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冠脉内血栓和无复流现象的机制及防治进展郭利玲综述高峰审校作者单位：716000陕西省延安市，延安大学附属医院心内科三病区作者简介：郭利玲硕士研究生主要从事冠心病的基础与临床研究Email:1501874196@通讯作者：高锋 Email:ydfygf@摘要：直接经皮冠脉介入（Primary Percutaneous Coronary Intervention，pPCI）目前已成为急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment Elevation Myocardial Infarction，STEMI）患者的首选策略，虽然pPCI能获得较好的临床疗效，但即使在成功的介入治疗后，无复流和冠脉血栓远端栓塞依然存在。
本文就近年来PCI介入治疗中无复流和冠脉血栓远端栓塞的形成、机制及其防治作一综述。
关键词：心肌梗死无复流现象血栓经皮冠脉介入急性心肌梗死（Acute Myocardial Infarction，AMI）是指心肌急性缺血性坏死，是目前心血管病中常见的死亡原因之一。
近年欧洲心脏病学会（ESC）最新指南[1]推荐将pPCI作为STEMI患者再灌注治疗的首选策略（Ia）。
在PCI中，尽管造影显示冠状动脉血管已开通，但心肌组织仍低灌注的现象被称为“无复流（No-Reflow）”。
据统计，无复流在选择性PCI的发生率为3%-6%，在急性冠脉综合征急诊PCI时发生率可达30%以上。
1 无复流和冠脉血栓远端栓塞的形成无复流是影响STEMI患者急诊PCI疗效的重要因素。
无复流是指心外膜闭塞后，冠状动脉经溶栓或急诊介入治疗后已得到正常开通，但其相关血管血流明显缓慢（TIMI血流分级<3级），或虽然梗死相关动脉（ Infarction Related Artery，IRA）前向血流恢复到TIMI3级，但供血心肌仍无有效再灌注[2]，并能排除其心外膜下冠脉急性闭塞、严重夹层、血管痉挛或巨大血栓栓塞引起的血管截断征象者。
冠状动脉无复流现象研究进展无复流现象是指接受再灌注治疗的心肌梗死患者，尽管梗死相关血管开通，但是心肌组织仍然灌注不足，无复流现象显著降低急性心肌梗死后冠状动脉再通治疗的成功率。
无复流是一个很复杂的现象，有缺血性损伤、远端栓塞、再灌注损伤和个体易患性等多种发病机制。
对这些发病机制采取合适的预防和治疗策略有望减少无复流的发生。
本文主要阐述了无复流现象的发病机制及其预防和治疗研究进展。
1无复流现象的历史最初是由Kloner于1974年描述。
他在犬的实验中发现的。
结扎犬的冠状动脉造成局部心肌缺血后，再打开结扎的动脉，使血流重新开放，缺血区并不能得到充分的灌注。
现今指局部血管严重痉挛、阻塞时，相应组织器官缺血（一般缺血40～60min），此时如使血管再通，重新恢复血流，但缺血区并不能得到充分的血液灌注，此现象称其为无复流[1]。
大量的实验和临床研究数据已经很明确地指出再灌注心肌无复流现象的发生率为5%～50%。
可以应用影像技术在急性ST段抬高性心肌梗死的不同发展阶段诊断无复流。
可通过冠状动脉造影指标心肌梗死溶栓治疗（TIMI）试验、心肌呈色分级或多普勒检查来评估无复流的发生。
无复流现象的发病机制尚不明确，目前研究与以下因素密切相关：①血管内皮缺血性损伤；②微血栓形成及远端栓塞；③再灌注损伤；④个体易患性。
这些机制可能均作用于微循环水平或心肌细胞水平，最后造成不可逆的损伤。
2血管内皮缺血性损伤缺血可导致血管内皮细胞损伤、中性粒细胞和血小板等黏附，引起管腔狭窄或闭塞，导致微循环障碍。
间质水肿导致心肌细胞肿胀引起微血管受压，导致微循环的障碍，影响微循环的完整性，加重NR的程度。
在缺血期，细胞内钠、钙超载可能造成心肌细胞的肿胀、破裂。
研究发现：NR与缺血的时间、程度及梗死范围正相关[2]。
梗死前心绞痛是NR的保护因子，通过缺血预适应，产生侧支循环，限制心肌损伤，保护缺血心肌的微循环功能，维持血流的灌注。
微血栓的形成和粥样斑块的破裂是导致NR的重要因素，尤其是在PCI术中更容易发生。
心肌梗塞再灌注后无复流现象的诊治进展（作者:___________单位: ___________邮编: ___________）【关键词】心肌梗塞；再灌注；无复流现象急性心肌梗塞（AMI）治疗的有效措施是及时、有效地开通梗塞相关动脉(infarction relative artery,IRA)，恢复心肌组织的血流再灌注，目前直接经皮冠状动脉内介入治疗术(percutaneous coronary intervention,PCI)即刻成功率高达94%～100%，并发症少，所以急诊PCI已较广泛地应用于临床。
然而，有研究表明［1］，直接PCI 后虽然开通了IRA，但还有25%～30%的患者存在无复流现象(No-reflow Phenomenon，NR)，明显地影响患者的预后。
NR现象是指先前堵塞的心外膜冠状动脉开放性重建后部分心肌组织不能灌注的现象［2］。
随着PCI技术的普遍应用，PCI后NR现象越来越引起人们的关注。
作者现将其发生机理、诊断及防治措施综述如下：1 NR发生的可能机理目前提出许多阐明NR现象发生的机理，但还没有一种能完全解释这一现象，可能与下列因素有关：①内皮细胞缺血性损伤。
NR发生时局部内皮细胞出现肿胀与突出，导致毛细血管腔阻塞，直接造成局部灌注损伤，这可能是闭塞的冠脉重新开放后即刻发生NR 的重要机理之一。
②氧自由基介导的微血管损伤。
AMI时组织缺血再灌注可导致大量氧自由基的产生，氧自由基可直接作用于毛细血管内皮和心肌细胞膜的通透性引起水肿，也可通过激活炎性细胞浸润引起毛细血管壁和心肌细胞水肿，使血管内皮损伤进一步加重，最终造成毛细血管机械性的阻塞［3］。
③白细胞和血小板作用。
由于血管内皮损伤，可通过粘附分子表达和释放可溶性因子来调节白细胞的功能，大量中性粒细胞（PMN）可堆积在血管内，同时，血小板被激活，并激活血小板表面的GPⅡb/Ⅲa受体，由此引发白细胞和血小板在血管内粘附和聚集，形成微小血栓而阻塞微小血管，导致NR的发生。
冠脉无复流的研究进展
李丹;冯熙;李力;马小峰
【期刊名称】《湘南学院学报（医学版）》
【年(卷),期】2018(020)004
【摘要】急性心肌梗死是一种临床常见的危急重症.经皮冠状动脉介入治疗是及时有效开通相关梗死动脉的最佳方法.然而,当心肌无法正常灌注时,即使成功打开了阻塞的心外膜动脉,仍可能出现冠脉无复流现象.冠脉无复流的预后差,因此,如何减少冠脉无复流的发生已经成为临床医师关注的焦点.本综述将对冠脉无复流的形成机制、各种预防策略,以及改善冠状动脉血流的药物治疗及非药物治疗进行总结.
【总页数】5页(P74-78)
【作者】李丹;冯熙;李力;马小峰
【作者单位】南华大学附属南华医院,湖南衡阳421002;南华大学附属南华医院,湖
南衡阳421002;南华大学附属南华医院,湖南衡阳421002;南华大学附属南华医院,
湖南衡阳421002
【正文语种】中文
【中图分类】R542.2+2
【相关文献】
1.冠脉内注射替罗非班联合硝普钠治疗冠脉无复流的疗效观察 [J], 华朋铎;范丽勇
2.替罗非班冠脉内注射防治冠脉无复流临床观察 [J], 刘祎秀;任凤学;吴立华;苏豪;
李华;于秀静;张秀春
3.冠脉内注射替罗非班联合硝普钠治疗冠脉无复流的疗效观察 [J], 华朋铎;范丽勇
4.替罗非班在PCI患者冠脉慢血流/无复流中的作用研究进展 [J], 胡德旺; 高山
5.比伐卢定联合冠脉内注射替罗非班预防急性ST段抬高型心肌梗死直接冠状动脉介入治疗患者冠脉无复流有效性研究 [J], 梁振洋;刘美丽;周鹤;王斌;刘海伟;关绍义;徐凯;韩雅玲
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冠脉介入手术中无复流现象的研究进展直接PCI对急性ST段抬高型心肌梗死患者堵塞冠脉的开通率在95％以上，是急性ST段抬高型心肌梗死患者最佳的治疗策略。
但仍然有相当一部分接受直接PCI治疗的急性心肌梗死患者尽管已经开通了相关梗死冠脉血管，心肌组织仍不能获得完全再灌注，心肌血流量减少，这种现象被称为“无复流现象”。
1974年Kloner等首次在狗的心肌缺血再灌注模型中对无复流现象进行描述。
据报道高达60％的急性心肌梗死的患者接受直接PCI治疗后发生无复流现象。
无复流现象的发生机制复杂，包括远段血栓栓塞、白细胞浸润、血管收缩、炎症通路的激活、细胞水肿等，最近的研究显示血管损伤、心肌内出血在无复流现象的发生中起到重要作用。
本文将从无复流现象的发生机制、诊断及治疗方面进行综述。
1 无复流现象的病理生理机制及预测因子1.1 缺血性损伤无复流现象起始于最初的严重缺血性损伤。
100 g心肌组织的血流量小于40 ml/min就可以产生严重的缺血性损伤，导致不可逆的心肌细胞和内皮受损。
内皮损伤促进红细胞、粒细胞、血小板等聚集形成栓子，覆盖于粥样硬化斑块表面并向管腔内突出，使微动脉管腔面积变小、血流速度变慢，并且心肌梗死区域间质高度水肿，导致微血管受压，从而可造成微血管缺血性损伤。
1.2 再灌注性损伤再灌注性损伤使缺血所造成的损伤进一步加重。
损伤的心肌组织中微循环的血流量恢复至100ml/min（每100 g心肌组织）,就会加速心肌肿胀、组织水肿、内皮细胞破坏和炎症，从而造成再灌注性损伤。
恢复灌注后数分钟氧自由基的产生增加同样对再灌注性损伤产生作用。
中性粒细胞和血小板形成的微栓子造成微循环管腔的堵塞，以及再灌注后自主神经功能失调、α-肾上腺素能受体介导的冠状动脉微血管收缩对无复流的产生具有一定的作用。
1.3 内皮损伤正常情况下血管内皮为一层厚度约200 nm带有负电荷的糖蛋白、黏聚糖包裹形成的蛋白多糖复合物，这层包膜可调节血管内皮发挥正常的功能。
电子显微镜下冠状动脉无复流发生区域的上述结构遭到破坏,再灌注过程中产生的肿瘤坏死因子及氧自由基等物质也会损伤这层包膜,使蛋白多糖复合物甚至彻底破坏,从而暴露白细胞黏附位点,导致内皮功能障碍,进一步影响微循环。
1.4 远段血栓栓塞破碎的冠脉粥样硬化斑块和微血栓是PCI 术中堵塞微血管，形成远端栓塞的主要物质。
微血栓除了堵塞微血管系统外，还通过促使单核/巨噬细胞浸润和肿瘤坏死因子α的分泌来诱导炎性反应。
以往的研究发现，栓塞的血管中5-羟色胺、血栓素A2及肿瘤坏死因子α均明显升高，并且后两者可以协同5-羟色胺加强血管收缩。
以上机制促进心肌梗死患者PCI中无复流现象的发生。
1.5 梗塞面积先前的研究发现大面积的心肌梗死与无复流之间存在一定的相关性。
心肌坏死所造成的组织破坏、水肿及机械性挤压等对无复流的形成产生一定的作用。
这样一来所有造成大面积心肌梗死的原因如罪犯血管近端闭塞、症状-球囊扩张的时间延迟等都容易造成无复流现象的发生。
2 无复流现象的临床意义无复流现象可增加急性心肌梗死患者发生恶性心律失常、心包压塞等并发症的风险，严重影响患者的预后。
PCI术后有无复流现象的患者较无该现象的患者具有更大的梗塞面积、更低的EF值，并且发生心衰、心脏破裂、死亡的风险增加。
先前的研究认为PCI术后无复流现象是患者1年内死亡的独立预测因子。
鉴于以上，无复流现象应该在PCI手术过程中尽早的被识别及处理。
3 无复流现象的诊断3.1 冠状动脉造影冠状动脉造影可以观察冠脉内的血流情况，但是TIMI血流分级仅能说明心外膜血管的再灌注水平，不能判断远端微血管血流情况，并且相当比列的TIMI3级血流的患者存在无复流现象。
TIMI帧数计数是定量评估血管开放程度的方法，它可以从冠脉微循环水平进一步量化评估无复流程度。
心肌呈色分级是评价心肌微血管和组织再灌注情况的另外一种成像技术。
无复流患者注射造影剂后，通过无复流周围区域的侧支回流进人心脏微循环，从而可以依据造影剂回流的密度和分布判断心肌再灌注情况，有助于对TIMI3级血流的患者进一步鉴别。
通常认为TIMI血流≤2级且校正的TIMI血流帧数＜40或TIMI3级血流且心肌呈色分级＜2级为无复流现象。
3.2 心脏磁共振成像心脏磁共振成像是评价心脏结构和功能的金标准，它通过心肌首次通过及延迟对比增强技术判断无复流现象的发生。
其包括首过灌注和延迟钆显像两种方法，两者都是利用钆分子检测微血管闭塞的技术。
首过灌注显像是通过团注外源性对比剂Gd-DPTA，利用快速成像序列获得对比剂首过心肌的图像。
心肌钆对比剂的浓度主要由冠脉灌注情况决定。
延迟钆显像技术是在静脉注射造影剂10-15分钟便可发现不可逆转的心肌损害。
心肌磁共振成像在评价无复流方面准确率明显高于其他检测方法，并且能够对左心室功能和心肌生存能力提供更多信息，为治疗方案的选择提供重要依据。
3.3 其它诊断方法其它用于无复流现象的诊断技术还有再灌注后心电图、心脏声学造影、核素成像等，但由于特异性差或者操作复杂，使得它们很少在临床上被用来评价无复流现象。
4 无复流现象的治疗4.1 非药物方法4.1.1 远端保护装置在PCI手术过程中，于靶病变远端放置一个能回收血栓及斑块碎片的机械性保护装置防止其栓塞微循环。
Sobieraj DM等做的一项Meta分析发现，远端保护装置能够增加心肌呈色分级3级（RR 1.39）、TIMI3级血流（RR1.11），有利于减少无复流现象的发生。
远端保护装置在冠脉搭桥术后桥血管处理中可明显减少静脉桥血管无复流现象的发生率。
但在急性心肌梗死的患者行直接PCI时由于碎片极小且多等原因导致其效果有限，目前尚没有常规使用远端保护装置来预防无复流现象的发生。
4.1.2 血栓抽吸术在行急诊PCI手术且血栓负荷较重的患者中，应用血栓抽吸可有效减少冠脉内血栓，明显减少无复流现象的发生。
血栓抽吸术联合冠脉内弹丸式注射小剂量抗栓药物，可进一步改善心肌血流灌注，使梗死心肌面积明显缩小，左心室功能改善。
4.1.3 主动脉内球囊反搏术（IABP）IABP能够增加冠脉灌注压，降低血管活性物质的激活、缩小无复流范围，尤其适用于血栓负荷重且行急诊PCI的急性心肌梗死患者。
Pierrakos等对缺血/再灌注猪模型的研究发现，IABP组较对照组无复流的发生显著下降（37±25％vs 68±17％），并且IABP组不良事件显著低于对照组。
4.1.4 缺血后适应缺血后适应即冠脉再灌注开始时对冠脉进行短暂、反复的开通及闭塞过程，随后恢复冠脉血流，对缺血再灌注心肌有显著保护作用。
Staat 等研究发现通过这种方法可以使梗死面积减少达36％。
Mewton 等研究发现缺血后适应可以使心脏微血管堵塞下降约50％，提示该方法对减少无复流现象的发生具有显著作用。
然而近期一些大规模的临床试验并未显示缺血后适应对患者明显获益。
4.1.5 其它另外有一些方法，如冠状动脉内供氧、治疗性低体温、MGuard支架、Clearway灌注球囊导管等技术在一些试验中显示可以降低无复流现象的发生，但尚需要更多的研究来验证其有效性及安全性[。
4.2 药物治疗4.2.1 血管扩张剂4.2.1.1 腺苷腺苷除具有微血管扩张的效应，还可以通过激活环磷酸腺苷途径，减少钙离子内流，维持血管内皮完整性，抑制缺血/再灌注区域中性粒细胞聚集等保护心肌细胞。
先前的研究发现冠脉内给予高剂量腺苷可显著减少微血管梗死，提高TIMI血流分级。
Navarese EP所做的Meta分析发现，腺苷可减少PCI术后无复流现象的发生（OR 0.25），但是经过6个月随访发现腺苷并不能提高患者生存率（P=0.23），也没有降低患者PCI或溶栓治疗后的再梗死（P=0.80）及心衰（P=0.44）的发生。
因此，其疗效尚需要进一步验证。
4.2.1.2 其它血管扩张药物Rezkalla等研究发现，硝普钠、尼卡地平及维拉帕米可以增加患者直接PCI术后TIMI血流分级。
最近一项Meta分析表明冠脉内注射维拉帕米可以降低患者PCI术后2个月重大不良事件的发生率。
然而另外一项双盲的随机研究发现直接PCI术前冠脉内应用硝普钠并没有改善冠脉血流及减少心肌组织的再灌注损伤。
4.2.2 血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂血小板活化后释放血小板活化因子，其促进血小板、中性粒细胞及纤维蛋白原聚集，参与血栓的形成与血管的收缩，是无复流现象发生的重要原因。
血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受体拮抗剂通过阻断纤维蛋白-膜糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受体复合物的形成从而减少血栓的形成，增加PCI术后微血管再灌注。
Zoni等的研究发现阿昔单抗可以显著降低心肌梗死的面积与微血管的栓塞。
INFUSE-AMI入选452例行PCI的急性前壁心肌梗死的患者，结果显示冠脉内注射阿昔单抗可以显著减低患者30天时心肌梗死的面积。
4.2.3 其它对急性心肌梗死的猪模型进行的临床前研究发现在再灌注治疗前静脉应用美托洛尔可以降低梗死面积。
METOCARD-CNIC研究发现对急性前壁心肌梗死的患者在再灌注治疗前静脉应用美托洛尔可以显著降低梗死面积。
此外，经过6个月的随访静脉应用美托洛尔的患者左室射血分数显著高于对照组患者。
但是COMMIT研究并没有发现应用美托洛尔可以降低患者的死亡率。
故静脉应用美托洛尔是否可以降低缺血-再灌注损伤需要更多的研究进一步证实。
Piot等研究发现，PCI术前快速注射环孢素A与安慰剂相比可以显著降低急性ST段抬高心肌梗死患者的心梗面积。
此外，他汀类药物也有报道可以减少PCI术后无复流现象的发生，但尚需要更多有意义的临床试验进一步研究。
5 小结PCI术中无复流现象的发生率高，患者预后差。
目前，一些药物或非药物措施在预防和治疗无复流现象中取得一定疗效，但仍需要进一步研究来寻找及确定最有效的药物及措施。
血管生成素4可调节血管内皮，减少梗死面积，核因子кB可减少粒细胞在无复流区域的浸润。
两者调控了无复流现象发生的关键因素，有可能成为未来预防无复流现象发生的突破点。
转自：365医学网订阅号。
