--5外周药物化学.ppt

手性碳，3S-cis。
O
O
N
H3C N
CH3
用途：具缩瞳、降低眼内压作用（M1，M3）。 用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液治疗原发性青光眼
毛果芸香碱的稳定性
OO H3C
NaOH, H2O N
O ONa OH N
H3C N CH3
毛果芸香酸钠盐
N CH3
epimerization
OO N
H3C
H
N
CH3
二）生物碱类M受体激动剂
名称 毒蕈碱 Muscarine 毛果芸香碱 Pilocarpine
槟榔碱 Arecoline
HO 结构式
H3C
O
N+(CH3)3
O H3C
O N
N CH3 O CH3 O
N CH3
临床应用 —
青光眼
驱绦虫药
毛果芸香碱 ， Pilocarpine ，叔胺类化合物。 在体内以质子化的季铵正离子为活性形式。两个
可逆的 不可逆的
一、M受体激动剂
muscarinic receptor agonists
▪ M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；消化道、 呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松 弛，血管舒张，但大剂量又可使静脉血管收缩；腺 体分泌增加。
▪ M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。 ▪ M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降低
化学外周神经系统 药物幻灯片
本章内容
第一节 拟胆碱药 第二节 抗胆碱药 第三节 拟肾上腺素药 第四节 组织胺H1受体拮抗剂 第五节 局部麻醉药
第一节 拟胆碱药
掌握拟胆碱药物的类型 掌握胆碱受体激动剂的构效关系 掌握乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制及应用特点 掌握氯贝胆碱、溴新斯的明的化学名、结构、理 化性质和用途 熟悉毒蕈碱、尼古丁的结构及作用 熟悉毛果芸香碱、他克林、多萘培齐的结构和用 途 了解胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的发 展和现状

一、胆碱受体激动剂
• 胆碱受体分为毒蕈碱型（M-胆碱受体对毒蕈碱 （Muscarine）较敏感，位于副交感神经节后纤维所 支配的效应器细胞膜上）和烟碱型胆碱受体（N-胆 碱受体对烟碱（Nicotine）比较敏感，位于神经节细 胞和骨骼肌细胞膜上） • 常见胆碱受体激动剂：卡巴胆碱、氯贝胆碱、毛果 芸香碱、醋克利定。
Ж 阿尔茨海默病（AD）药物的研发现状： • 他克林，1993年美国FDA批准的第一个药物； • 多萘培齐，1997年，第二个临床药物； • 雷沃斯的明，1997年瑞士上市； • 加兰他敏，2000年在英国上市； • 美曲磷脂，正在申报，每周服药一次，转化为 DDVP（敌敌畏）发挥作用。
• 他克林通过抑制突触间隙内乙酰胆碱降解，增加突触后受体外的乙酰胆碱浓 度，激动毒蕈碱和烟碱受体，并对受体的激动起神经保护作用，对轻、中度 AD病人的认知记忆功能有显著改善作用，总有效率达76%，在治疗12 wk时即 可显示明显的效果，临床总体疗效满意，对AD病人日常生活和社会交往能力 有一定改善。
• 目前，对M-受体激动剂的设计和合成研究的焦 点集中在开发治疗阿尔茨海默病（AD，即老 年痴呆症）和其它认知障碍疾病的药物。 • 大脑皮质胆碱能神经元的变性使中枢乙酰胆碱 的释放明显降低，使M1受体处于刺激不足的 状态，造成AD患者的认知减退。
二、乙酰胆碱酯酶抑制剂
• 进入神经突间隙的乙酰胆碱会被乙酰胆碱酯酶 （AChE）迅速催化水解，终结神经冲动的传 递。
第二节
•
抗胆碱药
抗胆碱药：阻断乙酰胆碱与胆碱受体的作用。即胆碱受体 拮抗剂。胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态。
分类
• M胆碱受体拮抗剂：可逆性阻断节后胆碱能神经支 配的效应器上的M受体：抑制腺体分泌（唾液腺、 汗腺、胃液），散大瞳孔，加速心律，松弛支气管 和胃肠道平滑肌等。如阿托品； • 神经节阻断剂：在交感和副交感神经节选择性拮抗 N1 胆碱受体稳定突触后膜，阻断神经冲动在神经节 中的传递，降低血压治疗重症高血压。 • 神经肌肉阻断剂：与骨骼肌运动终板膜上的N2 受体 结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，骨 骼肌松弛作用。（肌肉松弛药）

– 胆碱受体激动剂 – 乙酰胆碱酯酶抑制剂
乙酰胆碱的生物合成途径
·
6
一、胆碱受体激动剂
• M受体：位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜 上存在胆碱受体，对毒蕈碱（muscarine）较为敏感。
• N受体：位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的胆碱受体， 对烟碱（nicotine）比较敏感。
毒蕈碱 muscarine
• 抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，从而延长并增 强乙酰胆碱的作用。
• 不与胆碱受体直接相互作用，属于间接拟胆碱药。
• 在临床上主要用于治疗重症肌无力和青光眼。
• 新近开发上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物，则 主要用于抗老年性痴呆。
·
17
1. 乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制
ACh-AChE 可逆复合物
·
9
胆碱酯类M受体激动剂的构效关系
·
10
代表药物：氯贝胆碱
• 选择性作用于M受体，口服有效，且S构型异构体的活性 大大高于R构型异构体。
• 对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，对心血管系统的作 用几无影响。
• 不易被胆碱酯酶水解，作用较乙酰胆碱长。
• 临床主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的 胃肠道或膀胱功能异常。
• 乙酰化酶B可迅速经水解重新产生原来的活性AChE和乙酸。这 最后一步称为酶的复活，对开发抗胆碱酯酶药具有重要意义。
·
19
3. 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
• 生物碱类：毒扁豆碱
• 季铵类：溴新斯的明
·
20
代表药物：溴新斯的明
• 可逆性胆碱酯酶抑制剂，临床供口服； • 甲硫酸新斯的明供注射用； • 用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。
递质(transmitter)：当神经冲动到达神经末梢时，在突触部位 从末梢释放出的化学传递物。递质传递神经的冲动和信号， 与受体结合产生效应。

常见的钠通道阻滞剂包括卡马西平、苯妥英钠等，这些药物在临床上广泛应用于治 疗疼痛和癫痫症状，疗效显著。
钙通道阻滞剂
钙通道是细胞膜上的一种跨膜离子通 道，负责传导钙离子。钙通道阻滞剂 可以抑制钙离子的内流，从而抑制神 经冲动的传导。
常见的钙通道阻滞剂包括维拉帕米、 地尔硫䓬等，这些药物在临床上广泛 应用于治疗心血管疾病，疗效显著。
外周神经系统药物的未来展望
01
创新药物研究
未来外周神经系统药物的研发将更加注重创新药物的探索，包括新型靶
点发现、药物作用机制研究以及针对特定疾病的个性化治疗药物。
02
药物安全性与有效性
随着临床试验和药物评价技术的进步，外周神经系统药物的安全性和有
效性将得到更好的保障，为患者提供更加安全有效的治疗方案。
酰胺类局部麻醉药
总结词
具有较好的稳定性和较长的麻醉时间。
详细描述
酰胺类局部麻醉药是一类具有较好稳定性的药物，其麻醉作用间较长。与酯类局部麻 醉药相比，酰胺类局部麻醉药的作用机制相似，也是通过抑制钠离子的流入而阻止神经 冲动的传导。然而，酰胺类局部麻醉药的化学结构使其具有更好的稳定性，因此其麻醉
作用时间更长。酰胺类局部麻醉药主要用于需要长时间手术或治疗的情况。
常见的乙酰胆碱酯酶抑制剂包括多奈哌齐、卡巴拉汀 、加兰他敏等，这些药物在临床上广泛应用，对改善 患者生活质量具有重要意义。
钠通道阻滞剂
钠通道是细胞膜上的一种跨膜离子通道，负责传导神经冲动。钠通道阻滞剂可以抑 制钠离子的内流，从而抑制神经冲动的传导。
钠通道阻滞剂主要用于治疗某些疼痛和癫痫发作，通过抑制神经冲动的传导，缓解 疼痛和癫痫症状。
05
CATALOGUE
外周神经系统药物的研发与进展

利用生物体内的代谢途径 和酶催化反应合成药物， 如发酵工程、基因工程等 。
组合化学法
通过高通量合成和筛选技 术，快速合成大量化合物 并筛选出具有生物活性的 药物候选物。
12
药物合成中的反应类型
官能团化反应
在药物分子中引入或转化官能团，如氧化、还原、卤化、硝化等 反应。
碳碳键形成反应
构建药物分子中的碳碳键，如烯烃复分解、偶联反应等。
5
药物化学的研究领域
药物设计与合成
通过计算机辅助设计和有机合成等方法，设计和合成具有 潜在药理活性的新化合物，并进行结构优化和改造以提高 疗效和降低毒性。
药物代谢与动力学研究
研究药物在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程， 以及药物浓度随时间的变化规律，为临床用药提供指导。
2024/1/24
药物构效关系研究
研究药物的结构与生物活性之间的关系，揭示药物作用的 分子机制和靶点，为新药设计和优化提供理论依据。
药物毒理学研究
研究药物对生物体的毒性作用及其机制，评估药物的安全 性，为新药的临床前和临床研究提供重要依据。
6
02
药物结构与性质
2024/1/24
7
药物的基本结构
2024/1/24
药物的化学结构
01
近代药物化学的发展
随着化学和医学科学的进步，人们开始运用化学方法对天然产物进行分离、纯化和结构鉴 定，进而合成了一些具有相似或更好疗效的药物。同时，人们也开始探索通过化学方法合 成全新的药物。
现代药物化学的进展
现代药物化学结合了化学、生物学、医学等多个学科的知识和技术手段，通过高通量筛选 、计算机辅助设计等方法加速新药的发现和开发过程。此外，现代药物化学还关注药物的 代谢、毒理学以及个体化用药等方面的研究。

OO H3C
NaOH, H2O
N N CH3
epimerization
O ONa OH N
H3C N CH3
毛果芸香酸钠盐
OO N
H3C
H
N
CH3
异毛果芸香碱
毛果芸香碱化学结构中的内酯环在碱性条件下可被水解开环， 生成无药理活性的毛果芸香酸钠盐而溶解。在碱性条件下，毛 果芸香碱的C-3（S）位发生差向异构化，生成无活性的异毛果 芸香碱。
Hr
H
O
N(C H3)3
H C O C H3
乙酰-β-甲基胆碱 的S-(+)-对映体M 型作用与乙酰胆碱 相当
乙酰-β-甲基胆碱 R-(-)-异构体M型 作用为乙酰胆碱的 1/240
乙酰胆碱分子 靠近受体时的 模型
3．乙酰基部分
O
CH3
O
N+(CH3)3
• 1)乙酰基被丙酰基或丁酰基以上取代,活 性降低。（五原子规则）
内酯开环，酯化
O OR OR' N
H3C N
CH3
前药：脂溶性增强， 生物利用度提高
眼组织酯酶
OO N
H3C N CH3
毛果芸香碱
OO N
H3C N
N
CH3
毛果芸香碱的氨甲酸酯类似物 ：长效
五、乙酰胆碱酯酶抑制剂
定义:该药能抑制乙酰胆碱酯酶，因此可导致乙酰胆碱的积聚，从而延长其 作用。又称抗胆碱酯酶药。
(±)-2-[(aminocarbonyl) oxy]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminium chloride
氯贝胆碱的合成路线：
光气:碳酰氯、二氯甲醛。是活泼的亲核试剂。第一次 世界大战曾作化学武器,造成肺水肿。低浓度长时间接 触,20-80小时后症状恶化死亡,所以三天观察是重要的。 在现代有机合成中,双光气或三光气替代。

①为莨菪醇+消旋莨菪酸形成的酯。
临床应用的为外消旋体。
②阿托品分子中有叔N原子，∴有强碱 性，易与酸形成稳定的盐（如硫酸）
③分子中有酯键，易水解；碱性下更 易水解，(PH3.5-4.0最稳定)。 水解产物是？
2）、理化性质：
味苦。含一分子结晶水，在空 气中可风化，遇光易变化，极易溶 于 水 。 水 溶 液 在 PH3.5-4.0 最 稳 定 。
山莨菪碱
山莨菪碱是我国科研人员，首先 分离获得的。其氢溴酸盐又称 “654”，天然品称“654-1”，人工 合成品称“654-2”。常用“654-2” 治疗中毒性休克，解救有机磷中毒及 内脏平滑肌绞痛等。
用于治疗青少年假性近视眼
东莨菪碱
华佗的麻沸散，其主要成分有洋金花 （有效成分是东莨菪碱）。东莨菪碱是本 类中，相对中枢抑制作用最强的。小剂量 →镇静，大剂量→催眠。可用于麻醉镇痛、 麻醉前给药，也可防晕止吐。
肾上腺受体激动剂：拟肾上腺素药
(又称拟交感神经药)
肾上腺受体拮抗剂：抗肾上腺素药
二、中枢性的抗胆碱药
（一）概述
中枢性抗胆碱药主要用于震颤麻痹。 当中枢内乙酰胆碱分泌↑/多巴胺分 泌相对↓时，就会出现震颤、肌肉强直 和运动功能障碍等症状，简称震颤麻痹。
二、中枢性的抗胆碱药
（二）代表药物
盐酸苯海索
盐酸苯海索
【分类】抗震颤麻痹药 【别名】盐酸苯海索，安坦 【鉴别】遇三硝基苯酚，黄色↓ 【药理作用】具有中枢性抗
药用外消旋体。
3）、鉴别
①Vitali反应:（莨菪酸的专属反应） ②游离阿托品碱性较强与氯化汞作用 ③可水解生成莨菪酸 → 苯甲醛（特臭） ④与多种生物碱沉淀试剂反应 ⑤显硫酸盐的特殊反应

42
硫酸阿托品 Atropine Sulphate
CH3 N
. H2SO4 . H2O OH O
2 O
托品（莨菪醇） 托品酸（莨菪酸）
稳定性（碱性易水解）
酯
代谢
鉴别反应（托品酸Vitali反应）
-
43
莨菪酸的特异反应
O
O
O
HO
OH
HO
OH
HO
OH
O2N HNO3
NO2 KOH O2N
NO2
C2H5OH
槟榔碱 Arecoline
结构式
HO
H3C O
H3C
N+(CH3)3 O
O N
N CH3 O CH3 O
N CH3
-
临床应用
—
青光眼
驱绦虫药，泻药
17
生物碱类M受体激动剂
毛果芸香碱 Pilocarpine
OO N
H3C
N CH3
叔胺类化合物，在体内的活性形式是季 铵正离子。
临床用途：缩瞳，治疗青光眼。
带正电荷的氮是活性必需的，
若以As+(CH3)3、S+(CH3)2或
N+
Se+(CH3)2代替活性下降
氮上以甲基取代为最好，若以氢 或大基团如乙基取代则活性降低， 若三个乙基则为抗胆碱活性
-
10
构效关系
O
+
N
O
乙酰基用乙基或苯基取代活性下降。
季铵基部分的N原子是活性必须的，被其他原 子取代后活性下降
CH3
H3C
NH2
H N
O
石杉碱甲 Huperzine A
O H

histamine H1 receptor antagonists 局部麻醉药 local anesthetics（略）
-
2
概述
中枢神经抑制药：镇静催眠药等
中枢神经 中枢兴奋药：咖啡因等
神经系统
传入神经：局部麻醉药
外周神经 传出神经：传出神经系统药
-
3
传出神经
运动神经—骨骼肌 植物神经—心肌、血管平滑肌、腺体
第五章 外周神经系统药物 peripheral nervous system drugs
人民卫生出版社
-
1
第五章 外周神经系统药物
拟胆碱药 cholinergic drugs
抗胆碱药 anticholinergic drugs 肾上腺素受体激动剂 adrenergic receptor agonists 组胺H1受体拮抗剂
.
Cl
卡巴胆碱
-
O H2N O
+
N(CH3)3
.
Cl-
氯贝2胆4 碱
二、间接拟胆碱药--乙酰胆碱酯酶抑制剂
胆碱受体激动剂－直接作用于胆碱受体 胆碱酯酶抑制剂－抑制乙酰胆碱的水解
-
11
一、直接拟胆碱药--胆碱 受体激动剂
-
12
• 乙酰胆碱不能做为药物。因为
• （1）乙酰胆碱对所有的胆碱能受 体无选择性，导致产生副作用；
• （2）乙酰胆碱为季铵化合物，不 易通过生物膜，因而生物利用度 极低；
O
+
CH3COCH2CH2N(CH3)3
-
5
• 乙酰胆碱（acetylcholine, ACh）是绝大 多数传出神经纤维的递质。
-
6
引言