第三章-药物的杂质检查-复习大纲

下列残留溶剂分别属于哪类
1. 乙腈（B） 2. 四氯化碳（ A） 3. 二甲基亚砜（ C） 4. 三氯乙酸（ D ）
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1. TLC法特点 本法灵敏、简便、快速； 不需特殊的设备、费用低； 分离和鉴定在线(同步)进行。
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(一) 薄层色谱法(TLC) P106 2.薄层色谱法应用 1）杂质对照品法
2)供试液自身稀释对照法 ——高低浓度对比法
3)杂质对照品与供试品溶液自身稀释对照 并用法
4)对照药物法
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分析。
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三、热分析法 P113
在程序控制温度的情况下，测定物质的物 理、 化学变化与温度关系的一类仪器分析方法。
常用： 1. 热重分析 (thermogravimetric analysis,TGA) 2. 差热分析(differential thermal analysis,DTA) 3. 差示扫描热分析
第三章 药物的杂质检查
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本章主要学习目的：
1、掌握药物的纯度概念和一般杂质的概念； 2、掌握药物中杂质限量计算方法； 3、熟悉氯化物、重金属、砷盐等杂质检查
的原理与注意点； 4、理解杂质检查方法的选择基础与应用。
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第一节 药物的杂质与限量P97
一、药物的杂质与纯度 二、药物杂质的来源 三、药物杂质的分类 四、杂质的限量
机药物； 第三法：硫化钠法 适用于难溶于稀酸但能溶于碱性溶液药物，巴比妥类、
磺胺类。
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四、重金属检查法
第一法 硫代乙酰胺法 1、原理
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四、重金属检查法
第一法 硫代乙酰胺法 3、讨论 ① 标准铅溶液浓度 ② 溶液的pH ③ 供试品溶液有颜色时的处理
④ 干扰物的排除方法
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五、砷盐检查法
绝对校正因子fi的大小主要由操作条件和仪器的灵敏 度所决定，既不容易准确测量，也无统一标准；当 操作条件波动时，fi也发生变化。故fi无法直接应用， 定量分析时，一般采用相对校正因子。
（4）相对校正因子
定义：规定某一个组分为标准物，计算其他组分的绝 对校正因子与此标准物绝对校正因子的比值。
质量校正 fm i因 ,ffm m 子 s i,,A A ： s i m m s i
(一) 古蔡氏法（Gutzeit） 反应式如下：
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五、砷盐检查法
(二) 二乙基二硫代氨基甲酸银法 (Ag-DDC法) silver diethyldithiocarbamate
砷盐的限量检查 微量砷盐的含量测定.
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五、砷盐检查法
（三）白田道夫法P124 （四）次磷酸法P125
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A. 干燥失重测定法 B. 比色法 C. 高效液相色谱法 D. 薄层色谱法 E. 气相色谱法
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9. 炽灼残渣检查法一般加热恒重的温 度为（ ）
A. 500～600℃ B. 600～700℃ C. 700～800℃ D. 800～1000℃ E. 1000～1200℃
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10.杂质检查中所用的酸是 A. 稀硝酸 B. 稀盐酸 C. 硝酸 D. 盐酸 E. 醋酸盐缓冲液
三、铁盐检查法
四、重金属检查法
五、砷盐检查法
六、干燥失重测定法
七、水分测定法
八、炽灼残渣检查法
九、易炭化物检查法
十、残留溶剂测定法
十一、溶液颜色检查法
十二、溶液澄清度检查法
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一、 氯化物检查法（信号杂质）P118
1、 原理 利用氯化物在硝酸酸性条件下与硝酸银反应，
1. 氯化物检查法（A ） 2. 硫酸盐检查法（ B ） 3. 铁盐检查法（ B） 4. 重金属检查法第一法（E ） 5. 砷盐检查法（D ）
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11 A. DTA B. DSC C. TGA D. ODS E. RSD
1.热重分析法的缩写是（ C） 2. 差示热分析法的缩写是（ A） 3. 差示扫描量热法的缩写是（B ）
A. 标准氯化钡 B. 标准醋酸铅溶液 C. 标准硝酸银溶液 D. 标准硫酸钾溶液 E. 以上都不对
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3. 中国药典（2010年版）规定铁盐 的检查方法为（ ）
A. 硫氰酸盐法 B. 巯基醋酸法 C. 普鲁士蓝法 D 邻二氮菲法 E. 水杨酸显色法
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4. 中国药典收载的铁盐检查，主要是 检查（ ）
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第三节 特殊杂质及杂质检查方法P104 一、色谱分析法
(一)薄层色谱法(TLC) (二) 高效液相色谱法(HPLC) (三)气相色谱法(GC)
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第三节 特殊杂质及杂质检查方法P104
(一) 薄层色谱法(TLC)P105
根据药物与杂质对吸附剂的吸附或对展开剂的 解 析能力不同(Rf值的差异), 加以分离和检查.
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二、 药物杂质的来源
药物生产过程引入
二 杂 质 来 源
药物贮存期间引入
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三、药物杂质的分类
1、按来源可分为2类
2、按毒性可分为2类
3、按理化性质可分为3类
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四、杂质的限量
1、杂质限量定义
——在不影响药物疗效、稳定性及不发生毒性的 前提下，药物中所含杂质的最大允许量。
限量表示方法:
百分表示( %) 百万分表示( ppm)
(differential scanning calorimetry, DSC)
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第三章 本章作业
1、现依法检查葡萄糖中的重金属，含重金属不得过5ppm， 若取标准铅溶液1ml（每1ml相当于10ug的Pb），则应取供 试品多少克？
2、古蔡氏法检查砷盐的原理是什么?醋酸铅棉花的作用是 什么？
生成氯化银白色浑浊液，与一定量标准氯化钠溶 液在相同条件下产生的氯化银浑浊程度比较，浊 度不得更大。
Cl-+Ag+ H+ AgCl
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三、铁盐检查法
（一）硫氰酸盐法 （二）巯基醋酸法
但试剂较贵。）
CH.P与USP BP（灵敏度较高，
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四、重金属检查法
（二）重金属盐检查方法 以铅为代表
第一法：硫代乙酰胺法 适用于溶于水、稀酸、乙醇的药物（最常用方法）； 第二法：炽灼后检查法 适用于含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸及乙醇的有
一定数值来限量（不须对照品）
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(二) 高效液相色谱法(HPLC) P108
（3）绝对校正因子
绝对校正因子
在一定的操作条件下，组分i的进样量m与峰的面积
Ai成正比：m fi Ai
fi m/ Ai
★★★物理意义是每单位峰面积所代表物质的多少.
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(二) 高效液相色谱法(HPLC) P108
A. Fe B. Fe2+ C. Fe3+ D. Fe2+和Fe3+ E. 以上都不对
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5．重金属检查中，加入硫代乙酰胺时溶液 控制最佳的pH值是（ ）
A. 1.5 B. 3.5 C. 7.5 D. 9.5 E. 11.5
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6. 在 用 古 蔡 法 检 查 砷 盐 时 ， 导 气 管 中 塞 入 醋酸铅棉花的目的是（ ）
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(三)气相色谱法(GC) P110
用于药物中挥发性杂质的检查，如药物中残留溶剂、 农药残留量等。
杂质检查方法：与高效液相色谱法相同的有内标法、 外标法和面积归一化法，不同的有标准溶液加入法。
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二、光谱分析法 P111
(一) 紫外分光光度法（UV） 利用药物与杂质紫外特征吸收的差异进行检查； (二) 红外分光光度法（IR） 主要用于药物中无效或低效晶型的检查； （三）原子吸收分光光度法（AAS) 灵敏度很高的测定方法，广泛用于超微量元素的
A. 除去I2 B. 除去AsH3 C. 除去H2S D. 除去HBr E. 除去SbH3
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7. Ag—DDC法检查砷盐的原理为：砷化氢与
Ag—DDC吡啶作用，生成的物质是（ ）
A. 砷斑 B. 锑斑 C. 胶态砷 D. 三氧化二砷 E. 胶态银
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8. 中国药典检查药物中的残留有机溶剂采
用的方法是（ ）
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四、杂质的限量
2、杂质检查方法(限量检查法)
三种检查方法
标准对照法
灵敏度法
比较法
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四、杂质的限量
3、 限量计算公式
杂质限量允许杂 供质 试存 品在 量的最 10大 0%量
注意: ①单位是否统一；
②供试品是否有稀释；
③表示方法%或ppm。
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硫酸盐检查法
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12 A. 不溶性杂质 B. 遇硫酸易炭化的杂质 C. 水分及其他挥发性物质 D. 有色杂质 E. 硫酸盐杂质
1. 易炭化物检查法是检查（B ） 2. 干燥失重测定法是测定（C ） 3. 澄清度检查法是检查（ A ） 4. 溶液颜色检查法是检查（ D ）
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13 A. 第一类溶剂 B. 第二类溶剂 C. 第三类溶剂 D. 第四类溶剂 E. 第五类溶剂
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(二) 高效液相色谱法(HPLC) （2）内标法
当只需测定试样中某几个组分，或试样中所有组 分不可能全部出峰时，可采用内标法。
内标法是将一定质量的纯物质(非被测组分的纯 物质)作为内标物，加入到准确称取的试样中，根据 被测物质和内标物的质量及其在色谱图上相应峰面 积之比，求出被测组分的质量分数。
十一、溶液颜色检查法
控制药物中有色杂质限量的方法。 ChP(2005)采用三种方法检查。
第一法 目视比色法
第二法 分光光度法 单一波长定量 第三法 色差计法 全波长范围定量
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第三节 特殊杂质及杂质检查方法P104
一、色谱分析法 二、光谱法 三、热分析法 四、化学分析法 五、物理分析法
3、药物重金属检查中，重金属以什么为代表？检查方法共 有哪几种？
4、HPLC的定义和其含量分析方法有哪些？
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练习1 药物中氯化物杂质检查，是使该 杂质在酸性溶液中与硝酸银作用生成氯化 物浑浊，所用的稀酸是（ ）
A. 硫酸 C. 盐酸 E. 磷酸
B. 硝酸 D. 醋酸
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2：药物中硫酸盐检查时，所用的标准对 照液是（ ）
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(二) 高效液相色谱法(HPLC) 2、HPLC定量计算方法
面积归一化法、内标法、外标法和加校正因子的 主成分自身对照法。
优点：归一化法很直观，容易接受，计算简便、准确， 当操作条件如进样量、流速等发生变化时，对计算结果 的影响很小，是一种常用的计算方法。 缺点是：必需所有组分都出峰，不适于微量杂质的测定。
第三节 特殊杂质及杂质检查方法P104
(二) 高效液相色谱法(HPLC) P108
1. 内标法加校正因子测定杂质的含量（有杂质对照品+内标 物）
2. 外标法测定（有杂质对照品） 3. 加校正因子的主成分自身对照法（有杂质对照品） 4. 不加校正因子的主成分自身对照法(无对照品)
——对照TLC高低浓度对比法，作限量检查。 5. 峰面积归一化法——以杂质峰面积占总面积的比例不超过