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罕见病及其基因诊断的发展现状喻长顺; 于世辉【期刊名称】《《海南医学》》【年(卷),期】2019(000)0z1【总页数】12页(P56-67)【关键词】罕见病; 遗传病; 单基因病; 遗传代谢病; 免疫缺陷综合征; 基因检测; 下代基因组测序技术【作者】喻长顺; 于世辉【作者单位】广州金域医学检验中心有限公司广东广州 510330; 广州医科大学金域检验学院广东广州 511436【正文语种】中文【中图分类】R3941 罕见病发病率极低的疾病被称为罕见病(Rare disease)；世界各国关于罕见病的发病率并没有统一的标准。
美国是世界上开展罕见病研究最早的国家，建立了美国国家罕见病中心(Genetic and Rare Diseases Information Center，GARD)，在其官方网站(https：///)上，给出了罕见病的定义、分类，并提供了罕见病的治疗、药物研发、临床试验及社会救助等信息。
美国将罕见病定义为患病人数少于20 万人(相当于患病率约为1/1 500)的疾病。
以此估计，罕见病的数量约7 000种，80%左右属于遗传病，其中单基因病占的比例最大，染色体的结构和数量异常导致的200 多种综合征也包含在这些罕见病之中；余下的20%更多地是由于营养的、感染的、免疫的，物理及化学的因素所致。
欧盟的定义是患病率低于0.5%；日本将罕见病定义为患病人数少于5 万(相当于发病人口比例低于0.4%)的疾病；在我国，罕见病指那些群体患病率低于1/500000，或者新生儿发病率低于1/10000 的疾病[1]。
以2018 年末中国大陆总人口139 538 万人计算，罕见病患者数目约为1 400万人口。
为加强罕见病管理，提高罕见病诊疗水平，维护罕见病患者健康权益，2018年5月，中国卫生健康委员会联合科技部、工业和信息化部、国家药品监督管理局、国家中医药管理局发布了《第一批罕见病目录》，包括了121 种罕见病，其中绝大多数是单基因遗传病，其余为基因组病（genomic disorders）、自身免疫性疾病等(表1)。
第1篇一、引言医学遗传学是一门研究遗传病的发生、发展、诊断、治疗和预防的学科。
随着分子生物学和遗传学的快速发展，医学遗传学在临床医学、预防医学和基础医学等领域发挥着越来越重要的作用。
本文将对医学遗传学的基本概念、研究方法、常见遗传病及其诊断与治疗等方面进行总结。
二、医学遗传学基本概念1. 遗传病：指由遗传因素引起的疾病，包括单基因遗传病、多基因遗传病和染色体异常遗传病。
2. 基因：生物体内具有遗传效应的DNA片段，是生物遗传信息的载体。
3. 基因组：一个生物体内所有基因的总和。
4. 基因表达：基因通过转录和翻译产生蛋白质的过程。
5. 遗传模式：指遗传病在家族中的传递规律。
三、医学遗传学研究方法1. 基因组学：研究生物体全部基因的结构、功能及其相互作用。
2. 分子遗传学：研究基因的结构、功能及其表达调控。
3. 细胞遗传学：研究染色体结构、数目和异常。
4. 遗传流行病学：研究遗传病在人群中的分布规律、遗传因素与环境因素的作用。
四、常见遗传病及其诊断与治疗1. 单基因遗传病（1）囊性纤维化：是一种常见的单基因遗传病，主要表现为肺部疾病、消化系统疾病和汗腺功能障碍。
诊断方法包括基因检测、临床表现等。
治疗主要包括药物治疗、手术治疗和基因治疗。
（2）唐氏综合征：是一种常见的染色体异常遗传病，主要表现为智力障碍、生长发育迟缓和特殊面容。
诊断方法包括染色体核型分析、基因检测等。
治疗主要包括康复训练、药物治疗等。
2. 多基因遗传病（1）高血压：是一种常见的多基因遗传病，主要表现为血压持续升高。
诊断方法包括血压测量、临床表现等。
治疗主要包括药物治疗、生活方式干预等。
（2）糖尿病：是一种常见的多基因遗传病，主要表现为血糖升高。
诊断方法包括血糖检测、临床表现等。
治疗主要包括药物治疗、饮食控制、运动等。
3. 染色体异常遗传病（1）地中海贫血：是一种常见的染色体异常遗传病，主要表现为贫血、黄疸等症状。
诊断方法包括血常规、基因检测等。
cma的测序深度
现在健康人的全基因组测序一般是30X，肿瘤样本可能更高，
达到70-100X。健康人的全外显子测序一般是100X，肿瘤样本一般
是160X-200X。人类全基因组大约3G，因此30X的全基因组测序一
般产生90G数据；而现在常用的全外显子组一般是60M，考虑到探
针的捕获效率通常是50%，100X全外显子产生12G数据，其中有一
半是目标区域以外的“垃圾”数据。另外不要听第一个答案瞎讲，
现在人类的基因重测序，除了肿瘤和遗传病，根本不可能用于其他
疾病或是天赋的诊断。大健康类的基因检测产品基本属于智商税。
·综述·《中国产前诊断杂志（电子版）》 ２０１６年第８卷第３期染色体微阵列分析技术在胎儿遗传病诊断中的应用顾莹１ 黄欢２ 孙丽洲２（１．连云港市妇幼保健院生殖遗传科，江苏连云港 ２２２００６；２．江苏省妇幼保健院产科，江苏南京 ２１００３６）【摘要】 染色体微阵列分析（ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌｍｉｃｒｏａｒｒａｙａｎａｌｙｓｉｓ，ＣＭＡ）技术是一种通过对染色体进行全基因组扫描，发现染色体组的数目和结构异常的检测技术。
ＣＭＡ以其高分辨率、高效率、高自动化操作等优点，不仅能有效检测传统核型分析技术所能检测的染色体数目异常及非平衡性结构异常，还能检测染色体组亚显微结构水平上不平衡重排引起的拷贝数变异（ｃｏｐｙｎｕｍｂｅｒｖａｒｉａｔｉｏｎ，ＣＮＶ），成为现代临床遗传学常规诊断工具，并被引入到产前胎儿遗传疾病检测中。
本文将就产前胎儿遗传病、胎儿遗传病检测的技术回顾、ＣＭＡ技术的发展及在胎儿遗传病检测中的应用、优势和面临的挑战等做一个详细的综述。
【关键词】 染色体微阵列分析；产前诊断；遗传病；遗传咨询【中图分类号】 Ｒ７１４．５３ 【文献标识码】 Ａ犱狅犻：１０．１３４７０／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｊｐｄ．２０１６．０３．０１１ 遗传病指人体遗传物质（包括细胞核ＤＮＡ和核外线粒体ＤＮＡ）发生变异或可遗传性修饰而导致的疾病，可由亲代遗传给子代，故称遗传病。
在产前胎儿检测的遗传性疾病中主要包括染色体病、基因病、线粒体病等。
目前已发现的人类染色体异常超过１００００种［１］，主要包括数目异常，如唐氏综合征２１号染色体比正常多一条，女性先天卵巢发育不全缺少一条Ｘ染色体；部分染色体大片段结构变异，罗氏易位等；染色体亚显微结构的微缺失或重复，如１７ｑ２１．３１微缺失综合征和２２ｑ１ｌ．２微重复综合征。
染色体病对胎儿的危害尤其巨大，除极少数三体和性染色体异常可以存活下来，大多数的染色体数目异常均以流产、死胎而告终，而染色体结构异常则是引起新生儿出生缺陷非常重要的原因，包括智力低下、发育迟缓、多器官畸形等［２］，而目前尚无有效的治疗措施，因此需要及早准确检测和积极干预。
脑性瘫痪的病因学诊断策略专家共识（完整版）脑性瘫痪（以下简称脑瘫）是儿童时期最常见的运动障碍性疾病，全球范围内报道的患病率为0.15%~0.40%[1,2,3]。
临床中发现，脑瘫被普遍作为"中枢性运动和姿势发育障碍"的"伞式"诊断，其中不乏一些原因不明的疾病。
尽管早产和缺氧-缺血性脑损伤被公认为脑瘫的病因，但多达1/3的脑瘫患儿缺乏传统高危因素、存在潜在某些神经系统遗传病或代谢病，对这部分患儿需要积极查找、识别和确定病因，避免因延误诊断而造成的不适当管理和不利后果。
近年来快速进展的神经科学和遗传学为脑瘫患儿提供了精确诊断、精准治疗和预后判断的机会[4]。
大量文献报道，高达30%的脑瘫患儿存在拷贝数变异（copy number variations，CNVs）或单基因变异，但由于研究的样本量小、验证性研究少以及受遗传异质性的影响，有些变异的致病性还很难得出明确结论[5,6]。
一些临床管理指南并不推荐将遗传学检测作为脑瘫的常规性检测项目[7]，有关脑瘫病因学诊断方面还缺乏一致性的可操作流程。
我国脑瘫防治工作尚在初级阶段，康复机构复杂多样，人员资质和诊疗技术水平参差不齐，特别是在脑瘫的临床规范化诊断及病因研究流程上存在较多问题。
为此，中华医学会儿科学分会康复学组自2018年6月成立专家组，参考近10年来有关脑瘫病因学、遗传和代谢组学技术进展、脑瘫诊断与鉴别诊断等领域的国内外研究进展，历经8个月的时间讨论并提出中国脑瘫的病因学诊断策略专家共识，以期规范脑瘫的诊断和鉴别诊断思路及相关医疗行为，避免漏诊和误诊，指导脑瘫和类脑瘫疾病的科学规范管理、预后评估及遗传咨询。
一、脑瘫的定义、分型及临床诊断信息脑瘫是一组由于发育中的胎儿或婴儿脑非进行性损伤所引起的持续存在的运动和姿势发育障碍症候群，导致活动受限，常伴有感觉、知觉、认知、沟通和行为障碍以及癫痫和继发性肌肉骨骼问题[8]。
·论著·《中国产前诊断杂志（电子版）》 ２０２３年第１５卷第１期犆犜犆犉基因突变致胎儿不良妊娠结局的遗传学分析谢潇潇１ 蒋晓莹２ 胡凌云１ 周红辉３ 汪龙霞４ 游艳琴１ 卢彦平１ （１．解放军总医院第一医学中心妇产科，北京 １００８５３；２．解放军医学院，北京 １００８５３；３．解放军总医院第一医学中心创新医学部，北京 １００８５３；４．解放军总医院第一医学中心超声科，北京 １００８５３）【摘要】 目的 探讨犆犜犆犉基因致病突变的产前遗传学分析及咨询。
方法 运用染色体核型分析、荧光原位杂交技术（ＦＩＳＨ）、染色体微阵列分析（ＣＭＡ）及全外显子组测序技术（ＷＥＳ）对一例产前超声发现双侧肾脏回声增强结构模糊的胎儿进行产前遗传学检测。
结果 核型分析、荧光原位杂交技术、染色体微阵列分析未见异常，家系全外显子测序检测到胎儿犆犜犆犉基因存在新发变异ｃ．９４４＿９５１ｄｕｐ，为移码突变，导致３１８位甘氨酸密码子（ＧＧＴ）被替换为组氨酸密码子（ＣＡＣ），并在第１８个密码子后终止（ｐ．Ｇｌｙ３１８Ｈｉｓｆｓ １８），产生截短蛋白质。
犆犜犆犉基因突变可致罕见常染色体显性智力障碍２１型，胎儿期尚未见报道。
结论 本例为首次在胎儿期检出犆犜犆犉基因致病突变，推测双肾回声增强结构模糊为该基因突变相关的一种新的胎儿期表型。
全外显子组测序技术在产前检测出罕见致病突变的病例需重视检测前后的咨询。
【关键词】 犆犜犆犉基因；双肾回声增强；全外显子组测序；胎儿【中图分类号】 Ｒ７１５．５ 【文献标识码】 Ａ犇犗犐：１０．１３４７０／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｊｐｄ．２０２３．０１．００４ 通信作者：卢彦平，Ｅｍａｉｌ：ｌｕｙｐ３０１＠１６３．ｃｏｍ基金项目：１、国家重点研发计划（２０２１ＹＦＣ１００５３００）；２、军队育龄家庭出生缺陷的遗传病学研究（１９ＪＳＺ１６）犌犲狀犲狋犻犮犪狀犪犾狔狊犻狊狅犳犪犮犪狊犲狅犳犆犜犆犉犵犲狀犲犿狌狋犪狋犻狅狀犻狀犳犲狋狌狊犪狊狊狅犮犻犪狋犲犱狑犻狋犺犪犱狏犲狉狊犲狅狌狋犮狅犿犲犡犻犲犡犻犪狅狓犻犪狅１，犑犻犪狀犵犡犻犪狅狔犻狀犵２，犎狌犔犻狀犵狔狌狀１，犣犺狅狌犎狅狀犵犺狌犻１，犠犪狀犵犔狅狀犵狓犻犪１，犢狅狌犢犪狀狇犻狀１，犔狌犢犪狀狆犻狀犵１ （１犜犺犲犳犻狉狊狋犿犲犱犻犮犪犾犮犲狀狋犲狉狅犳犆犺犻狀犲狊犲犘犔犃犌犲狀犲狉犪犾犎狅狊狆犻狋犪犾，犅犲犻犼犻狀犵１００８５３，犆犺犻狀犪；２犕犲犱犻犮犪犾狊犮犺狅狅犾狅犳犆犺犻狀犲狊犲犘犔犃，犅犲犻犼犻狀犵１００８５３，犆犺犻狀犪）【犃犫狊狋狉犪犮狋】 犗犫犼犲犮狋犻狏犲 Ｔｏｅｘｐｌｏｒｅｔｈｅｇｅｎｅｔｉｃａｎａｌｙｓｉｓａｎｄｃｏｕｎｓｅｌｉｎｇｏｆｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ犆犜犆犉ｍｕｔａｔｉｏｎｉｎｆｅｔｕｓ．犕犲狋犺狅犱狊 Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｋａｒｙｏｔｙｐｅａｎａｌｙｓｉｓ，Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅｉｎｓｉｔｕｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ（ＦＩＳＨ），ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｍｉｃｒｏａｒｒａｙａｎａｌｙｓｉｓ（ＣＭＡ）ａｎｄｗｈｏｌｅｅｘｏｍｅｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ（ＷＥＳ）ｗｅｒｅｕｓｅｄｔｏｄｅｔｅｃｔｔｈｅｆｅｔｕｓｗｉｔｈｐｏｏｒｌｙｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄｂｉｌａｔｅｒａｌｈｙｐｅｒｅｃｈｏｇｅｎｉｃｋｉｄｎｅｙｓ．犚犲狊狌犾狋狊 Ｋａｒｙｏｔｙｐｅａｎａｌｙｓｉｓ，ＦＩＳＨａｎｄＣＭＡｗｅｒｅｎｏｒｍａｌ．Ａｄｅｎｏｖｏｆｒａｍｅｓｈｉｆｔｍｕｔａｔｉｏｎｃ．９４４＿９５１ｄｕｐ（ｐ．Ｇ３１８Ｈｆｓ １８）ｏｆ犆犜犆犉ｗａｓｄｅｔｅｃｔｅｄｂｙＷＥＳｒｅｓｕｌｔｉｎｇｔｒｕｎｃａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ．Ｉｔｃａｎｃａｕｓｅ“Ｍｅｎｔａｌｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎ，ａｕｔｏｓｏｍａｌｄｏｍｉｎａｎｔ２１”，ｗｈｉｃｈｈａｓｎｏｔｂｅｅｎｒｅｐｏｒｔｅｄｉｎｆｅｔｕｓｅｓ．犆狅狀犮犾狌狊犻狅狀 Ｉｎｔｈｉｓｃａｓｅ，ｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｍｕｔａｔｉｏｎｉｎ犆犜犆犉ｗａｓｆｉｒｓｔｄｅｔｅｃｔｅｄｉｎｆｅｔｕｓ．Ｔｈｅｐｏｏｒｌｙｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄｂｉｌａｔｅｒａｌｈｙｐｅｒｅｃｈｏｇｅｎｉｃｋｉｄｎｅｙｓｍａｙｂｅａｎｏｖｅｌｆｅｔａｌｃｌｉｎｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｔｈｅｍｕｔａｔｉｏｎｉｎ犆犜犆犉．Ｐｒｅｔｅｓｔａｎｄｐｒｏｔｅｓｔｃｏｕｎｓｅｌｉｎｇｓｈｏｕｌｄｂｅｗｅｌｌｄｏｎｅ，ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙｗｈｅｎｔｈｅｒａｒｅｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｍｕｔａｔｉｏｎｓａｒｅｄｅｔｅｃｔｅｄｂｙＷＥＳ．【犓犲狔狑狅狉犱狊】 犆犜犆犉；Ｂｉｌａｔｅｒａｌｈｙｐｅｒｅｃｈｏｇｅｎｉｃｋｉｄｎｅｙｓ；Ｗｈｏｌｅｅｘｏｍｅｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ；Ｆｅｔｕｓ８１Copyright ©博看网. All Rights Reserved.《中国产前诊断杂志（电子版）》 ２０２３年第１５卷第１期·论著· 犆犜犆犉基因是脊椎动物体内染色质结构组成和调控的重要参与者之一，位于染色体１６ｑ２２．１区域，对于染色体三维立体结构的形成和协调起着重要的作用，同时还参与许多基因调控，其编码的蛋白含有１１个高度保守的锌指结构，通过这些锌指结构绑定多种ＤＮＡ从而发挥多元调控作用，在人类基因中其ＤＮＡ的绑定位点超过３００００个，所发挥的作用包括基因调节、阻断异染色质的传播、基因印记、Ｘ染色体失活等［１，２］。
