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第3章 药物的化学结构与生物活性的关系(1,2节)

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药物化学期末复习

药物化学期末复习

绪论1、药物化学（Medicinal Chemistry）是关于药物的发现、发展和确证，并在分子水平上研究药物作用方式的一门学科。

2、药物是对疾病具有预防、治疗和诊断作用或用以调节机体生理功能的物质。

3、根据药物的来源和性质不同，可以分为中药或天然药物、化学药物和生物药物。

4、化学药物是一类既有药物的功效，同时又有确切的化学结构的物质。

5、药物化学的三个时期：以天然产物为主的发现时期、以合成药物为主的发展时期、药物分子设计时期。

6、1899年，阿司匹林上市，标志着药物化学学科的形成。

第一章：新药研究和开发概论1、新化学实体（New Chemical Entities）是指在以前的文献中没有报道过的新化合物。

而有可能成为药物的新化学实体则需要时能够以安全和有效的方法治疗疾病的新化合物。

2、通常新药的发现分为4个主要的阶段：靶分子的确定和选择、靶分子的优化、先导化合物的发现和先导化合物的优化。

3、药品质量的主要含义是：A、药物的疗效和毒副作用，B、药物的纯度。

4、药品质量标准中，有两个重要的指征：一是药物的纯度，即有效成分的含量；二是药物的杂质限度。

5、药物的商品名通常是针对药物的最终产品，即剂量和剂型已确定的含有一种或多种药物活性成分的药品。

含同样活性成分的同一药品，每个企业应有自己的商品名，不得冒用、顶替别人的药品商品名称。

6、药物的通用名：也称为国际非专利药品名称，是世界卫生组织推荐使用的名称，通常是指有活性的药物物质，而不是最终产品，因此是药学研究人员和医务人员使用的共同名称，所以一个药物只有一个药品通用名，比商品名使用起来更为方便。

第二章：药物设计的基本原理和方法1、目前新药设计的靶点集中在受体、酶、核酸、离子通道和基因等上。

2、先导化合物（Lead Compound）：通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质。

3、先导化合物的发现方法和途径：a、从天然产物活性成分中发现先导化合物；b、通过分子生物学途径发现先导化合物；c、通过随机机遇发现先导化合物；d、从代谢产物中发现先导化合物；e、从临床药物的副作用或者老药新用途中发现新药；f、从药物合成中间体中发现先导化合物；g、通过计算机辅助药物筛选寻找先导化合物。

药物化学结构和药效的关系

药物化学结构和药效的关系

式更易发挥作用。因此药物应有适宜的解离度.
例：
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
2.6 药物的电子云密度分布对药效的影响
如果药物分子中的电荷分布正好和其特定 受体相适应，药物与受体通过形成离子键、偶 极-偶极相互作用、范德华力、氢键等分子间引 力相互吸引，就容易形成复合物，而具有较高 活性。
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
下例为苯甲酸酯类局麻药分子与受体通过形成 离子键，偶极-偶极相互作用，范德华力相互作 用形成复合物的模型。
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
(2)增加药物分子的位阻:
抵抗青霉素酶得水解
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
(3)电性的影响:
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
2.卤素对药物生物活性的影响
强吸电子基，影响电荷分布
3.羟基、醚键对药物生物活性的影响
-OH增强与受体的结合力（氢键），增加水溶性，改变生物活性 -O-有利于定向排布，易于通过生物膜
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
药物的化学结构与生物活性(药效)间 的关系，通常称为构效关系(Structureactivity relationships, SAR)，是药物化 学研究的主要内容之一。
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
本章内容
药物作用机制 受体学说 影响药物产生作用的主要因素 药物结构的官能团对药效的影响 药物的理化性质对药效的影响 药物的电子云密度分布对药效的影响 药物的立体结构对药效的影响
4.磺酸基、羧基与酯对药物生物活性的影响
-SO3H、-COOH使水溶性、解离度增大，不易通过生物膜， 生物活性减弱；
-COOR使脂溶性增大，生物活性增大
5.酰胺基与胺基对药物生物活性的影响
药物化学》电子教案

药物化学》电子教案

《药物化学》电子教案第一章：药物化学概述1.1 课程介绍了解药物化学的定义、内容、研究方法和意义。

掌握药物化学的发展历程和现状。

1.2 药物的分类了解药物的分类方法和各类药物的特点。

掌握常见药物的分类及其代表药物。

1.3 药物的命名学习药物的命名原则和方法。

掌握常见药物的命名规则及其命名示例。

第二章：药物的化学结构与生物活性2.1 药物的化学结构了解药物的化学结构与生物活性之间的关系。

学习药物的化学结构特点及其对生物活性的影响。

2.2 药物的生物活性学习药物的生物活性评价方法和指标。

掌握药物的生物活性与化学结构之间的关系。

2.3 药物的构效关系学习药物的构效关系概念及其研究方法。

掌握药物的构效关系对药物设计和优化的重要性。

第三章：药物的合成方法与合成策略3.1 药物的合成方法学习药物的合成方法及其特点。

掌握常见药物合成方法的选择和应用。

3.2 药物的合成策略学习药物的合成策略及其意义。

掌握药物的合成策略在药物研发中的应用。

3.3 药物合成的优化学习药物合成的优化方法及其原则。

掌握药物合成的优化对提高药物产率和纯度的重要性。

第四章：药物的代谢与药效学4.1 药物的代谢了解药物的代谢途径和代谢酶系。

学习药物代谢的影响因素及其临床意义。

4.2 药物的药效学学习药物的药效学参数及其意义。

掌握药物的药效学与药物设计和应用之间的关系。

4.3 药物的毒理学学习药物的毒理学特点及其影响因素。

掌握药物的毒性评价方法和安全性评估。

第五章：药物设计及应用实例5.1 药物设计概述了解药物设计的意义和方法。

学习药物设计的策略和步骤。

5.2 抗炎药物的设计与应用学习抗炎药物的设计原理及其应用实例。

掌握抗炎药物的分类和作用机制。

5.3 心血管药物的设计与应用学习心血管药物的设计原理及其应用实例。

掌握心血管药物的分类和作用机制。

第六章：药物的化学合成反应6.1 碳碳键的形成学习卤代烃、烯烃和炔烃的合成反应。

掌握常见碳碳键形成反应的机理和应用。

第3-4章2010.5试题(药学导论)答案

第3-4章2010.5试题(药学导论)答案

第3章---第4章单项选择题药物的解离度与生物活性的关系是（B ）A. 增加解离度，有利于吸收，活性增加B. 合适的解离度，有最大的活性C. 增加解离度，离子浓度上升，活性增强D. 增加解离度，离子浓度下降，活性增强药物本身是有治疗效用的化学实体，在体内起作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变成无活性或无毒的化合物，此药物称为（ D ）A.硬药B.前药C.原药D.软药将氯霉素进行结构修饰制成氯霉素棕榈酸酯的目的是（A ）A.改善药物的溶解性B.消除不适宜的制剂C. 提高药物对靶部位的选择性D.提高药物的稳定性不是发现先导化合物的途径是（C）A.天然产物中B.组合化学C.前体药物原理D.随机筛选研究开发新药，首先需要（C ）A.研究构效关系B.进行剂型研究C.发现先导化合物D.进行药代动力学研究药物分子与受体之间的作用力包括（D）A.共价键和离子键B.共价键、离子键和氢键C.氢键、疏水作用和范德华力D.共价键、离子键、偶极作用、氢键、疏水作用和范德华力新药开发中属于药物化学研究范畴的是（A ）A. 先导化合物的发现和结构优化B.剂型研究C. 临床研究D.临床前药动学研究由于药物与特定受体相互作用而产生某种药效的药物是（A ）A. 结构特异性药物B. 前药C. 软药D. 结构非特异性药物药物作用过程的二个阶段中，药物与受体在靶组织的相互作用过程称为（C）A. 药剂相B. 药物动力相C. 药效相D. 药物代谢下列属于半合成药物的是（ C ）A. 青霉素GB. 青蒿素C. 阿莫西林D. 氯霉素下列属于天然药物的是（ A ）A. 青霉素GB. 氨苄西林C.头孢氨苄D. 苯唑西林下列属于从植物资源中得到的先导化合物是( A )A. 青蒿素GB. 青霉素G 阿司匹林C.D. 多西紫杉醇下列不属于提取药物的方法是（D）A.超临界流体萃取B.超声提取C.回流提取D. 溶剂分配法下列不属于天然药物化学的作用的是（B）A.探讨防病治病的药效物质基础B发现新靶点 C.改进传统剂型D. 扩大药物新资源银杏的药用部位属于哪一类化学成分（C ）A.糖类B. 苷类C. 黄酮类D. 鞣质麻黄的有效成分属于哪一类化学成分（D ）A.糖类B. 苷类C. 黄酮类D. 生物碱吗啡的化学成分类型为（D）A.糖类B. 苷类C. 黄酮类D. 生物碱多项选择题药物的亲脂性与生物活性的关系是（ B c ）A、降低亲脂性，一般可使药物作用时间缩短B、适度的亲脂性有最佳活性C、适当增强亲脂性，一般可使中枢作用药物作用增强D、降低亲脂性，有利吸收，活性增强E、增强亲水性，不利吸收，活性下降制成前药对药物进行化学结构修饰的目的是（ABCDE）A、提高生物利用度B、改善药物的吸收C、改善药物的溶解性D、提高药物的稳定性E、延长药物的作用时间下列可进行成酯修饰的药物是（AE）A、具有羧基的药物B、具有双键的药物C、具有卤素的药物D、具有氨基的药物E、具有羟基的药物先导物优化的一般方法是（BCDE）A、去除药效团B、结构拼合C、电子等排D、前体药物E、软药设计合理药物设计常用的靶点有（ABCDE ）A、受体B、酶C、离子通道D、核酸E、基因属于溶剂提取方法的是（ABCE ）A、煎煮法B、浸渍法C、渗滤法D、超声提取E、回流提取下列植物中含有小檗碱成分的是（ABD ）A、黄连B、三棵松C、茶树菇D、古山龙E、杨柳树皮五、名词解释SAR ：Structure-activity relationships,药物的化学结构与生物活性间的关系，通常称为构效关.NCE：New chemical entities, 具有一定生物活性的新型结构化合物，即为新化学实体.基本结构：通常具有相同药理作用类型的药物能与某一特定的受体或酶相结合，且它们在化学结构上往往具有某种相似性，在同类药物中化学结构相同的部分称为该类药物的基本结构。

第3章 药物的结构与生物活性

第3章 药物的结构与生物活性


14
1、药物与受体的相互键合作用对药 效的影响
• 药物与受体的结合方式主要分为可逆和不可逆 两种。药物与受体以共价键结合时，形成不可 逆复合物，往往产生很强的活性。如青霉素的 作用机制是与黏肽转肽酶酰化反应。
• 但在大多数情况下，药物与受体的结合是可逆 的，药物与受体可逆的结合方式主要是：离子 键、氢键、离子偶极、偶极－偶极、范德华力、 电荷转移复合物和疏水作用等。
9
• 当药物结构中含有氢键的接受体官能团， 以及氢键的给予体官能团时，可增加药物 的亲水性。这种官能团的数目越多，药物 的亲水性越强，这种官能团主要有羟基、 氨基和羧基，通过这些基团的数目，可以 判断药物的溶解度趋势。 • 分子中如含有亲脂性的烷基、卤素和芳环 等，一般会增加药物的脂溶性。
10
• 中枢神经系统的药物，需要穿过血脑屏障， 适当增强药物亲脂性，有利吸收，可增强 活性。而一般降低亲脂性，不利吸收，活 性下降。如巴比妥类药物是作用于中枢神 经系统，活性好的药物的分配系数logp在 2.0左右。
第三章 药物的结构与生物活性 （构效关系）
Structure - Activity Relationships of Drugs
1
• • • •
药物从给药到产生药效的过程分为三个阶段： 药剂相（Pharmaceutical phase） 药物动力相（Pharmacokinetic phase） 药效相（Pharmacodynemic phase）
15
• 药物与受体往往是以多种键合方式结合， 一般作用部位越多，作用力越强而药物活 性较好。
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药物与受体作用常见的键合方式示 意图
偶极－偶极键
疏水键
O N H OO 酶 S HN O CH3 CH3 O离子键
药物化学 化学结构与生物活性的关系

药物化学 化学结构与生物活性的关系

O H O N H O NH
H H O N H O NH
如巴比妥类药物结构变化
• 巴比妥类药物，在5位有两个烃基取代时，显示出 镇静安眠作用
O NH O N H O OHO N H O N O-
苯巴比妥的生物活性
• 5位双取代后不能转变成芳环结构
– pKa通常在7.0-8.5间，
• 在生理pH下，苯巴比妥约有50%左右以分 子型存在，可进入中枢而起作用
如全身麻醉药，从其化学结构上看，有气体、 低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等，其作用 主要受药物的脂水（气）分配系数的影响。
特异性结构药物
Structurally Specific Drug 作用依赖于药物分子的特异的化学结构，及其按某种 特异的空间相互关系排列 作用与体内特定的受体的相互作用有关
设计新药时必须考虑到化合物的理化性质
药物口服给药后，经胃肠道吸收进入血液 药物在转运过程中，必须通过各种生物膜，才能 到达作用部位或受体部位 药物分布到作用部位并且在作用部位达到有效浓 度，是药物与受体结合的基本条件 能和受体良好结合的药物并不一定具有适合转运 过程的最适宜理化性质参数
药物产生药效的两个主要决定因素
药物的理化性质 及药物和受体的相互作用
物理性质
药物的性质 药物结构 药物的空间 立体化学
NH3 NH3 C NH O CH2 NH C O CH2 CH2 O CH2 CH2 CH2 C O O CH2 O CH2 O CH2 O CH2 H H H H H H H H N N N N N N N N H H H H H H H H CH2 O CH2 O CH2 O CH2 O S N NH N H O
RCOOH
Ka
药物化学第三章-药物的结构与生物活性

药物化学第三章-药物的结构与生物活性


分 子 间 引 力
静 电 作 用
离子键
(ionic bond, ion-ion bond)
(electrostatic interaction)
指药物带正电荷的正离子与受体带负电的负离 子之间，因静电引力而产生的电性作用
偶极-偶极作用
(dipole-dipole interaction) (electrostatic interaction)
0.72nm H H O H Z-己烯雌酚 H E-己烯雌酚 O 1.45nm H O 1.45nm O H
O
O 雌二醇
（2）几何异构对药效的影响
产生：由双键或环等刚性或半刚性系统导致 分子内旋转受到限制 几何异构体的理化性质和生理活性都有较大 的差异
顺式异构体抗精神病作用比反式强5-10倍
解离度对药物活性的影响
5
三、药物和受体间的相互作用对药效的影响
受体学说
药物 ＋ 受体 药物受体复合物
受体构象改变
药理效应
受体：位于细胞膜或细胞内能识别相应化学信使 并与之结合，产生某些生物学效应的一类物质。 影响药物与受体相互作用的因素有很多 药物受体的结合方式 药物结构中的各官能团 药物分子的电荷分布 药物分子的构型、构象等立体因素
结构非特异性药物:
活性取决于药物分子的各种理化性质 药物作用与化学结构关系不密切 药物结构有所改变，活性并无大的变化
结构特异性药物:
靶点是不同的受体(蛋白、酶)，所以生物活性主要 与药物结构与受体间的相互作用有关 活性与化学结构的关系密切 药物化学结构稍加变化，药物分子与受体的相互作 用和相互匹配也发生变化，从而影响药效学性质。
F N O C N C2 H5 诺氟沙星 COOH
药物化学基础03 化学结构与药理活性

药物化学基础03 化学结构与药理活性


米帕明
去甲米帕明
吸烟时吸入烟草中的烟碱，即可脱去氮上的甲基，也可使吡咯 烷环破坏氧化，最终形成亚硝基化合物而诱发肺癌。
(三) 醇的氧化
雌二醇分子中引入17位炔乙基取代，增加空间位阻，使羟基代 谢氧化减慢，因而17α－炔乙基雌二醇是强效雌激素作用药物
甲醇和乙醇的毒性
CH3OH CH2O
与体内有关生命活动的氨基化合物 缩合，因而有高毒性，致命或致盲
One recent study based on GlaxoSmithKline compounds, suggests that the key factors controlling bioavailability are polar surface area and molecular flexibility (number of rotatable bonds), and it was suggested, perhaps controversially, 10 that drug molecular weight might be increased if these properties are kept under control. J. Med. Chem. 2004, 47, 6338-6348
不同给药方式的吸收
吸收是指药物从用药部位进入血液循环的过程 静脉给药没有吸收问题 （1）消化道吸收：药物从肠胃道粘膜吸收，主要通过被 动转运；
（2）注射部位吸收：皮下或肌内注射药物先沿结缔组织 扩散，后经毛细血管和淋巴内皮细 胞进入血液循环；
（3）呼吸道吸收：小分子酯溶性挥发性的药物或气体可 从肺泡上皮细胞迅速吸收；
红霉素 Erythromycin
克拉红霉素 clarithromycin
第四章 构效关系-1

第四章 构效关系-1

O COOH N O O NH O
沙利度胺 S-异构体 R-异构体
强致畸 无
心脏毒性：毒性基团或分子本身，抑制hERG受体—引起心 律失常，导致心脏猝死。
F N N N OCH3 阿司咪唑，1999年停止使用 H N
第五节
基团变化对活性的影响
基团变换的总原则： 改变药效团特征，直接影响活性
N－氧化 物、N－ 羟胺、 胺类及 在体内 可以转 化成胺 的化合 物
烷基硫 酸酯或 磺酸酯 及β－卤 代硫醚 类
β－内酯 及醌类
可生成 阳碳离 子或自 由基的 某些含 卤素的 烷烃及 含卤素 的芳烃 和硝基 芳烃
2. 经代谢诱导生成的毒性基团
HO O Michael reaction HO HO H3C HO OH O O R1 N N R2 N O O R O 自由基反应 O O O Michael reaction H2C O Michael reaction O
1. 药效团与优势结构
药效团是不连续的散在性的基团或片断, 分子骨架 具有连续的结构特征，没有适合的骨架支撑，药效 团无法准确具现。 优势结构(privileged structure): 反复出现在 作用于多种受体的配体结构中的片断或骨架。
优势结构与药效团的恰当配臵，是研制创新药物特 别是模拟创新药物(follow-on drug)的策略基 础。
7. 醚基和硫醚基
醚基的键角与C-C-C相似
氧原子上有未偶电子对和较强电负性，可以形成 氢键，使分子增加极性 氧原子的亲水性和碳原子的亲脂性，使醚类化合 物在脂-水界面处定向排布。
H3CO
H3C N N H 奥美拉唑 H2 S C O
OCH3 CH 3 N
(最新)药物化学--第三章

(最新)药物化学--第三章


新药开发的流程与策略
新药发现的途径：通过天然产物、 组合化学、计算机辅助药物设计等 方法发现新的药物候选物。
新药开发的策略：根据疾病的特点 和市场需求，制定相应的开发策略， 如靶向治疗、免疫治疗等。
添加标题
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添加标题
添加标题
新药开发的流程：包括药物筛选、药 效学研究、药代动力学研究、安全性 评价等阶段，确保药物的有效性和安 全性。
干扰细胞代谢：通过干扰细胞代谢过程中的某些环节，影响细胞的正常功能，从而达到治疗疾病 的目的。
改变细胞膜通透性：通过改变细胞膜的通透性，影响细胞内外物质的转运和分布，从而达到治疗 疾病的目的。
药物的选择性及其影响因素
药物作用机制：药物与受体结合，产生生理效应 药物选择性：药物对不同受体或酶的亲和力不同 影响因素：药物的结构、理化性质、体内代谢等 药物副作用：选择性低的药物可能对其他组织产生不良反应
药物化学第三章
汇报人：
目录
添加目录标题
01
药物的合成方法
04
药物化学概述
02
药物的结构与性质
03
药物的设计与优化
05
药物的作用机制与选 择性
06
添加章节标题
药物化学概述
药物化学的定义和重要性
药物化学是研究药物的化学结构、合成方法、理化性质、药效及作用机制的学科。 药物化学在医学领域具有重要意义，为新药研发、药物分析、药理学等领域提供基础支持。 药物化学的研究成果直接关系到人类的健康与生命安全，对于疾病的预防和治疗具有重要意义。 药物化学的发展对于推动医学科学的发展和进步具有重要作用，为医学领域的发展提供重要支持。
挑战：耐药性问题日益严重， 需要开发新型抗耐药药物
药物的化学结构与药效关系

药物的化学结构与药效关系


二、解离度对药效的影响
解离度
分子型-离子型比例 取决于：
1.药物酸碱性 2.环境pH值 pH分配假说 （Handerson公式）
pH分配假说（Handerson公式）
酸性药物: HA H2O Ka H3O+ A-
K a [H 3O +] [A -] [H A ]
pKa pH
[H A ] lg [A -]
有其结构的专属性。
第二节 理化性质对药效的影响
药效的影响因素
药物的化学结构及由结构所决定的理化性质： 溶解性、分配系数、解离度、电子等排、官能 团间距和立体化学
影响的过程：ADME 与受体相互作用
最终影响药效
一、溶解度和分配 系数对药效的影响
分配系数
✓分配系数P（Partition coefficient）：药物的 亲脂性和亲水性的相对大小
增加CH2 ， lgP增加2 ~ 4倍； 引入OH， lgP下降5~ 150倍。
引入下列基团至脂烃化合物（R），其lgP的递降顺序大致为： C6H5 > CH3 > Cl > R > -COOCH3 > -N(CH3)2 > OCH3 > COCH3 > NO2 > OH > NH2 > COOH > CONH2 引入下列基团至芳烃化合物（Ar），其lgP的递降顺序大致为： C6H5 > C4H9 >> I > Cl > Ar > OCH3> NO2 ≥ COOH > COCH3> CHO > OH > NHCOCH3> NH2 > CONH2 > SO2NH2
*胺具碱性，易与核酸或蛋白质的酸性基团发生作用。 *胺易形成铵离子，与受体的负电部位静电相互作用。 *氮原子又参与氢键形成，易与多种受体部位结合。

药物化学结构与药效的关系

拮抗药(antagonist)或阻断药(blocker)：对受 体有强的亲和力而无内在活性的药物，反而因它 占据受体而妨碍了激动药与受体结合和效应的发 挥。
化学结构相似的药物，能与同一受体结合，引起相似 作用（激动药,拟似药）或相反的作用（拮抗药,阻断药）.
例：
乙酰胆碱
(神经递质)
氨甲酰胆碱
(拟胆碱药)
D=药物；R=受体；DR=药物-受体复合物 E=药理效应；
药物-受体复合物的键合方式包括：共价键、 氢键、离子键、离子-偶极和偶极-偶极作用、 范德华力等。
5. 受体激动药与受体拮抗药
根据药物与受体结合后所产生效应的不同,将药 物分为受体激动药与受体拮抗药
激动药(agonist)：对受体既有亲和力又有内在 活性的药物，它们与受体结合并激活受体产生效 应。
2.2 受体学说
1. 受体的概念
受体(Receptor，R)是指对生物活性物质具有 识别能力，并选择性与之结合，传递信息，引起 特定效应的生物大分子。
受体存在于细胞内，具有一定坚固性的三维结 构. 各种药物的受体是不相同的, 但是它们可能 都具有:
(1) 一个高度折叠的近似球状的肽链; (2) 有一个空穴，此空穴至少部分被多肽区域 所 包围.
2.1 药物的作用机制:
药物的作用机制(mechanism of drug action)是研究药物如何与机体不 同靶细胞结合，又如何发挥作用的。
一.药物的作用机制简介:
1、理化作用 2、参与或干扰细胞代谢 3、影响酶的活性 4、影响生理物质的合成、释放与转运 5、影响离子通道 6、影响核酸代谢 7、影响免疫机制 8、作用于受体
2.7 药物的立体结构对药效的影响
1.官能团间的距离对药效的影响

执业药师资格考试药学专业知识(一)考试重点-药物结构与作用方式对药物活性的影响

第二章-药物结构与作用方式对药物活性的影响第二章药物的结构与作用第一节药物结构与作用方式对药物活性的影响一、药物的化学结构（见第三章）二、药物与靶标相互作用对活性的影响（一）化学药物及其作用方式1、结构特异性药物——活性主要依赖于药物分子特异的化学结构，构效关系，与理化性质也相关——你变（结构）我就变（活性）。

2、结构非特异性药物：活性取决于药物分子的理化性质，与化学结构关系不大，当结构有所改变时，活性并无大的变化，无构效关系说法——你变（结构）我不变（活性）。

全身麻醉药——麻醉作用与药物的脂水分配系数有关。

最适LopP在2左右。

（二）药物与作用靶标结合的化学本质键合形式共价键不可逆的结合形式；烷化剂类抗肿瘤药物，β-内酰胺类抗生素药物，拉唑类抗溃疡药物等。

非共价键可逆的结合形式；离子键、范德华力、氢键、疏水键、金属离子络合物、电荷转移复合物、偶极相互作用力。

键合目的降低药物与生物大分子复合物的能量。

键合模式不限于一种结合模式。

1、共价键键合类型——不可逆的结合形式。

1、共价键键合类型烷化剂类抗肿瘤药物，与DNA中鸟嘌呤碱基形成共价结合键，产生细胞毒活性）。

2、非共价键键合类型可逆的结合形式。

键合形式有：范德华力、氢键、疏水键、静电引力、电荷转移复合物、偶极相互作用力。

（1）离子键：正电+负电——键能最强（2）氢键：碳酸与碳酸肝酶的结合，磺酰胺类利尿药与碳酸肝酶结合。

（3）离子-偶极/偶极-偶极碳原子和其他电负性较大的原子（N、O、S、卤素）成键时，由于电负性较大原子的诱导作用使得电荷分布不均匀，导致电子的不对称分布，产生电偶极。

特点：比静电作用弱很多；常见于羰基类（乙酰胆碱与受体）（4）电荷转移复合物缺电子的电子接受体和富电子的电子供给体相结合时，电子将在两者之间转移。

实质是分子间的偶极-偶极相互作用。

电子供给体：烯烃、炔烃或芳环。

举例：氯喹插入到疟原虫DNA碱基对间形成该键合方式。

（5）疏水性相互作用药物和生物大分子中非极性链部分亲脂能力相近，结合比较紧密，导致两者周围围绕的、能量较高的水分子层破坏，形成无序状态的水分子结构，导致体系的能量降低。

药物化学药物的化学结构与生物活性


二、药动团
1、定义： 药动团是指决定药物的药代动力学性质，影响药物的吸
收、分布、代谢与排泄的过程结构片段或基团。 药动团可模拟自然界存在的物质，与药效团经化学键结
合，赋予药物分子有类似天然物质被转运的性质，控制药 物的药动学性质、优化生物利用度及药物靶向作用。药动 团可认为是药效团的载体。
2、药动团的设计
（4）、胆酸 肝细胞中含有胆酸转运系统，对胆酸有较强亲和力，将药
物经间隔基与胆酸偶联后，赋予药物肝细胞靶向特征。
（5）、其它
氨基酸作为药动团
Cl
H3C N
HCl
Cl
NH2 HOOC
Cl N
Cl
美法仑
药效团：双β－氯乙胺 药动团：L－苯丙氨酸 引入理由：
肿瘤细胞在某个发育阶段 合成蛋白质的速度较高，要求 氨基酸在癌细胞内快速浓集， 将氮芥连在苯丙氨酸的苯环上 提高了向癌组织中分布的选择性
2、药效团获得的途径：
1、一般用尽可能多的结构类似的化合物测定药理活性 2、精确地分析结构与活性的关系。（生物活性的测定通常尽
可能用简单的体外试验，以排除药代动力学对药效学的影 响。） 3、确定构效关系 4、寻找结构中的几个关键的原子基团或结构部分。由这些关 键部分间的距离和空间排布可以得到药效团的模型。
“分子的完整统一性”
为设计合成安全有效的新化合物提供重要的借鉴，从而合成出 疗效更高、毒副作用更低的药物。
第一节 药物的结构与药效的关系
一、药效团 1、定义：
药效团是药物分子和特定结构的生物靶点产 生最佳的分子结合并激发（或阻断）其生物效 应的立体上和电性上的总体特征。是药物分子 与受体结合产生药效的在空间的分布的最基本 的结构特征。
糖基作为药动团

药物的化学结构与药效的关系—药物的基本结构与药效的关系(药物化学课件)


药理效应
药物和受体相互作用示意图
（二）药物基本结构对药效的影响
药物的基本结构
药物构效关系研究中，将 具有相同药理作用药物的 化学结构中相同或相似的 部分，称为相应类型药物 的基本结构或药效结构。
4
1
NH
SO2NH
磺胺类药物的基本结构
在药物的结构改造和新药设计中，基本 结构不能改变，只能在非基本结构不分 加以变化，以保证其衍生物既保持原有 药物的作用，又具有各自的特点。
课堂互动 根据你所学过的知识，写出两类药物的基本结构。
ROCHN
R1 H S
N O6-APACH来自 CH3 COOHR2
R3
6
Y
5
B
R4 7 X8 R5
O
4 COOH
3
A N1 2 R1
喹诺酮类抗菌药基本结构
药物的构效关系概述
药物的化学结 构与生物活性 之间的关系， 简称为构效关 系。
一
结构特异性药物和 结构非特异性药物
二
影响药效的主要因素
一、结构特异性药物和结构非特异性药物
1、结构特异性药物：大多数药物属于结构特异性药物
特点：生物活性与化学结构密切相关，其作用于体内 特定受体的相互作用有关，药物的化学结构稍加改变， 药物分子与受体的相互作用和相互匹配就会发生变化， 导致药效学性质发生改变。
钠通道阻滞剂 钙通道阻滞剂 钾通道阻滞剂 钾通道开放剂
药物名称
缬沙坦、依普沙坦 西咪替丁、雷尼替丁
吗啡、可待因
卡托普利、赖诺普利 洛伐他汀、氟伐他汀 吲哚美辛、双氯芬酸钠
氨力农、米力农
利多卡因、妥卡尼 尼莫地平、硝苯地平
胺碘酮、索他洛尔 米诺地尔、吡那地尔

药物分子设计的基本原理和方法药物研发总论


▪ （1）从植物中获得
▪
可可树叶中提取的活性成分可卡因---普鲁卡因
---利多卡因；鸦片吗啡---左啡诺---喷他佐辛；青
蒿素、紫杉醇、丁苯酞。
▪ (2) 从动物中获得
▪
从南美的一种毒蛇的毒液中提取的活性成分替
罗普肽---卡托普利。
▪ （3）从微生物的代谢物中获得
▪
四大素的发现、降血脂药洛伐他汀等。
▪ 一 二维定量构效关系—Hansch分析法
▪ Hansch分析法认为：药物分子呈现活性是药物 小分子与生物大分子相互作用的结果，这种相互作 用与分子的各种热力学性质有关，热力学性质具有 加和性，Hansch分析法又称为线性自由能相关模型。
▪ 1 数学表达式：
▪ Log1/C=-aЛ2+bЛ+cσ+dEs+……+k或 ▪ Log1/C=-alogP2+blogP + cσ+dEs+……+k
▪ 去甲肾上腺素，R基团转变，活性发生变化。
O
O
O
R
NH2
N
H
O
X
胡椒碱 抗癫痫
桂皮酰胺衍生物
OH
H
N
R=H; Me; Et 具有升压作用
R
HO OH
R=-CH2CH2CH3; -CH(CH3)2; -C4H9 具有降压作用
▪ 4 电子等排体置换
▪ （1）经典电子等排体、生物电子等排体概念
▪ 经典电子等排体：a)具有相同的电子数目和相同的电 子排列的化合物或基团；它们具有相像的物理性质。 如：CO,N2;CO2,N2O。b)H置换规章; 如：CH,N; CH2,O; CH3,F; NH,O; NH2,F; OH,F。C)最外层电子 数目相同的原子或基团；如：N，P，As；O，S，Se； Cl，CN；-CH=CH-，-S-。都互称电子等排体。

药物作用生物学基础


• 神经递质是由神经末梢释放的一些化学物质，用 于神经系统向细胞传递信息，通常是一些小分子 化合物，如乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺和 5－羟基色胺等。
O Me O
NMe3
乙酰胆碱
OH
HO
NH2 HO
HO 去甲肾上腺素
HO 多巴胺
NH2 HO
NH2
N H 5－羟基色胺
（2）激 素
• 激素由特别的腺体或细胞分泌，随血液流 遍全身并激活所有能识别它们的受体。 如：皮质激素、性激素、生长激素、胰岛 素等。
载体蛋白
细胞膜
细胞内
载体蛋白抑制剂
• 某些药物能够抑制载体蛋白转运它的自然宿客。 如三环类抗抑郁药物，可卡因等。
神经递质
载体蛋白
细胞膜 细胞内
受体
信号
阻断剂
信号
药物“偷运”
• 药物与一个自然底物结合，然后被载 体蛋白转运进入细胞内。
O HN
Cl N
Cl
ON H
尿嘧啶氮芥
HO
COOH
HO
H2N Hnz
COOH
2.氢键
氢键仅短距离有效，在生理情况下，药物分子 中含有孤对电子的O，N和卤素特别是F能与受体， 生物大分子间形成氢键，药物与受体的相互作 用中氢键非常重要，另外氢键对增加药物的溶 解度起重要的作用。
OHO O
R
OHN
N
O
R
3. 静电作用
静电键包括离子－离子相互作用，偶极－偶极相互作用 和离子－偶极相互作用。当同时存在氢键等短距离键时， 静电键可得到加强。
离子流
通道
细胞膜
• 此外还有少数药物能够与类脂载体作 用，如万古霉素能够与运送糖肽的类 脂载体作用，从而抑制细菌细胞壁的 构建。
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（2）几何异构（顺反异构）对药效的影响
由于几何异构体结构差别较大，引起药物分子的 药效基团和受体异构体的互补相差较大，生物活 性往往有较大差别。抗精神病药氯普噻吨（泰尔 登）顺式作用强于反式。
• （3）对映异构体对活性的影响 生物 体中的大分子都有特定的立体结构， 如蛋白质都是有L-构型的a-氨基酸组 成，DNA都是右旋结构，天然存在的 单糖则多为D-构型。当药物分子存在 手性中心时，在和具有立体结构的受 体相互作用时，相互之间存在识别和 选择性。主要有以下五种情况。
1．药物必须以一定的浓度 到达作用部位。此因素与药 物在体内的转运（吸收、分 布、排泄）密切相关。药物 的转运与药物的理化性质和 结构为基础，转运过程中药 物被代谢使药物活化或失活
2．在作用部位，药物 与受体相互作用形成复 合物并产生效应。这依 赖药物特定的化学结构 及药物与受体间的空间 互补性、药物与受体的 化学键合性质。 以上 两因素均与药物的化最基本的结构单元 在空间的分布，药物分 子中决定药效的基团。
（1909年 Ehrlich 首次出）
药 效 团与基本结构之间 没有本质的差别， 只是 基本结构包含的原子或 基本结构越复杂药物作 基团较多、较复杂。 用的特异性越高
一、 影响药物产生药效的主要因素
第三章 药物的结构和生 物活性
构效关系（structure-activityrelationship，SAR）： 药物的化学结构与生物活性(药理,毒理)之间的关系
药物在体内的三个阶段
第一节
根据药物在体内的作用方式，药物分为 1、结构非特异性药物，药物的活性主要取决于 药物分子的各种理化性质，于化学结构关系不密 切，当结构有所改变时，药物的活性并无大的变 化。 2、结构特异性药物，指药物对疾病的某一生理 生化过程有特定的作用,即要求药物仅与疾病 治疗相关的靶点产生结合。
例如：口 服药物需通过胃肠道吸收，介质 的pH影响药物的解离度，对药物的吸收分布 有影响。弱酸性药物例如阿司匹林，在pH1.4 的胃液中解离度小，主要以分子型存 在，易 透过胃粘膜被吸收。弱碱性药物例如麻黄碱， 在胃液中主要以离子型存在，不易被吸收。而 在碱性的肠液中(pH8.4)，解离度小易被吸收。 季铵盐类和 磺酸类极性大，脂溶性低，在胃 肠道吸收不完全，更不易透过血脑屏障。
两个对映体的活性有显著差别（普遍现象） 例如： 萘普生 右旋体比左旋体强35倍 扑尔敏 右旋体比左旋体强100倍
例如： 全麻药氯胺酮 —— 用消旋体的部分病人出现精神症 状： 不安、失去自控能力、定向消失。临床应用受限。 后发现其左旋体是上述副作用的主要原因
Cl O
改用右旋体降低了副作用、 麻醉作用还增强了3倍。
药物的理化性质对药效的影响
（一）药物的溶解度、分配系数对药效的影响 药物要到达受体部位，首先必须能溶解在体液内 并被转运通过多种生物膜。因此药物必须具有一定 的脂溶性和水溶性，即药物的脂溶性和水溶性要有 一定的平衡。通常用脂水分配系数（P）表示这个平 衡。
脂水分配系数（P）表示化合物在脂相和 水相中充分混合，达到平衡时分子浓度的比 值。 P>1，表示化合物脂溶性大；P<1，表 示化合物水溶性大。 脂水分配系数（P）也常用lg P表示。 药物化学结构改变对脂水分配系数影响较 大，引入亲脂性的烃基、卤原子、硫醚键等 使分子的脂溶性增加；引入亲水性的羧基、 磺酸基、羟基、氨基、腈基等使分子的亲水 性增加。
（4）醚键的影响 醚类化合物由于分子中的 氧原子具有一定亲水性，碳原子具有亲脂 性，是化合物易于通过生物膜，故利于药 物的运转。 （5）氨基和酰胺的影响，含氨基和酰胺的 药物能与大分子形成氢键，易于受体结合， 常显示很好的活性并表现出多种特有的生 物活性。
（6）酯结构的影响，羟基或羧基成酯后 的药物活性与原药有较大区别，酯基 的脂溶性增强，容易被吸收和转运， 其生物活性也较强。
4、药物的立体结构对药效的影响
（1）基团间的距离对药效的影响
反式己烯雌酚两个羟基中氧原子间的距离与雌二醇分 子中两个氧原子间的空间长度一致，均为1.45 nm。 反式己烯雌酚具有较强的雌激素活性。顺式己烯雌酚 两个氧原子间距离较反式小(0.72nm)，活性很低, 顺式 异构体的活性仅为反式的十分之一。
NH CH3
S（+）——具有麻醉作 用 R（-）——产生心奋作用
（4）构象异构对生物活性的影响
分子构象是指由于单键旋转而形成的原子的空间 不同排列状态。分子中各原子和基团间的空间排列， 因单键旋转而发生的立体异构现象称为构象异构。柔 性分子存在无数构象异构体，并处于快速平衡状态， 不能分离为单一化合物。 药物与受体分子的作用是一种构象动态匹配过程， 药物和受体分子都进行了一系列重要构象变化。 能 被受体识别并与受体结构互补的构象，才产生特定的 药理效应，称为药效构象。药效构象未必是能量最低 的优势构象。
a、一种对映异构体有活性，而另一种对映 异构体没有活性。 b、不同的对映异构体具有同类型的活性， 但活性强度有显著差别。 c、不同对映异构体可显示出不同类型的生 物活性 。例如：右丙氧芬的镇痛活性是左 丙氧芬的6倍，几乎无镇咳作用，而左丙氧 芬有强的镇咳作用。
d、两个对应异构体显示出相同和相等的生物活性。 例如：抗组胺药异丙嗪，局麻药丙胺卡因。这是由 于手性碳原子不是主要作用部位，受体对药物的 对映体无选择性。 e、两种对映异构体产生相反的作用。 药 物的三维立体结构与受体的互补性，对药物与 受体相互作用形成复合物具有重要作用，互补性 越大，药物与受体的结合更牢固，生物活性越强。 例如R(-)-肾上 腺素通过氨基、苯环及侧链上的醇 羟基与受体形成三点结合，生物活性强。与其相 对映的S(+)-肾上腺素只能通过氨基、苯环两个基 团与受体相互作用，因此活 性很弱。
下例为苯甲酸酯类局麻药分子与受体通过 形成离子键，偶极-偶极相互作用，范德华 力，相互作用形成复合物的模型。
当苯甲酸酯类局麻药分子中苯环的对位引入供电 子基团例如氨基时，通过共轭效应能使酯
羰基的极性增加，使药物与受体的结合 更牢固，局麻作用较强。当苯甲酸酯类 局麻药分子中苯环的对位引入吸电子基 团例如硝基时，则使羰基的极性减小， 与受体的结合力减弱，导致局麻作用降 低。
• 2、药物结构中的各官能团对药效的影响 （1）烃基的影响 在药物分子中引入烃基， 可以增加药物与受体的疏水结合。烃基可 增加脂水分配系数，引入烃基还能降低分 子的离解度，特别是体积较大的烃基，还 可能由于立体位阻而增加药物对代谢的稳 定性，一般药物的亲脂性越强，代谢速度 越慢。
（2）卤素的影响 卤素有较强的电负性， 会产生电性诱导效应。在药物分子中引入 卤素，可影响药物分子的电荷分布，从而 增强与受体的电性结合作用。 （3）羟基、巯基、磺酸基和羧基的影响 引入羟基、巯基和羧基可增加药物分子的 水溶性，也会影响药物分子与生物大分子 的作用能力。仅有磺酸基的化合物一般没 有生物活性，引入磺酸基对活性没有影响。
药物的酸碱性对药效有很重要的影响，同时 还影响药物的吸收、转运、分布和排泄。强 酸性或强碱性物质在体液(pH7.4)中几乎全部 解离。临床上使用的多数药物为弱酸或弱碱性， 在体液 （pH7.4）中，以离子型（解离形式） 和分子型(未解离形式)同时存在。离子型浓度 上升，可减少在亲脂性组织中的吸收，离子浓 度下降，不利于药物的转运。一般只有合适的 解离度，才使药物具有最大的活性。
1.共价键是药物和受体间相互作用键合方式 中最强的键，是不可逆的。多数抗感染药例 如：青霉素与微生物的酶以共价键结合，产 生不可逆的抑制作用，发挥高效和持续的抗 菌作用。抗肿瘤药烷化剂类与DNA分子生 成共价键，使癌细胞丧失活性。
2.除共价键以外的其它键合方式是较弱的键 合方式。因此产生的影响是可逆的。这符 合大多数情况下，要求药物产生的效应只 延续一个有限的时间。 药物和受体结合时， 根据药物的结构，有各种结合方式，多数 情况下是几种键合形式结合，并形成可逆 性复合物。
• 作用于中枢神经系统的药物，需通过血脑 屏障，应具有相对较大的脂溶性。例如全 身麻醉药中的吸入麻醉药，麻醉作用与log Ｐ相关，lgＰ在一定范围 内越大，麻醉作 用越强。巴比妥类药物，logＰ在0.5~2.0之 间作用最好。因此，适度的亲脂性（lgＰ 在一定范围内）有最佳药效。
（二）酸碱性与解离度对药效的影响
定量构效关系（Quantitative Structure - Activity Relationships， QSAR）
Hansch方法
• 药物能呈现生物活性，是药物小分子与生 物大分子相互作用的结果，这种相互作用， 与药物的各种热力学性质有关，而且这些 热力学性质具有加和性，又称线性自由能 相关模型。
• 疏水性参数（Lipophilicity parameters ） • 电性参数（Electronic parameters） • 立体参数（Steric parameters ）
Hansch方法的一般操作过程
• 从先导化合物出发，设计并合成首批化合物。 • 用可靠的定量方法测活性。 • 确定及计算化合物及取代基的各种理化参数或常 数。 • 用计算机程序计算Hansch方程，求出一个或几个 显著相关的方程。 • 用所得方程，定量地设计第二批新的化合物，并 预测活性。Hansch方程除了研究定量构效关系外， 还能用来解释药物作用机理，推测和描述可能的 受体模型，研究除活性以外的其它药代动力学定 量关系。
• 3、药物分子的电荷分布对药效的影响 受体是大分子蛋白结构，其电荷分布不均 匀，而药物的电子云密度分布也不均匀。 药物的电性性质使其与受体可产生电性结 合，与生物活性有密切关系。如果电荷密 度分布正好和其特定受体相匹配，会使受 体和药物相互接近，相互作用增强，药物 与受体容易形成复合物而增加活性。
第三节 三维定量构效关系与 计算机辅助药物设计
（3D-QSAR and ComputerAided Drug Design）