肿瘤表观遗传学 PPT课件

• 在结构基因的调控区段，CpG二联核苷常常以成簇串联的形式排列。结 构基因5’端附近富含CpG二联核苷的区域称为CpG岛(CpG islands)。
• CpG岛是CG二核苷酸含量大于50%的区域。CpG岛通常分布在基因的启 动子区域。
CpG岛的甲基化会稳定核小体之间的紧密结合而抑制基 因的表达。
对基因表达控制的方式： （1）DNA 甲基化； （2）组蛋白修饰； （3）染色质重塑； （4）非编码RNA。
等４ 种调控来。
DNA甲基化
DNA甲基化
DNA甲基化(DNA methylation)是研究得最清楚、 也 是最重要的表观遗传修饰形式，主要是基因组 DNA 上的胞嘧啶第5位碳原子和甲基间的共价结合，胞嘧 啶由此被修饰为5甲基胞嘧啶(5-methylcytosine， 5mC)。
没有DNA序列的改变或不能用DNA 序列变化来解释。
拉马克
1809年发表的《动物哲学》：用进废退这种后天获得 的性状是可以遗传的
表观遗传学变化具有可遗传性
Natt D, Rubin CJ, Wright D et al. Heritable genome-wide variation of gene expression and promoter methylation between wild and domesticated chickens. BMC genomics 2012;13:59.
DNA低甲基化 vs. 癌症
• 1. DNA低甲基化/去甲基化对癌症细胞发育 的作用：
– A. 产生染色体的不稳定性 – B. 激活转座元件 – C. 印记的缺失
• 2. 甲基化水平较低的DNA区域在有丝分裂 过程中容易发生重组，从而产生删除或者 移位，或者染色体重排

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• 日本HNPCC临床诊断标准:
(1)1级亲属中有3个或3个以上结直肠癌； (2)1级亲属中2个或2个以上结直肠癌,并符 合以下标准之一：①结直肠癌诊断年龄小 于50岁；②右侧结肠癌；③同时性或异时 性结直肠多原发癌；④伴同时性或异时性 结肠外恶性肿瘤。
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• 中国人HNPCC 家系筛检标准（2003年杭州）
肿瘤遗传学 (Tumor Genetics)
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1
• 肿瘤（tumor）：细胞增殖和分化失控 所形成新生物（neoplasm）。
• 肿瘤的发生是一个多步骤的复杂过程 ，既受环境因素的影响，也有遗传因 素的作用。
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• 环境因素：物理的、化学的和生物的致癌 因子。
• 遗传因素： 基因碱基替换、缺失、插入和基因扩增等
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二、肿瘤的家族聚集现象：
1．癌家族（cancer family）是指一个家族 中有多个成员患一种或几种恶性肿瘤，发 病年龄较早，通常按常染色体显性方式遗 传。
Ⅰ Ⅱ Ⅲ
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2．家族性癌（familial carcinoma）是指一 个家族内多个成员患同一类型的癌。
• 5个世代52个成员患鼻咽癌的家系， • 3代14人患肝癌的家系, • 77对双生子，白血病的同卵双生一致率非
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最最最小小小重重重叠叠叠区区区
最小重叠区
对多个RB 患者Chr缺失鉴定，最后确定SRO-13q14
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• Friend 等通过进一步的研究从视网膜细胞 中克隆了RB1基因的cDNA。RB1基因共有27 个外显子，长180kb。RB1蛋白由928个氨基 酸组成。
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组蛋白修饰在肿瘤中的研究主要包括：探究 组蛋白修饰在肿瘤中的特征和规律，探究组 蛋白修饰与肿瘤发生、发展、转移和耐药等 过程的关系，以及寻找可作为肿瘤诊断和疗
效评估的组蛋白修饰标志物。
03
肿瘤表观遗传学与肿瘤发 生发展的关系
表观遗传学变化与肿瘤细胞增殖
表观遗传学变化是指基因表达的改变，而非基因序列 的改变。这些变化可以通过甲基化、乙酰化、磷酸化 等修饰方式影响基因的表达，进而影响细胞的功能。 在肿瘤发生发展过程中，表观遗传学变化可以调控肿 瘤细胞的增殖过程。例如，某些基因的甲基化状态改 变可以影响其表达水平，进而影响细胞增殖的速度和 程度。
VS
基因组印记在肿瘤中的研究主要包括： 探究基因组印记与肿瘤发生、发展、 转移和耐药等过程的关系，以及寻找 可作为肿瘤诊断和疗效评估的印记标 志物。
非编码RNA
非编码RNA是指不编码蛋白质的RNA分子，包括miRNA、lncRNA等。非编码RNA在表观遗传学中扮演重要角色，参与基因 表达的调控，并与肿瘤的发生和发展密切相关。
04
肿瘤表观遗传学的治疗策 略与药物研发
表观遗传学治疗策略
靶向DNA甲基化
通过抑制DNA甲基转移酶或激活 去甲基化酶，调节基因表达，抑 制肿瘤生长。
靶向组蛋白修饰
通过抑制组蛋白乙酰化酶或组蛋 白甲基化酶，改变染色质构象， 抑制肿瘤细胞增殖。
靶向非编码RNA
通过调控miRNA、lncRNA等非 编码RNA的表达，调节基因表达， 抑制肿瘤进展。
非编码RNA在肿瘤中的研究主要包括：探究非编码RNA在肿瘤中的表达特征和规律，探究非编码RNA与肿瘤发生、发展、转 移和耐药等过程的关系，以及寻找可作为肿瘤诊断、预后和疗效评估的非编码RNA标志物。

肿瘤基因组学研究
全基因组测序
通过对肿瘤细胞全基因组进行测 序，发现肿瘤细胞中存在的基因
突变和染色体异常。
基因表达谱分析
通过对肿瘤细胞基因表达谱进行分 析，了解肿瘤细胞中基因表达的差 异和特点。
基因突变筛查
通过对特定基因进行突变筛查，发 现与肿瘤发生相关的突变基因，为 肿瘤的早期诊断和治疗提供依据。
遗传性肿瘤基因检测是通过检 测个体的基因突变，评估其患 肿瘤的风险。
基因检测可以帮助确定家族性 肿瘤综合征的基因突变类型， 为患者及家族成员提供针对性 的预防和治疗建议。
常见的遗传性肿瘤基因检测包 括BRCA1/2基因检测、结直肠 癌基因检测、乳腺癌基因检测 等。
遗传咨询与预防
遗传咨询是指专业医生为患者及家族成员提供关于遗传性肿瘤的知识、风险评估、 治疗方案和预防措施等方面的咨询。
未来研究方向与技术发展
未来肿瘤遗传学的研究方向包括深入了解肿瘤异质性、肿瘤进化与耐药性的机制，以及寻找 新的治疗靶点和策略。
技术发展方面，基因组学、蛋白质组学、表观遗传学等领域的新技术将为肿瘤遗传学研究提 供更多工具和方法，有助于更深入地揭示肿瘤的本质和发现新的治疗策略。
跨学科合作也是未来研究的重要方向，通过整合生物学、医学、化学等领域的知识和方法， 可以更全面地了解肿瘤的本质和开发更有效的治疗方法。
肿瘤进化与耐药性
肿瘤进化是指肿瘤在生长和扩散过程中， 不断适应环境变化，产生新的变异和进
化。
耐药性是指肿瘤细胞对治疗药物产生抵 抗，导致治疗失败。耐药性产生的原因 包括基因突变、细胞凋亡机制的改变、
药物代谢和排泄的改变等。
了解肿瘤进化和耐药性的机制，有助于 预测肿瘤的发展趋势和制定个性化的治

06
展望
表观遗传学在肿瘤研究中的未来方向
深入研究表观遗传学机制
随着表观遗传学研究的深入，未来将进一步揭示肿瘤发生 发展的表观遗传学机制，为肿瘤的预防、诊断和治疗提供 更多理论依据。
开发新型表观遗传学药物
基于对表观遗传学机制的深入理解，未来将开发出更多针 对肿瘤的表观遗传学药物，为肿瘤治疗提供新的治疗策略。
要点二
免疫细胞的表观遗传学调控
表观遗传学机制可以调控肿瘤抗原的表达，影响免疫细胞 对肿瘤细胞的识别和攻击。通过表观遗传学手段调控肿瘤 抗原的表达，可以提高免疫治疗的效果。
表观遗传学机制可以影响免疫细胞的发育和功能，从而影 响免疫治疗的效果。通过表观遗传学手段调控免疫细胞的 发育和功能，可以提高免疫治疗的疗效和持久性。
此，表观遗传学在肿瘤的诊断、治疗和预后评估等方面具有重要意义。
02
表观遗传学与肿瘤的发生
DNA甲基化与肿瘤
高甲基化
在肿瘤细胞中，某些基因由于 DNA高甲基化而沉默，如抑癌基 因。这会导致细胞增殖失控和肿 瘤发生。
低甲基化
某些基因的DNA低甲基化可导致 基因过度表达，增加肿瘤风险。 低甲基化还与染色体重塑和基因 组不稳定有关，促进肿瘤进展。
跨学科合作与整合
表观遗传学与肿瘤学、分子生物学、生物信息学等多个学 科密切相关，未来将加强跨学科的合作与整合，推动表观 遗传学在肿瘤研究中的应用。
表观遗传学在肿瘤临床实践中的前景
个体化治疗
预防与筛查
基于表观遗传学的检测和诊断方法， 未来将实现肿瘤的个体化治疗，根据 患者的表观遗传学特征制定针对性的 治疗方案。
通过研究表观遗传学在肿瘤发生发展 中的作用，未来将开发出更有效的肿 瘤预防和筛查方法，降低肿瘤的发病 率和死亡率。

图 Ph染色体(9;22)(q34;q11)
Ph
1
染 色 体 的 形 成
3. Ph染色体发现的意义
♣ Ph染色体的发现不仅为Boveri的假说提 供了主要的实验证据，而且首次证明了 一种染色体畸变与一种肿瘤之间特定关 系，故被认为是肿瘤细胞遗传学研究的 里程碑。
三、肿瘤中其他特异性标记染色体
肿瘤
生长因子: SIS 生长因子受体:ERBB 信号转导因子:SRC(酪氨酸激酶)、RAS(G蛋白) 核内转录因子:MYC (调节基因表达的核蛋白) 程序性细胞死亡调节因子:BCL-2
图 细胞癌基因 的功能类型
三、癌基因的激活机制
癌基因的激活机制可分为三种：
Boveri T
死亡。
后来发现： ♣ 大多数肿瘤细胞都可见到染色体异常。 ♣ 在一些染色体病患者中，某些肿瘤的发
生率高于一般人群。
肿瘤的染色体理论（Boveri假 说）
♣ 肿瘤的染色体理论认为：肿瘤细胞来源 于正常细胞，染色体畸变使其成为有缺陷 细胞，缺陷细胞再发生恶性转化成为肿瘤 细胞。
肿瘤细胞的克隆演 进
型不完全相同,出现多克隆的异质性。
众数(modal number)：干系肿瘤细胞的染色体数目称为众数。
1.非整倍体
超二倍体 亚二倍体 亚三倍体 亚四倍体
2.多倍体
实体瘤：多在三倍体左右
胸、腹水中转移的癌细胞：可见到六、八倍体
♣ 肿瘤细胞由于染色体的断裂、重接，形成结构 改变的特殊染色体，称为标记性染色体
(marker chromosome) 。
♣ 特异性标记染色体：
某些结构异常的染色体在肿瘤细胞中稳定遗传， 称为特异性标记染色体。
肿瘤的染色体特征
非随机事件

数目异常——多为非整倍体或异倍体
超二倍体 （染色体>46条)
非整倍体
亚二倍体 （染色体<46条） 三倍体 多倍体
四倍体
数目变化并不反映恶性程度
一个癌细胞的染色体共104条，包括许多异常的染色体
结构异常——多为非整倍体或异倍体
染色体断裂、重排形成的结构异常的染色体经常出 现于某一种肿瘤细胞中，则称之为标记染色体
基因突变：
癌基因
抑癌基因 肿瘤抑制基因
肿瘤转移基因
肿瘤转移抑制基因
几个观点
癌发生于一个细胞的（恶变）克隆。
——癌起源于单细胞的恶变 癌有家族性和散发性。
——发生在生殖细胞的突变是可遗传的
肿瘤的发生多基因、多因素、多途径、多阶段
癌发生涉及多个基因的变化
细胞水平——癌是体细胞遗传病 基因水平——癌是多基因病
Gardner综合征为其等位基因性疾病，100% 恶变。
基底细胞痣综合征：>90%恶变
神经纤维瘤：3-15%恶变
易患肿瘤的染色体不稳定综合征：
染色体不稳定综合征：一些疾病中，由于
DNA修复缺陷导致染色体易于断裂或重排。 易患白血病或其它恶性肿瘤
染色体不稳定综合征特点及易患肿瘤
综合征名称
遗传 方式
➢ 肿瘤细胞来源于正常细胞
➢ 肿瘤细胞是具有染色体异常的有缺陷的细胞 ➢ 染色体畸变是引起正常细胞向恶性转化的主
要原因
同一肿瘤的每个细胞具有共同的染色体特点
经分裂、增殖而成的克隆
同一突变细胞
但由于各种因素影响，克隆癌细胞核型有不同变化。
克隆演化（clone evolution) 主导克隆 --- 干系(stem line)--众数(modal number) 非主导克隆 --- 旁系(side line) 干系(stem line):肿瘤中生长占优势或细胞百分数占多数的细胞系。 众数(modal number)：干系的染色体数目。 旁系(side line)：干系以外的非主导细胞系。

4.发病年龄早；
5.符合常染色体显性遗传特点。
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Li-Fraumeni综合征（LFS）
以乳腺癌为主的癌家族综合征；多发脑瘤，骨肉瘤，
白血病，肺癌，结肠癌等其它原发性肿瘤；呈AD；在30
岁以前发生某些侵袭性癌的机会接近50％ 。
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一. 肿瘤的家族聚集现象
2. 家族性癌（familail carcinoma）
中国人 马来人 印度人 13.3 : 3 : 0.4 移居到美国的华人比美国人高34倍 松果体瘤 日本比其他民族高十余倍。
——种族差异主要是遗传基础差异所致，在肿瘤发生 中也起作用。
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三、环境因素致癌的个体差异
①物理致癌：如紫外线、X射线、其他射线等； ②化学致癌：包括摄入或吸入各种致癌化学物质； ③生物致癌：如各种肿瘤病毒、某些霉菌等。
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第二节 染色体异常与肿瘤
数目异常 结构异常
肿瘤细胞是具有染色体异常的缺陷细胞 细胞内染色体的不稳定是产生肿瘤的根本原因
——Boveri 1914 肿瘤的染色体理论
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一、肿瘤的染色体数目异常
同一肿瘤的每个细胞具有共同的染色体特点 经分裂、增殖而成的克隆
同一突变细胞
但由于各种因素影响，克隆中癌细胞核型有不同变化。 （克隆演化）
器官的肿瘤，则称这样的家族为癌家族。
特 点：
（1） 某类肿瘤的发病率高（如腺癌）； （2）家系中原发性恶性肿瘤的发病率高（约20%）； （3）发病年龄较早； （4）通常按AD的方式进行。
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Lynch 癌家族综合征
特点：1.肿瘤发生率高；
2.某种肿瘤（腺癌、肉瘤）发病率高；
3.肿瘤有多发性（部位）；
形成的某种结构异常的染色体。

其它：肾母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、白血病、
黑色素瘤（恶性黑色素瘤）
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一、遗传病与肿瘤
（一）遗传病与肿瘤 1、染色体病的癌变倾向 ▪ Down综合征患者急性淋巴细胞性白血病的发病
率高达1/95（群体发病率为1/3 000） ▪ Klinefelter综合征病人易继发乳房癌或性腺母细
胞瘤 ▪ Turner综合征病人的条索状卵巢倾向于恶变为卵
第九章 肿 瘤 遗 传 学
1、掌握癌基因、原癌基因、抑癌基因的概念 2、掌握肿瘤发生的遗传学基础和癌基因激活 的途径 3、了解常见的癌基因、抑癌基因的特点即作 用机制
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肿 瘤 (Tumor)
❖ 指生长失去正常调控而无限制地自主增 生的细胞群。体细胞遗传物质的突变是 肿瘤形成的直接原因。
❖ 肿瘤细胞是一个累积了不同基因突变的 体细胞，故肿瘤属于体细胞遗传病。
）
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肿瘤的分类及命名
3.命名
▪良性肿瘤：组织来源十瘤
如：甲状腺瘤
▪恶性肿瘤：上皮发生的恶性肿瘤—— 癌, 组织来源 + 癌如：鳞状上皮发生叫状上皮癌腺上皮发生叫腺癌
胎盘组织的绒毛滋养叶细胞发生的叫绒毛膜上皮癌
间胚叶发生的恶性肿瘤 —— 肉瘤, 组织来源+肉瘤
如：纤维组织发生叫纤维肉瘤
骨 —— 骨肉瘤 淋巴组织 —— 淋巴肉瘤
巢癌
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2、单基因病的癌变倾向
单基因病 1． 常染色体显性遗传
家族性腺榴样息肉 多发性外生骨疣 Peutz-Jeghers 综合征 结节性硬化
2． 常染色体隐性遗传 I 型神经纤维瘤病 着色性干皮病 毛细血管扩张性共济失调 Bloom 综合征 Fanconi 全血细胞减少 Weiner 综合征