【CN109734674A】苯胺类WDR5蛋白蛋白相互作用抑制剂及其制法和用途【专利】

WDR5蛋白是何方神圣竟引得Celgene重仓TRPH-395 2019年1月29日，加拿大一家新兴生物医药公司Triphase Accelerator与其大股东FACIT宣布与Celgene开展新的战略合作，Celgene将预先支付4000万美元用于获得许可引进TRPH-395的优先权，同时承诺高达9.4亿美元的未来研发和销售里程碑付款。

据称这项交易是迄今为止加拿大药物研发机构临床前资产最大的一笔交易。

TRPH-395最初由安大略省癌症研究所（OICR）开发，是WDR5抑制剂，抑制表观遗传中组蛋白甲基化转移酶MLL1与其催化复合物WDR5蛋白-蛋白相互作用，目前处于先导化合物优化的后期阶段，用于治疗包括白血病在内的血液肿瘤及实体瘤。

一个临床前项目究竟有何魅力吸引了Celgene的BD们，开出约10亿美元的高价！TRPH-395通过直接靶向WDR5蛋白而抑制MLL1-WDR5蛋白-蛋白相互作用，那么WDR5蛋白又是何方神圣？图1. WDR5-MLL1（紫色）晶体复合物：WDR5蛋白属于WD40域重复家族（WD40-repeat）蛋白，WDR域含有圆环形状的七叶β-螺旋桨结构域，每个叶片各含有保守的丝氨酸-组氨酸（SH）和色氨酸-天冬氨酸（WD）序列。

WDR5蛋白含有一个7叶β‑螺旋形成的中心空腔，贯穿上下。

----------关于WDR5蛋白目前对WDR5的研究，多数还是集中在表观遗传学研究领域内的与组蛋白甲基转移酶MLL1及SET1家族形成复合物所起的作用及其带来的生物学效应上。

WDR5蛋白（图1）主要通过与MLL1组成核心催化复合物发挥调控作用。

WDR5蛋白自身不具有催化活性，但它通过识别MLL1的Win序列，与其他蛋白构成MWRAD（MLL1，WDR5，RBBP5，ASH2L及DYP-30）核心催化复合物，催化H3K4甲基化，激活基因转录参与表观调控（图2）。

最近的研究表明，WDR5蛋白也参与到其他生物学过程。

专利名称：苯胺嘧啶类化合物、其制备方法和医药用途专利类型：发明专利
发明人：段文虎,丁健,吕永聪,谢华
申请号：CN201410046895.2
申请日：20140210
公开号：CN104829542A
公开日：
20150812
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明涉及如式（Ⅰ）所示结构的苯胺嘧啶类化合物、其药用盐、其前药及其水合物或溶剂合物，也涉及所述化合物的制备方法、包含所述化合物的药物组合物以及其作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂，特别是作为VEGFR-2抑制剂，在制备预防和/或治疗与异常血管新生相关疾病的药物中的用途。

申请人：中国科学院上海药物研究所
地址：201203 上海市浦东新区张江祖冲之路555号
国籍：CN
代理机构：北京金信知识产权代理有限公司
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蛋白质相互作用的研究方法蛋白质相互作用是生物学研究中的重要课题，对于理解细胞信号传导、代谢调控、疾病发生机制等具有重要意义。

近年来，随着生物技术和生物信息学的发展，研究蛋白质相互作用的方法也日益多样化和精细化。

本文将针对蛋白质相互作用的研究方法进行详细阐述。

第一种常用的研究蛋白质相互作用的方法是遗传学方法。

这类方法通过改变蛋白质编码基因的表达水平，或者构建不同蛋白质互作的突变体，来研究蛋白质相互作用的功能和影响。

例如，利用基因敲除、knockdown等技术，可以直接研究蛋白质缺失或表达异常对相互作用的影响。

此外，也可以通过基因突变、序列改变等方法，获得具有不同互作能力的突变蛋白质，从而研究蛋白质相互作用的机理。

第二种常用的研究蛋白质相互作用的方法是生物化学方法。

这类方法利用一系列生物化学手段，如免疫共沉淀、亲和层析、荧光共振能量转移（FRET）、双杂交等技术，直接或间接地检测蛋白质相互作用。

例如，免疫共沉淀方法可以利用抗体将目标蛋白质与互作蛋白质捕获，在复合物的形成中对其进行鉴定和定量。

亲和层析技术可以利用特异性纯化材料将目标蛋白质与互作蛋白质分离纯化，从而鉴定其互作伙伴。

FRET技术通过感光器件检测蛋白质分子之间的非辐射能量转移，从而获得互作信息。

双杂交技术则通过构建DNA诱饵和转录激活子的融合基因，筛选出与目标蛋白质相互作用的蛋白质。

第三种常用的研究蛋白质相互作用的方法是结构生物学方法。

这类方法包括晶体学、核磁共振、电子显微镜等技术，可以获得蛋白质及其复合物的高分辨率结构信息，揭示其相互作用的机理和方式。

例如，晶体学技术可以通过结晶蛋白质及其复合物，并使用X射线衍射技术获得其结构信息。

核磁共振技术可以通过测量蛋白质的核磁共振信号，获得其结构和动力学信息。

电子显微镜技术则可以通过获得复合物的三维电子密度图像，解析蛋白质复合物的结构和构象。

第四种常用的研究蛋白质相互作用的方法是生物信息学方法。

这类方法利用计算机和生物信息学工具，对蛋白质序列和结构进行分析和模拟，揭示蛋白质相互作用的机理和特性。

学报Journal of China Pharmaceutical University2022，53（2）：125-136125·药学前沿·靶向MLL1-WDR5蛋白-蛋白相互作用抑制剂的研究进展陈鑫1，2#，杨倩2#，尤启冬1，2*，郭小可1，2**（1中国药科大学江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室，南京211198；2中国药科大学药学院，南京211198）摘要Mixed lineage leukemia1（MLL1）是组蛋白甲基转移酶SET家族的成员之一。

MLL1与WDR5、RbBP5、Ash2L和DPY-30组成MLL1甲基转移酶复合物调控组蛋白H3的第4位赖氨酸的甲基化水平，对造血系统的发育和血细胞的更新至关重要。

部分白血病患者体内存在因MLL1基因易位而产生的致癌蛋白——MLL1融合蛋白，MLL1融合蛋白在发挥其致癌作用时需要功能完整的MLL1酶复合物，故靶向MLL1-WDR5的蛋白-蛋白相互作用成为治疗MLL1融合型白血病的潜在策略。

本文对MLL1-WDR5蛋白-蛋白相互作用的生物学机制、结构信息以及抑制剂进行了系统的总结，并结合已报道数据对该领域进行了展望，以期为后续研究提供参考。

关键词组蛋白甲基转移酶；MLL1；蛋白-蛋白相互作用；小分子抑制剂；进展中图分类号R914文献标志码A文章编号1000-5048（2022）02-0125-12doi：10.11665/j.issn.1000-5048.20220201引用本文陈鑫，杨倩，尤启冬，等.靶向MLL1-WDR5蛋白-蛋白相互作用抑制剂的研究进展［J］.中国药科大学学报，2022，53（2）：125–136.Cite this article as：CHEN Xin，YANG Qian，YOU Qidong，et al.Advances of inhibitors targeting MLL1-WDR5protein-protein interaction ［J］.J China Pharm Univ，2022，53（2）：125–136.Advances of inhibitors targeting MLL1-WDR5protein-protein interaction CHEN Xin1,2#,YANG Qian2#,YOU Qidong1,2*,GUO Xiaoke1,2**1Jiangsu Key Laboratory of Drug Design and Optimization,China Pharmaceutical University,Nanjing211198;2School of Pharmacy,China Pharmaceutical University,Nanjing211198,ChinaAbstract Mixed lineage leukemia1(MLL1)is a member of the"SET"histone methyltransferases family.MLL1 methyltransferase complex,consisting of MLL1,WDR5,RbBP5,Ash2L and DPY-30,regulates methylation level of histone H3lysine4and is essential for the development of human hematopoietic system and self-renewal of blood cells.As an oncogenic protein produced by the translocation of MLL1gene,the MLL1fusion protein has been found in some patients with plete MLL1enzyme complex is required to perform histone demethylation effect,therefore,targeting the protein-protein interaction of MLL1-WDR5has become a potential strategy for the treatment of leukemia induced by MLL1fusion protein.This review systematically summarizes the biological mechanism,structural information and inhibitors of MLL1-WDR5protein-protein interaction,with a perspective based on previously reported data,aiming to provide some reference for further investigation.Key words histone methyltransferase;MLL1;protein-protein interaction;small molecule inhibitor;advancesThis study was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.82173673,82173673);and the Natural Science Foundation of Jiangsu Province(No.BK20191321)收稿日期2021-05-24通信作者*Tel：************E-mail：youqd@**Tel：************E-mail：kexin95@基金项目国家自然科学基金资助项目（No.82173673，No.81872799）；江苏省自然科学基金资助项目（No.BK20191321）#陈鑫与杨倩为共同第一作者学报Journal of China Pharmaceutical University 2022，53（2）：125-136第53卷#CHEN Xin and YANG Qian contributed equally to this work表观遗传学是近年来生命科学界最热门的领域之一，其涉及的生物学活动覆盖了从胚胎发育到动物毛发颜色调节等各个环节。

蛋白质相互作用及其应用蛋白质是生命体系中至关重要的分子。

它们在细胞内发挥着相当重要的生理和生化功能，如酶催化、信号传递、调控基因表达、运输和储存等。

蛋白质之间的相互作用对于生物学过程具有至关重要的影响，因为它们控制了蛋白质的结构、功能和位置。

在本文中，我将讨论蛋白质相互作用的种类、分子机理、测量方法以及其中的应用。

1. 蛋白质相互作用的种类蛋白质相互作用可以分为两种类型：非共价性相互作用和共价性相互作用。

非共价性相互作用包括静电相互作用、氢键、范德华力和疏水相互作用。

共价性相互作用包括含硫化合物的化学键和二硫键。

非共价性相互作用是生命过程中最重要的相互作用类型，它们构筑了蛋白质生物大分子的三维结构，并控制着多蛋白质复合物的组装和功能。

2. 蛋白质相互作用的分子机理非共价性相互作用的优势在于它们是可逆的，而这使得它们比共价性相互作用更加可控，因为它们受环境因素的影响而产生的微小变化，如温度、pH值和离子浓度等。

程序性渗透分析（SAXS）和核磁共振（NMR）是测量无标记的生物分子间相互作用的最常用方法之一。

这些方法可以帮助研究蛋白质的构象和动力学，并解释复杂的分子系统。

3. 蛋白质相互作用的测量方法传统的蛋白质相互作用研究方法包括表面等离子共振（SPR）、荧光共振能量转移（FRET）和双重极化干涉（SDI）等技术。

但这些方法在实际应用中存在许多限制。

进一步的研究提出了两个更为先进的技术：核磁共振光谱（NMR）和X射线晶体学。

其中，X射线晶体学得到了广泛应用，因为其可以在高分辨率下解析蛋白质结构。

4. 蛋白质相互作用在药物设计中的应用蛋白质相互作用在药物设计中的重要性不言自明。

在化学分子药物发现方面，蛋白质相互作用的角色越来越受到研究者的重视。

例如，以前的药物设计过程中主要依赖随机药物向化合物库寻找的方式，这种方式虽然可以增加发现纯化合物的机会，但不能保证所有的发现都是有意义的。

相比之下，利用蛋白质结构尝试设计特定化合物，是一种更加精准高效的药物发现方法。

蛋白质相互作用和抑制剂的设计蛋白质是生命体的基本组成部分之一，也是实现生命功能的关键分子。

蛋白质分子通过相互作用形成复杂的蛋白质体系，从而实现各种生物学功能。

蛋白质相互作用研究的发展，促进了药物研发领域的进步。

本文将阐述蛋白质相互作用及其抑制剂的设计。

一、蛋白质相互作用蛋白质相互作用是指两个或多个蛋白质分子之间发生的物理或化学交互作用。

蛋白质相互作用是生命体机制的基础，不同蛋白质之间的相互作用所产生的生物功能也是多种多样的。

例如，酶与底物之间的相互作用可以催化生化反应；抗体与抗原之间的相互作用可以识别和中和病原体；受体与激素之间的相互作用可以传递信号等。

蛋白质相互作用的形式非常复杂，常见的包括氢键、离子键、范德华力、亲疏水作用、疏水效应、π-π作用等交互作用类型。

其中，氢键是最为常见的一种蛋白质相互作用类型，它是由氢原子分别与氧、氮、硫等电负性较强的原子形成的一种化学键。

离子键是由正、负电荷相互吸引而形成的一种化学键。

范德华力是由云电子的未对称排列产生的瞬时偶极子相互作用力、诱导力和色散力引发的相互作用。

亲疏水作用是由水与非极性化合物的相互作用形成的一种类型。

疏水效应是由蛋白质中非极性氨基酸侧链靠拢形成的疏水核心引起的作用。

π-π作用是特定分子之间相互作用中的一种类型。

这些相互作用类型可根据每个蛋白质分子的三维结构组合形成复杂的蛋白质体系。

二、抑制剂的设计蛋白质相互作用是正常生命活动的关键因素，同时也是许多疾病产生的原因之一。

抑制剂是一种广泛应用于药物设计领域的化合物，其作用是抑制生命活动中的特定分子相互作用。

近年来，设计和合成能够针对蛋白质相互作用靶点的抑制剂已成为了药物研发领域的热点。

蛋白质相互作用的抑制剂设计可以分为两种方式：一种是直接作用于蛋白质相互作用，另一种是干扰蛋白质的生理过程从而减弱相互作用。

直接作用于蛋白质相互作用的抑制剂是指能够与蛋白质靶点特定的结构域相互作用并引起体系结构的重要改变。

蛋白降解疗法靶向抑制WDR5，有效治疗急性髓性白血病▎药明康德内容团队编辑蛋白质水解靶向嵌合体（PROTAC）技术近年来已成为抗肿瘤药物研发领域炙手可热的策略。

这种策略利用一个具有双功能的小分子，将需要降解的蛋白（POI）与一种E3连接酶结合起来，诱导其泛素化，进而通过蛋白酶体介导POI的降解。

▲Jian Jin (金坚)教授（左）和Gang Greg Wang教授（右）近日，西奈山伊坎医学院的Jian Jin（金坚）教授和北卡罗来纳大学教堂山分校的Gang Greg Wang教授合作，基于PROTAC技术发展了一种高选择性的WDR5降解剂，小鼠的体内抗肿瘤实验表明，这是治疗急性髓性白血病（AML）等癌症的一种十分具有潜力的策略。

这一成果近期发表在国际著名期刊Science TranslationalMedicine上，共同第一作者为余旭芬博士、李东旭博士和Jithesh Kottur博士。

▲Science Translational Medicine官网对这项研究进行了推荐（图片来源：Science官网）WDR5是混合血统白血病（MLL）组蛋白甲基转移酶功能复合物的亚结构单元，对于组蛋白（H3K4）的甲基化起着关键性作用。

WDR5与多种人类癌症密切相关，例如急性髓性白血病、胰腺导管腺癌（PDAC）、神经细胞瘤、Burkitt淋巴瘤等。

因此，调控WDR5相关的基因活性是肿瘤治疗中十分具有潜力的策略。

然而研究人员发现，先前针对WDR5蛋白-蛋白相互作用的小分子抑制剂抗肿瘤活性相对较弱。

究其原因，小分子抑制剂很难长时间持续有效地阻断WDR5和另一组份蛋白的相互作用；更为重要的是，WDR5由WIN和WBM两个模块构成，拥有很多结合蛋白，这些与WDR5结合的蛋白与很多致癌机制相关，而小分子抑制剂往往只能靶向并抑制其部分致癌功能。

此次研究证明，降解WDR5可以有效克服小分子抑制剂的上述两个缺点。

研究小组成功培养并解析了两种WDR5-降解剂-E3连接酶三元复合物的高分辨率晶体结构，在此基础之上，通过结构设计和体内外抗肿瘤实验，发展了一种高选择性的WDR5降解剂MS67。

苯胺类毒物在非小细胞肺癌细胞中诱导肺耐药蛋白表达和抗肿瘤药物耐受车向前;马菲菲;张云;林育红【摘要】Aniline poison is a kind of common chemical raw materials and environmental pollutants. It can in-terfere with the homeostasis of endocrine system,affecting the stability of the genetic material and eventually lead to DNA mutation and increase the risk of cancer or distortion. Recent studies have shown that aniline poison may also affect the treatment of malignant tumors. Three representative aniline poison: p-PDA, m-PDA and o-PDA were selected to investigate how they induce the expression of human lung resistance protein (LRP) in non-small cell lung cancer (NSCLC) and its possible molecular mechanism. NSCLC cell lineA549 was cultured and treated with a series of concentrations of p-PDA,m-PDA and o-PDA. The qPCR-assay was used to detect the mRNA expression of LRP and western blot (WB) to detect the protein level of LRP. Then the expression of AhR in A549 cells was knocked down by siRNA of AhR to determine whether the induction of LRP by p-PDA,m-PDA and o-PDA was de-pended on AhR. In this background,A549 cells were pretreated with p-PDA,m-PDA and o-PDA,and then trea-ted with anti-tumor agents Gefitinib and Gemcitabine,respectively. The inhibitory rate (IR) and IC50value of the drug was calculated. The results from qPCR and WB showed that p-PDA,m-PDA and o-PDA stimulate A549 cells to induce LRP mRNA and protein expression in a dose-dependent manner. After interfering theexpression of AhR, these three kinds of aniline poison cannot induce LRP mRNA and protein expression. Results from MTT-assay showed that p-PDA,m-PDA and o-PDA could down-regulate the anti-tumor effect of Gefitinib and Gemcitabine on A549 cells' survival:the IC50values of Gefitinib on A549 cells was up-regulated from (1.20 ± 0.25) μmol/L to (5.67 ± 0.44) μmol/L, (6.07 ± 0.30) μmol/L or (7.51 ± 0.28) μmol/L. The resistance folds were 4.73, 5.06 or 6.26,respectively. The IC50value of Gemcitabine on A549 cells was up-regulated from (0.44 ± 0.10) μmol/L to(1.55 ± 0.25)μmol/L,(1.88 ± 0.19) μmol/L or(2.33 ± 0.40) μmol/L. The resistance folds were 3.52,4.27 or 5.30, respectively. These three representative aniline poison can induce LRP expression through AhR in lung cancer cells and can induce the tolerance to antineoplastic agents in A549 cells.%苯胺类毒物(aniline poison)是一类常用化工原料和环境污染物,通过食物或饮水污染进入体内后能够干扰人体正常内分泌系统(endocrinium)稳态,影响细胞遗传物质的稳定最终导致细胞DNA突变增加癌变或畸变的风险.最近的研究表明,苯胺类毒物还有可能影响恶性肿瘤的治疗效果.选取代表性的三个苯胺类毒物:对苯二胺(p-phenylene diamine, p-PDA)、间苯二胺(m-phenylene diamine,m-PDA)、邻苯二胺(o-phenylene diamine, o-PDA),考察其在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)中诱导肺耐药蛋白(human lung resistance protein,LRP)表达及其可能的分子机制.培养NSCLC细胞系A549,使用系列浓度梯度的对苯二胺(p-phenylene diamine,p-PDA)、间苯二胺(m-phenylene diamine,m-PDA)、邻苯二胺(o-phenylene diamine,o-PDA)处理细胞后,使用实时荧光定量PCR(qPCR)检测LRP的mRNA表达;蛋白印记实验(Western bolt,WB)检测LRP的蛋白表达;进一步使用芳香烃受体(aryl hydrocarbon receptor,AhR)的小干扰RNA(siRNA)抑制A549细胞中AHR的表达,确定对苯二胺、间苯二胺、邻苯二胺对LRP的诱导作用是否依赖于AhR;在此基础上,使用对苯二胺、间苯二胺、邻苯二胺预处理A549细胞后,再分别使用抗肿瘤药物吉非替尼(Gefitinib)、吉西他滨(Gemcitabine)处理A549细胞,利用MTT实验检测上述抗肿瘤药物对A549细胞存活的抑制率(inhibitory rate, IR),并计算药物作用的半数抑制率(IC50值).qPCR 实验与WB实验结果显示,对苯二胺、间苯二胺、邻苯二胺刺激A549细胞能够剂量依赖地诱导LRP的mRNA、蛋白表达水平.干扰AhR表达后,该三种苯胺类毒物不能诱导LRP的mRNA与蛋白表达.MTT实验结果表明,对苯二胺、间苯二胺、邻苯二胺能够下调抗肿瘤药物吉非替尼、吉西他滨对A549细胞的杀伤作用:吉非替尼作用于A549细胞的IC50值从(1.20 ± 0.25) μmol/L上调为(5.67 ± 0.44)μmol/L、(6.07 ± 0.30) μmol/L与(7.51 ± 0.28) μmol/L,其耐药指数(resistance folds)分别为4.73、5.06与6.26;吉西他滨作用于A549细胞的IC50值从(0.44 ± 0.10) μmol/L上调至(1.55 ± 0.25) μmol/L、(1.88 ± 0.19) μmol/L与(2.33 ± 0.40) μmol/L,其耐药指数分别为3.52、4.27与5.30.3种代表性苯胺类毒物能够在肺癌细胞中通过AhR诱导LRP表达,并且能够引起A549对抗肿瘤药物耐受.【期刊名称】《科学技术与工程》【年(卷),期】2018(018)005【总页数】5页(P185-189)【关键词】非小细胞肺癌;苯胺类毒物;抗肿瘤药物;化疗药耐药【作者】车向前;马菲菲;张云;林育红【作者单位】沈阳军区总医院呼吸与重症医学科,沈阳110016;沈阳军区总医院呼吸与重症医学科,沈阳110016;沈阳军区总医院呼吸与重症医学科,沈阳110016;沈阳军区总医院呼吸与重症医学科,沈阳110016【正文语种】中文【中图分类】R996.1;R73-34;R734.2*通信作者简介：林育红, 女, 硕士, 副主任医师。

专利名称：他达拉非作为蛋白质精氨酸甲基转移酶PRMT5抑制剂的应用
专利类型：发明专利
发明人：张健,吴颖,凌瑞,陈苏宁,韩露,周文霞
申请号：CN201910770579.2
申请日：20190820
公开号：CN110464726A
公开日：
20191119
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种他达拉非作为蛋白质精氨酸甲基转移酶PRMT5抑制剂的应用。

本发明根据PRMT5晶体结构及活性位点信息，使用虚拟筛选策略分析可靶向PRMT5的活性化合物，最终发现他达拉非是新的PRMT5抑制剂；本发明不仅证实了他达拉非可以抑制PRMT5的酶活性，而且证实他达拉非单独使用可以抑制乳腺癌肿瘤的生长，并增加乳腺癌化疗敏感性。

申请人：中国人民解放军第四军医大学
地址：710032 陕西省西安市新城区长乐西路169号
国籍：CN
代理机构：西安通大专利代理有限责任公司
代理人：范巍
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蛋白质复杂的抑制剂和调节剂从学生时代开始，我们就接触到了蛋白质的概念，知道了蛋白质是构成生命的基本单位之一。

但是，蛋白质的机理、作用和调控却是非常复杂的。

在科学的探索中，人们发现了可以抑制蛋白质活性的抑制剂和可以调节蛋白质结构的调节剂，从而进一步深入了解蛋白质的作用机理和调控方式。

一、蛋白质复杂的结构和功能蛋白质是一类大分子化合物，由氨基酸分子通过肽键连接而成，具有特定结构和功能。

一个蛋白质分子常常由几百甚至上千个氨基酸分子构成，并且这些氨基酸分子按照一定的规律排列，形成特定的空间结构，才能发挥作用。

蛋白质具有很多不同的功能。

有一类蛋白质是酶，它们通过催化化学反应来促进生物体内的代谢过程。

还有一类蛋白质是结构蛋白质，它们负责维持细胞的形态和结构。

还有一类蛋白质是激素，它们通过与受体结合来调节生物体内的代谢和生长发育。

二、蛋白质抑制剂蛋白质抑制剂是一种可以抑制蛋白质活性的化合物。

它们可以与蛋白质结合，阻止蛋白质与其它分子结合，并降低或抑制蛋白质的活性。

蛋白质抑制剂可分为两类：一类是可逆抑制剂，另一类则是不可逆抑制剂。

可逆抑制剂与蛋白质结合是可逆反应，当抑制剂与蛋白质结合后，如果改变反应条件，抑制剂就可能与蛋白质分离，蛋白质的活性也就恢复了。

例如，一些抗生素就是可逆抑制剂，它们能够与特定的酶结合，阻止它们催化的生化反应。

不可逆抑制剂结合于蛋白质后不可分离，也就是会永久地降低或抑制蛋白质活性。

不可逆抑制剂常常是有机酸，如芜菁酸和马来酸。

这类抑制剂能够与蛋白质结合，产生共价键，从而抑制蛋白质活性。

三、蛋白质调节剂蛋白质调节剂是指一类可以调节蛋白质结构的化合物。

它们能够结合于蛋白质的特定部位上，通过改变蛋白质的空间结构而改变蛋白质的活性。

这种调控方式被称为构象调控(conformational regulation)。

蛋白质调节剂通常是生物体内天然存在的化合物。

例如，在神经系统中，常常需要一些信号分子来调节神经元之间的传递。