2005清道夫受体A与动脉粥样硬化_孙玉慧

[21]　M ac h F,Schonbeck LL,Fabun m i RP,e t a.l T l y m phoc y tes i nduce endo t he li a lce llm a tri x m e t a ll opr o t e i na se expressi on by a CD-40L depende n t m echanis m:i m pli ca t ions f o r t ubu l e f o r m a ti on[J].Am J P at ho l,1999,154(1):229-238.[22]　Lut gens E,C l eutj eus KBJ M,H eene m an S,e t a.l Bo t h ea rl y and de l ayed anti-CD40L anti body tr ea t m ent induces a st abl e p l aque[J].P roc N atl A ca d SciUS A,2000,97(13):7464-7469.[23]　M ulvi hill NT,F ole y JB.Infl a mm ati on in acut e co r onary syndro m es[J].H ea rt,2002,87(3):201-204.[24]　B r and K,Page S,Roger G,e t a.l A cti v i a t ed tr ansc ri pti on fact o r nucl ea r f ac t o r-κB is present i n t he at herosclerotic[J].J Cli n I nvest,1996,97(7):1715-1722.[25]　R i dke r P M.I nfl a mm a ti on,inf ec t ion,a nd cardi ovascul a r risk ho w good is t hec l i nical ev i dence[e ditorial][J].Circul a t ion,1998,97(17):1671.收稿日期:2004-12-27　修回日期:2005-06-09(本文编辑:郭　宪)清道夫受体A与动脉粥样硬化孙玉慧　综述　杨永宗　审校(南华大学心血管病研究所,　湖南　衡阳　421001)Scavenger Rece ptor C l ass A and At herosclerosisS UN Yu-hui,　YANG Yong-zong(Car d i ova s cu l arD isease Institute ofN anhua Universit y,　Hengyang　421001,　China)文章编号:1004-3934(2005)06-0585-04 中图分类号:R543.1+2 文献标识码:A 摘要:　清道夫受体A是一种细胞表面的糖蛋白,主要分布在巨噬细胞上,具有广泛的配体识别谱,最初是作为脂蛋白受体被发现的,可以内吞修饰的脂蛋白,促进动脉粥样硬化斑块的形成。

近年研究发现,清道夫受体A还在介导巨噬细胞对内毒素清除及凋亡细胞的识别、细胞黏附以宿主防御等起重要作用。

与对清道夫受体A的分子结构,表达调空和生物学功能等做一综述。

关键词:　清道夫受体A;分子结构;表达调控;生物学功能Ab strac t:　Scavenger recep t o r c l a ss A(SR-A)is a kind o f g lycoprote i n in m e m brane and m ostl y distributes i n mac rophage,which can bind a d i ve rse array of ligands.SR-A is f ound to be a s a recept o r o f lipopro tein a t first,w hich can i nte rna lize modified lipopro tein and induces at he rosc l e ro tic plaques f o r m ation.R ecen t obse rva tion have s uggested t hat SR-A asl o i nvo lve i n endo t ox i n e li m ina ting,ho st denfence,cell ad-hension and apoptosis.In t h is review,we su mm arize the SR-A m o l ecule struc t ure,expre ssi on adj usting and bio l ogy f unction.K ey word s:　Scavenge r receptor c l ass A;M o lecu l e struct u re;Expression ad j usting;B i o logy functi on 动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)性心血管疾病中严重危害人类生命健康的常见疾病,其早期的特征性改变是巨噬细胞通过清道夫受体吞噬修饰的低密度脂蛋白,形成泡沫细胞以及泡沫细胞堆积形成脂纹结构。

研究表明:可以与修饰的低密度脂蛋白结合的清道夫受体包括:SR-A,CD36(SR-B),CD68(SR-D), LOX-1(SR-E),SREC(SR-F)以及SR-PSOX(SR-G),其中,清道夫受体A(scavenger recep tor class A,SR-A)是动脉粥样硬化发生和发展过程中的主要参与者之一。

SR-A是一种细胞表面的糖蛋白,配体识别谱广泛,可以识别修饰的脂蛋白(ac-LDL,氧化低密度脂蛋白ox-LDL)、多聚核苷酸(Poly I,Poly G)、细菌脂多糖等。

SR-A结合的配体都具有多聚阴离子的结构,但并不是所有的多聚阴离子都是SR-A的配体。

最初的研究表明SR-A可作为一种脂蛋白受体参与AS病变的形成,目前研究发现:SR-A在细胞黏附、宿主防御细胞凋亡中都发挥重要的作用。

1　清道夫受体A的分子结构、基因表达和调控1.1　清道夫受体A的分子结构SR-A是一种三聚体形式存在的糖蛋白,人的SR-A基因定位于8q22,含有11个外显子,10个内含子。

A类清道夫受体家族目前包括3个成员:M SR1(m ac-rophage scavenger recep t o r1,M SA1)、MARC O(m acr o-phage receptor w ith co llagenouse str ucture)、SR-CL( scavenger recep t o r w ith C-t y pe lecti n)(图1)。

M SR1因发现较早,且同AS的形成密切相关,故研究较为透彻。

M SR1可以分为SR-AⅠ,SR-AⅡ和SR-AⅢ。

SR-AⅠ和SR-AⅡ是由同一基因编码,经过不同的剪切方式形成,唯一区别仅在于SR-AⅠ型分子含有富有半胱氨酸的(scavenger r eceptor cyst e ine-rich do m ain, SRCR)Ⅵ区,而SR-AⅡ型分子缺乏此结构,取而代之的是6～17个氨基酸残基。

两型受体的结构略有差别,但功能基本相同。

SR-AⅢ陷在内质网中,其C端胶原蛋白样域变短,不能形成有结合功能的蛋白,推测Ⅲ型可能通过与Ⅰ或Ⅱ型肽链形成异源三聚体,起负调控作用[1]。

585心血管病学进展2005年第26卷第6期　A dv Ca rdiovasc D is,N ove m be r,2005,V o.l26,N o.6图1　A类清道夫受体结构示意图 SR-A有6个功能区,从胞内到胞外分为Ⅰ胞浆区、Ⅱ跨膜区、Ⅲ空间区、Ⅳα-螺旋卷曲区、Ⅴ胶原区和Ⅵ富含半胱氨酸区(SRCR)。

Ⅰ胞浆区与配体的内化功能相关[2]。

另有研究发现SR-A缺乏胞浆区会造成受体数量大大减少;克隆加入最靠近细胞膜的6个氨基酸后,SR-A受体的数量明显增加,但丧失内化ox-LDL的能力,表达SR-A巨噬细胞的分散和黏附能力增强,说明胞浆区域最接近细胞膜的6个氨基酸对于SR-A作为黏附分子已经足够,而内化配体还需要YTRF模体[3]。

Ⅳα-螺旋卷曲区与p H依赖性的功能性三聚体的立体变构作用有关,这种变构作用主要是因为存在一种隐藏的谷氨酸盐残基[4]。

具有黏附功能的SR-A的表位位于这个区域。

Ⅴ胶原区,包含配体的结合位点。

ⅥSRCR区,此区包含多种蛋白都具有的保守序列,这些蛋白多数与免疫系统功能有关。

目前关于SR-AⅠ的Ⅵ区的唯一功能是在一些物种中,它具有和脂蛋白相互作用的能力,尽管Ⅵ区的差异表现在SR-AⅠ和SR-AⅡ的功能上没有差异,但阻止SR-AⅢ的Ⅵ区会引起胞浆内蛋白质的积聚[5]。

MARCO和SR-CL是近年发现的清道夫受体。

与SR-A I相比较MARCO缺少α-螺旋卷曲域,但其胶原蛋白样域较长。

MARCO配体结合位点是SRCR,且只在脾边缘区淋巴结和腹膜巨噬细胞表面表达。

SR-CL 基因有SR-CLI和SR-CLⅡ两种亚型,与SR-A I结构相比较,除SR-CLI的C端结构域是C-型凝集素/碳水化合物识别结构域(C-type/Lectin car bohydrate recogni-tion do m ain,C-t y pe CRD),其他结构均相似。

SR-CLI 型的C-型CRD同C-型凝集素家族成员有高度的相似性,Ⅱ型没有CRD结构域,代之以16个C-端氨基酸。

目前研究表明鼠SR-CL m RNA在多种组织包括肝、脾中均表达,而人SR-CL m RNA在肝、脾则检测不到[6]。

1.2　清道夫受体A的表达和调控SR-A主要存在于不同组织和器官的巨噬细胞系上,在某些平滑肌细胞、成纤维细胞、人类肾小球系膜细胞、中枢神经系统内的小胶质细胞上也有SR-A的表达。

SR-A是巨噬细胞分化成熟的标志之一。

Geng 等发现,在单核细胞上SR-AⅠ、Ⅱ的mRNA水平和蛋白的水平均很低,但在单核细胞向巨噬细胞转变过程中,SR-AⅠ的mRNA水平和蛋白的水平逐渐升高,这种高水平持续到单核源性的巨噬细胞变成富含脂质的泡沫细胞,而SR-AⅡ型的m RNA却没有明显的变化。

研究表明,干扰素γ(I F N-γ)对SR-A的表达调控依赖于单核细胞的分化程度:I FN-γ在单核细胞分化早期诱导SR-A的表达,而对成熟的巨噬细胞则抑制SR-A的表达[7]。