用药物与杂质的化学性质的差异，选择
合适的试剂，与杂质发生化学反应，产生颜色、
沉淀、气体等，检查杂质的限量
（二）色谱分析法
1、薄层色谱法（TLC）
（1) 杂质对照品法
适用范围：已知杂质并能制备杂质对照品
方法：取一定浓度的已知杂质对照Байду номын сангаас溶液和供试品 溶液，分别点加在同一薄层板上，展开、定位、 检查，供试品中所含杂质的斑点，不能超过相应 的杂质对照品斑点。 缺点：需要杂质的对照品
方法一：按内标法或外标法测定杂质含量，再扣
除加入的对照品溶液量，即得杂质含量
方法二：分别测定加对照品和未加对照品溶液 浓度
加入对照品 CX+Δ CX
峰面积
Ais
未加对照品
CX
Ax
Ais C x C x Ax Cx
C x Cx Ais 1 A x
（三） 光谱分析法
第三章 药物的杂质检查
第一节 药物的杂质与限量
一、药物的纯度和杂质检查的意义 药物的纯度：指药物纯净程度，反映了药物质 量的优劣，含有杂质是影响药物纯度的主要因 素 例：左旋氧氟沙星具有抗感染功能，右旋氧氟 沙星为无效体， 在药物的使用过程中积累了对药物纯度的认识， 同时随着分离检测技术的进步检测方法有所改 进 例：盐酸罂粟碱中杂质检查：目视比色法 TLC HPLC

药物分析 第三章 药物杂质检查


6
例如： 药用规格 硫酸钡（BaSO4） 如存在可溶性钡盐则导致医疗事故。 检查：酸溶性钡盐、重金属、砷盐 试剂规格 硫酸钡 对可溶性钡盐不做检查；检查氯化物、铁、灼烧失 重
7
二、药物杂质的来源
杂 质
药物生产过程引入
的
来
源
药物贮存期间引入
8
（一）生产过程引入的杂质 （1）所用原料不纯、合成工艺中未反应完全的原料、 合成中间体、副产物等。
三、药物杂质的分类
1.按来源可分为:一般杂质和特殊杂质 一般杂质 指在自然界中分布广泛，在多种药物的生产或 贮存过程中容易引入的杂质
如：酸、碱、水分、氯化物、硫酸盐、重金属、砷盐、 硫化物、氰化物、铁盐、铵盐、易炭化物、干燥失重、 炽灼残渣、溶液颜色与澄清度、有机溶剂残留量等。
一般杂质其检查方法收载在中国药典的附录中。
30
例：肾上腺素中肾上腺酮的检查
盐酸溶液
样品
供试品液（2.0mg/ml）
λ＝310nm下测定，规定 A310≤0.05
肾上腺酮 肾上腺素
31
一般杂质检查规则
《药品检验操作标准》规定： 1. 遵循平行操作原则 （1）仪器的配对性 如纳氏比色管应配对， 刻度线高低相差不超过2mm，砷盐检查时导气 管长度及孔的大小要一致
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如：蒸馏水中氯化物的检查 操作：在供试品溶液中加入试剂，在实验条 件下反应，不得出现正反应。
50ml蒸馏水
HNO3 AgNO3
不得发生混浊
0.2mgCl-/50ml Cl- 4μg/ml
规定水中氯化物含量不大于4μg/ml
29
比较法 取一定量供试品，在规定条件下测定待检杂 质参数（如吸光度、旋光度等），与规定数值 （限量）比较，判断供试品中杂质限量。（不 需对照品）

03 药物的杂质检查


（二）测定条件
1. 标准K2SO4溶液0.1mg/ml，50ml溶液中含0.1～
0.5mg的SO42－所显浑浊梯度明显，相当于标准
K2SO4溶液1～5ml。 2. 反应需在盐酸酸性条件下进行，且以50ml供试 溶液中含稀盐酸2ml为宜。目的是防止碳酸钡
或磷酸钡等沉淀得生成
3. 氯化钡 10％－25％ 4. 供试液和对照液稀释后，再加氯化钡溶液， 使生成白色浑浊而不是白色沉淀
记录重量变化对温度的关系曲线 称为热重曲线（TG曲线）。
热重曲线的纵坐标为质量(m)，横坐标 为温度(T)或时间(t)。
特点：准确测量物质的质量变化及变化速
度、样品用量少、速度快 本法适用于药物结晶水的测定和贵重 药物或在空气中极易氧化药物的干燥失重
分析。（例：硫酸铜脱去结晶水 ，教材
P113~114。）
V c L 100% S V c 6 Lppm 10 S
例 色氨酸；教材P101，例3-1~3-4
供试品溶液体积 50ml 标准NaCl浓度 1ml相当于10mg的氯
计算色氨酸中氯的限量
V c 5 10 5 L 100% 100% 0.02% S 0.25
（一）原理 对照法
药物：Cl AgNO3 AgCl白色浑浊
对照：NaCl（c, V） AgNO3 AgCl白色浑浊
HNO3

HNO3
（二）检查方法 药典附录
除另有规定外，取各药品项下规定量的供试
品，加水溶解使成25ml（溶液如显碱性，可滴
加硝酸使成中性），再加稀硝酸10m1；溶液如
3. 不溶于水的有机药物
（1）加水振摇，过滤，取滤液进行检查。
（2）加热，放冷，过滤，取滤液进行

第三章 药物的杂质检查


已知：莨菪碱的比旋度[α]
20 D
为-32.5°
计算：莨菪碱的限量（%）?
α
-0.40
L= [α]2D0×0.05×100%= -32.5×0.05 ×100%=24.6%
第一节 概述——杂质的限量检查 例6:卡比马唑片中甲巯咪唑的检查
CHCl3
本品（规格：5mg）20片
10ml
对照品：甲巯咪唑100µg/ml的氯仿溶液 薄层板：硅胶G；点样：10µl 展开剂：CHCl3-丙酮（4:1）;显色：碘化铋钾
第一节 概述——药物的纯度及要求
贮 藏
温度、湿度、日光、空气、微生物的
过 作用下，药物发生水解、氧化、分解、
程 中
异构化、晶型转变、聚合、潮解和发
引 霉等变换而产生杂质 入
第一节 概述——药物的纯度及要求
如：利血平在日光和氧气的作用下，
贮 藏
氧化变质，光氧化产物无降压作用
过
程 中 再如：四环素在酸性条件下可发生差
第一节 概述——药物的纯度及要求
2、药物的杂质 ——影响药品纯度的物质称为杂质
药物中存在的：无治疗作用， 或影响药物的稳定性和疗效甚至 对人体健康有害的物质
第一节 概述——药物的纯度及要求
1. 对人体有害的：如，砷盐和重金属 2. 影响药物稳定性：如，水分（青霉素钾盐） 3. 对人体无害也不影响药物稳定性：如，
指示性杂质（信号杂质）Cl-、SO42-
考核生产工艺和生产控制是否正常
第一节 概述——药物的纯度及要求
（一）杂质的来源
生产过程中引入 贮藏过程中产生
第一节 概述——药物的纯度及要求
1、原料药——原料不纯、反应不完
生 全，中间体或副产物等如，

第三章_药物的杂质检查


第三章
样品4.0g 25ml 依法检查
方法： 规定：含重金属≯百万分之五(5ppm) 计算：应取标准铅溶液(10gPb/ml)多少ml？
V 0.01 5 10 6 4 1000
4 1000 5 V 2.0( ml ) 6 0.01 10
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例 在药物生产过程中引入杂质的途径为
A. 原料不纯或部分未反应完全的原料造成 B. 合成过程中产生的中间体或副产物分离不净造 成 C. 需加入的各种试剂产生吸附，共沉淀生成混晶 等造成 D. 所用金属器皿及装置等引入杂质 E. 由于操作不妥，日光曝晒而使产品发生分解引 入的杂质
20
第一节 药物的杂质与限量
C V L(%) 100 % S
42
第一节药物的杂质与限量
若用ppm表示杂质限量
第三章
则：
VC 6 L(ppm ) 10 S
注意: ①单位是否统一 ②供试品是否有稀释 ③表示方法%或ppm
43
第一节药物的杂质与限量
例1. 对乙酰氨基酚中氯化钠的检查
第三章
水 样品2.0g 100ml 过滤 25ml 依法检查Cl ,溶解
第三节 药物中一般的检查
第四节 特殊杂质的检查与鉴定方法
3
第一节 药物的杂质与限量
一、药物的杂质与纯度 二、药物杂质的来源 三、药物杂质的分类 四、杂质的限量
第三章
4
第一节
药物的杂质与限量
第三章
一、药物的杂质与纯度
杂质：任何影响药物纯度的物质均称为杂质
5
6
第一节 概述—药物的纯度要求 1.药物的纯度
52
第二节 杂质的检查方法
（二）杂质检查项目的确定
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第三章药物的杂质检查第一节概述一、药物的纯度要求1．药物纯度：指药物的纯洁程度。

2. 药物纯度的要求是不断提高：3.药物的纯度是质量标准中“检查”项下控制.内容：杂质名称、项目、检查方法、允许的限量.4.药物纯度的评价应把药物的性状、理化常数、杂质检查、含量测定等作为一个有联系的整体来评价药物的纯度。

5.药用规格与化学试剂药用：对生物体引起的生理和毒副作用化学试剂：对化学使用的目的考虑，对生物体引起的生理和毒副作用不考虑。

杂质的认识：是逐渐积累起来的.定义:任何影响药物纯度的物质统称为杂质。

杂质的研究是药品研发的一项重要内容。

它包括选择合适的分析方法，准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度。

这一研究贯穿于药品研发的整个过程。

二、杂质的来源与种类了解药物中的杂质的来源和种类，可制定出检查的项目和方法.杂质:药物中存在的无治疗作用，影响药物的疗效和稳定性,甚至对人体健康有害的物质。

杂质检查（纯度检查）：利用各种分析技术，对药物中无治疗作用、影响药物稳定性和疗效以及危害人体健康的物质进行检查。

（一）杂质的来源有两个方面：一是在生产过程中引入；二是在贮藏过程中引入。

1. 生产过程中引入的杂质：主要指药物在合成过程中，未反应的原料、中间体和副产物.2.贮藏过程引入的杂质主要指外界条件的变化或微生物的作用可能发生的水解、氧化、异构化、晶型转化、聚合等变化，而产生的有关杂质。

（二）杂质的种类与分类按杂质的来源分为一般杂质和特殊杂质；按性质可分为信号杂质和有害杂质;按结构组成可分为无机杂质和有机杂质。

一般杂质是指在自然界中分布较广泛，在多种药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质。

特殊杂质是指在个别药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质。

信号杂质一般无害，但其含量的多少可以反映出药物的纯度水平，氯化物、硫酸盐等就属于信号杂质。

有害杂质，如重金属、砷盐、氰化物等，对人体有害，在药品标准中必须严格控制。

按理化性质有机杂质、无机杂质、残留溶剂；按照其来源工艺杂质（包括合成中未反应完全的反应物、试剂、中间体、副产物等）降解产物从反应物及试剂中混入的杂质等。

；按照其毒性毒性杂质、普通杂质；按化学结构如甾体、生物碱、几何异构体、光学异构体聚合物等。

三、杂质检查方法1.标准对照法(限量检查法)一般在纳氏比色管中进行，同时取两只比色管（样品管和对照管）做平行试验来检查。

如通过颜色和浊度对照。

2.灵敏度法用反应的灵敏度来控制杂质限量，即在供试品溶液中加入试剂，在试验条件下，不得有正反应进行。

如蒸馏水中氯化物的检查，加入酸性硝酸银不得发生浑浊。

3.比较法取一定量的供试品，在规定的条件下测定待检杂质的吸光度与规定的限量的比较，来判断供试品中杂质的限量。

四、杂质的限量检查1．杂质限量定义：药物中所含杂质的最大允许量。

通常用百分之几或百万分之几（ppm）来表示。

2．杂质限量的计算杂质限量的计算公式：杂质限量= 杂质的最大允许量÷供试品的量×100%= 标准液浓度×体积÷供试品的量×100%，L（%）= C×V/S×100% 例1．对乙酰基酚中的氯化物的检查：已知：S = 2.0g×25/100；C = 10μg/ml；V = 5.0ml求：L = ？解：L = C×V/S×100% = 10×5.0/2.0×106×25/100×100% = 0.01%例2．葡萄糖中重金属的检查：已知：S = 4.0g；C = 10μg/ml；L = 5×10-6，求：V = ？解：V = L×S / C = 5×10-6×4.0/10×10-6 = 2.0(ml)例3．葡萄糖中砷盐的检查：已知：V = 2.0ml；C = 1μg/ml；L = 0.0004%，求：S = ？解：S = C×V / L = 1×10-6×2.0/4×10-6 = 0.5( g )例4．磷酸可待因中吗啡的检查：已知：V = 5.0ml；C = 0.02 mg/ml；S = 0.1g求：L = ？解：L = C×V / S = 5.0×0.02/0.1×1000 ×100%= 0.1%注意点①单位一致②稀释倍数③表示方法（%，mmp）第二节一般杂质的检查方法一、氯化物的检查1．原理：是利用氯化物在硝酸性溶液中与硝酸银试液作用，生成氯化银的白色浑浊液，与一定量标准氯化钠溶液在相同条件下生成的氯化银混浊液比较，以判断供试品中氯化物是否超过限量。

Cl- + Ag+ AgCl2．条件：[Cl-]:0.05mg～0.08mg/50ml,即相当于标准氯化钠溶液5～8ml。

酸度稀硝酸10ml/50ml; 温度30～40℃3．干扰的排除（1）供试品液混浊：可用含硝酸的蒸馏水洗净滤纸中氯化物后过滤来消除混浊对氯化物检查的干扰。

（2）供试品有色：可采用内消色法，按中国药典附录规定的方法处理二、硫酸盐检查法1．原理是利用SO42-在盐酸酸性溶液中与氯化钡试液作用，生成硫酸钡的白色浑浊液，与一定量标准硫酸钾溶液在相同条件下生成的硫酸钡浑浊液比较，以判断供试品中硫酸盐是否超过限量。

2．条件：[SO42-] 0.1～0.5mg/50ml, 即相当于标准硫酸钾溶液1～5ml。

酸度稀盐酸2ml/50ml。

3．干扰的排除：供试品有色：可采用内消色法。

三、铁盐检查法（一）硫氰酸盐法1．原理Fe3+ + 6SCN- {Fe(SCN)6-]3- 红色2．条件：[Fe3+] 0.01mg～0.05mg/50ml, 即相当于标准铁溶液1～5ml;酸度稀盐酸4ml/50ml。

3．干扰的排除（1）当有Fe2+存在时，加氧化剂过硫酸铵氧化Fe2+成Fe3+。

（2）当供试液管与对照溶液管色调不一致，或所呈硫氰酸铁的颜色较浅不便比较时，可分别移入分液漏斗中，加正丁醇或异戊醇提取，分别取提取液比色。

(二）巯基醋酸法1. 原理巯基醋酸还原Fe3+为Fe2+，在氨碱性试液中与Fe 2 +作用生成红色配位离子。

2. 说明加巯基醋酸溶液前，先加枸橼酸溶液，使其与铁离形成配位离子，以免在氨碱性溶液中产生氢氧化铁沉淀。

（此法灵敏度比较高，但试剂较贵）四、重金属检查法重金属是指在实验室条件下与S2-作用显色的金属杂质，如银、铅、汞、铜、镉、锡、锑、铋等，由于药品生产过程中遇到铅的机会比较多，铅在体内友易积蓄中毒，故检查时以铅作为代表。

中国药典（2000年版）重金属的检查法一共收载了四种方法第一法为硫代乙酰胺法；第二法是将供试品在500~600℃炽灼破坏后，再按第一法检查；第三法是检查能溶入碱溶液，而不溶于酸溶液的药物，在碱性条件下用硫化钠作显色剂；第四法为微孔滤膜法，比较供试溶液和对照溶液铅斑的颜色，来判断供试品种的重金属是否超过限量。

重点讨论第一法。

1．原理2．条件：[Pb2+]10µg～20µg/27ml,相当于标准铅溶液1～2ml。

酸度pH 3.0～3.5.3．干扰的排除：(1) 供试品有色：可采用外消色法消除干扰。

(2) 供试品有微量Fe3+:在弱酸性溶液中氧化硫化氢析出硫，产生混浊影响比色，可加Vc或盐酸羟胺使Fe3+氧化成Fe2+离子再检查。

五、砷盐检查法《中国药典》采用古蔡法和二乙基二硫代氨基甲酸银法（Ag-DDC）检查药物中的微量的砷盐。

（一）古蔡法(Gutzeit,BP也采用此法）1. 原理2. 装置与试剂作用(1) 验砷仪砷化氢发生瓶;中空磨口塞;导气管(2) 试剂的作用①KI-SnCl2的作用：交替还原作用；首先将AsO43-还原成AsO33-，生成的碘再被还原成碘离子。

②Zn粒与氯化亚锡作用，在其面上形成Zn-Sn齐，起去极化作用。

③Pb(AC)2棉的作用是消除供试品可能含有的少量的硫化物。

3. 干扰的排除（1）供试品为S2-,SO32-, S2O32-等: 因在酸中生成H2S,SO2,与HgBr作用生成HgS或Hg，干扰砷斑检查。

用硝酸氧化成硫酸盐可消除。

（2）供试品为Fe3+ 能消耗KI，SnCl2 应测定条件，先可加足量KI。

（3）含锑药物锑盐被还原为SbH3与HgBr2试纸作用，产生灰色锑斑，干扰砷斑的检查，可改用Betterdorff法。

（二）Ag-DDC法(二乙基二硫代氨基甲酸银，USP采用此法)1.原理：是利用砷化氢与Ag-DDC吡啶溶液作用，使Ag-DDC中的银还原为红色胶态银，以Ag-DDC溶液为空白，于510nm的波长处，测定吸收度，供试品溶液的吸收度不得大于标准砷溶液的吸收度。

2.试剂的作用：同古蔡法。

六、溶液颜色检查法溶液颜色检查法是控制药物中有色杂质量的方法。

中国药典（2000年版）收载有三种方法：K2Cr2O7 黄、绿1. 标准比色液进行比较的方法标准比色液CoCl2 橙黄,橙红2. 分光光度法CuSO4 棕红3. 色差计法通过测定供试品与标准比色液或水之间的色差值七、易炭化物检查法是检查药物中遇硫酸易炭化或易氧化而呈色的微量有机杂质。

这类杂质多数结构未知，常采用与标准比色液比色的方法进行检查。

(标准比色液为CoCl2, K2Cr2O7, CuSO4)八、溶液澄清度检查法是检查药物中的微量不溶性杂质。

常采用与浊度标准液比浊的方法进行检查。

浊度标准液制备原理：九、炽灼残渣检查法BP称硫酸灰分（sulphated ash)：是检查有机药物中混入的各种无机杂质。

常采用重量方法进行检查。

十、干燥失重检查法主要检查药物中的水分及其他挥发性的物质。

常采用重量方法进行检查。

常用的方法有四种：（一）常压恒温干燥法;（二）干燥剂干燥法;（三)减压干燥法；(四）热分析法：热重分析法、差示热分析、差示扫描量热法1.热重分析法（thermogravimetric analysis, TGA)在程序升温下，测量物质的质量与温度的关系，研究物质在加热同时失重的情况下，所发生的质的变化，常用于药物稳定性的研究；贵重和易氧化药物的干燥失重测定。

(长春碱)2.差示热分析（differentialtherml analysis , DTA)是在程序升温下，测量被测物质和参比物之间的温差与温度关系的一种技术。

参比物是一种惰性物质，在加热过程中不发生相变和化学变化。

因此温差(△T)只与被测物质的量质变化有关。

△T=0 被测物未发生吸热或放热反应;△T= - 为吸热峰;△T= + 为放热峰.3.差示扫描量热法是在程序升温下，测量维持样品和参比物的温度相同，系统所需供给样品随温差变化的能量的一种技术。