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(二) EH 遗传机制研究的策略和方法
1. 如何 “找到”EH 的相关基因: 多基因遗传性 疾病的相关基因研究已成为当今医学与遗传学 研究的前沿, 功能克隆、候选基因策略、定位 克隆和定位候选策略等是其主要的研究策略。 EH 的相关基因研究多采用候选基因策略。
2. EH 的遗传分析方法:
3. （1）连锁分析
(2) 作用于基因产物:如过量摄入甘草时,甘草可 直接抑制11βOHSD（11β羟固醇脱氢酶）的活性, 产生类似于AME(11βOHSD先天性缺陷)的临床表现。
总之, EH 是 “基因--基因”与“基因--环境” 相互作用所致的多基因遗传性疾病。正因为有多 种因素参与, 赋予其既具有遗传异质性,又具有临 床异质性的特征。
多基因遗传病-原发性高血压
➢ 一、概述
➢ 二、EH的定义 ➢ 三、EH的遗传模式 ➢ 四、EH的分子遗传学研究进展 ➢ 五、EH相关基因研究
➢ 六、问题与展望
一、概述：
原发性高血压（essential hypertension，EH）占高血压 病的90%—95%，是常见的心血管疾病，也是脑卒中、 心肌梗死和晚期肾功能衰竭等致死性疾病的独立危 险因素。EH系多基因、多因素引起的高度异质性疾 病，具有遗传迟滞性、易感基因外显不完全及基因 型和表型不相对应等临床特点。因此对EH这类“复 杂性状”疾病的遗传学研究较单基因遗传病难得多。
二、定义：
原发性高血压（essential hypertension）是以血压升高
为主要临床表现，伴有或不伴有多种心血管危险因素的综合征。
高血压是多种心、脑血管、肾脏疾病等的重要病因和危险因素。
心肌肥厚
脑出血
肾脏损伤
三、EH的遗传模式
群体中个体血压的变异是一种质量性状，还是一 种连续分布的数量性状？这个问题曾在60年代引 起了一场争论，并由此提出了高血压的两种遗传 模式，即寡基因模式和多基因模式。前者指血压 的升高与一种或几种主效基因的作用有关，而后 者涉及许多微效基因的累积效应。随着分子遗传 学研究的不断深入，迄今不仅发现了符合寡基因 模式的单基因遗传性高血压，而且对高血压病有 了更进一步的认识，遗传异质性、外显不全、表 型模糊等特点使其更倾向于多基因遗传模式。
血压; 55岁前发病的EH患者中,有EH家族史者高出无家族 史者3.8倍之多; (2) 同卵双生子发病一致性; (3) 种族差异性: 研究显示,黑人更易患高血压,具有高血压 的种族素质。
2、EH 为多基因共同作用的产物, 这一观点已得 到广泛认同。多基因模式更符合血压变异的数量 性状特征。这些基因既具有各自独立的效应,呈显 性或隐性遗传,又相互作用,并通过分子、细胞、 组织、器官等不同水平的数种中间表现型 ( intermediate phenotype, IP)的介导,最终导 致血压升高。
（2）相关分析
是基于群体中无血缘关系的病例组与表现型正常的对照组 在某个遗传标记位点上会出现不同的频率而设计的分析方 法。 其优点在于不仅可以检测主效基因效应，还可以观察微效 基因效应，后者正是连锁分析的缺陷所在。严格选择对照 是该方法的关键所在。
五、EH的相关基因研究
1、血管紧张素原（AGT基因） 2、肾上腺素受体（AR基因） 3、G蛋白β3亚单位（GNB3）基因 4、Adducin α亚单位基因
四、EH 的分子遗传学研究进展
近年来, 随着分子遗传学的发展和分子生物学新技术的应 用, 其遗传机制研究取得了重要进展。
( 一) EH 是 “基因--基因”与“基因--环境” 相互作用 的产物
( 二) EH 遗传机制研究的策略和方法
(一)EH是“基因--基因”与“基因--环境”相互作 用的产物
1、EH 具有遗传性, 因其具备以下特征： (1) 家族聚集倾向:研究发现, EH患者的一级亲属更易患高
原发性高血压(EH)作为一种严重危害人类健康且发病 率呈逐年上升趋势的常见、多发的多基因遗传性疾病， 它是一种遗传与环境因素相互作用所致的多基因遗传 性疾病，其相关基因研究在近年来非常活跃。以往EH 的相关基因研究一般采用候选基因策略，即任何基因 如果其编码的蛋白质参与了血压调节机制，该基因就 可作为EH的候选基因。
有人曾提出阈值的概念, 即只有相关基因的共同作用达 到一定程度方能引起血压升高。据报道, 约30%~ 60%的 血压变异可归因于基因的作用。
❖ 阈值（threshold）：使个体发病的易患性限度称阈值。
变异数
60
50
40
正常人
阈值(th）re使shold)
30
20
平均值
10
患者
低
高
易患性
3、EH 亦受环境因素的影响, 如钠、钾、钙等的 摄入、精神应激、体力活动程度、口服避孕药等。 环境因素通过与基因的相互作用对血压产生影响: (1) 影响基因表达:以钠的摄入为例,有研究显示, 正常个体在高钠摄入时肾素基因的表达相应减弱, 以使肾排钠增加,从而防止血压升高。而某些EH患 者缺乏此保护机制;
4. （2）相关分析
(1) 连锁分析:
根据重组率来计算两基因之间的染色体图距称为连锁分析。 主要包括: ①家系连锁分析:又称Lods 分析, 可以提供标记位点与疾 病之间距离的信息。家系选择是该方法的关键所在。 ②受累同胞对分析（ASP）: 是目前较为流行的非参数分 析法, 为连锁分析的一种特殊形式, 属于“等位基因共享” 范畴。通过比较对子之间是否随机地“共享”了某一点上 相同的等位基因，推测出疾病的易感基因是否与该位点连 锁。其优点在于不受遗传方式的影响。
H的相关基因研究
1、血管紧张素原（AGT基因） 2、肾上腺素受体（AR基因） 3、G蛋白β3亚单位（GNB3）基因 4、Adducin α亚单位基因
1、血管紧张素原（AGT基因）
人血管紧张素原基因定位于1q42-43。研究表明，过度表 达该基因的转基因小鼠血浆血管紧张素原和血管紧张素Ⅱ 水平升高，并诱发高血压，而敲除该基因则出现低血压。 1992年，有学者最先报道该基因与EH相连锁。此后他们对 该基因的15处变异进行了深入研究，发现位于第2外显子 的两处突变(M235T和T174M)的检出率在白人EH组高于对照 组，其中M235T与血浆血管紧张素原水平相关，并与该基 因转录起始点上游启动子的-6bp(G-6A)突变呈连锁不平衡。 迄今已有不同人群的多篇报道显示该基因与EH相连锁或相 关，因此该基因被认为最有可能成为EH的相关基因。但目 前仍有不一致的研究报道。在中国汉族EH研究中亦为阴性 结果。该基因在EH发病中起多大作用尚需进一步证实。
