黑色素瘤指南解读

在中国临床肿瘤学会(CSCO)倡导下，黑色素瘤专家委员会于2020年4月对黑色素瘤指南进行了修订——这次修订在2019版指南基础上进行，基于循证医学证据和精准医学基本原则，以及资源可及性考虑，结合了我国黑色素瘤患者的实际特点，对新的药物和新的研究结果进行了更新，并且引入了更多中国文献的证据。

新版指南从诊断、手术、辅助治疗、晚期治疗、黏膜来源黑色素瘤治疗方面对黑色素瘤的规范化诊治进行了阐述。

诊断诊断部分包括病理诊断和影像诊断。

黑色素瘤的定性诊断主要依赖于病理活检。

在2020版CSCO黑色素瘤指南中，首先推荐切除活检，即对病灶的完整切除，送病理活检明确诊断。

对于较大病灶无法完整切除的，可考虑行局部切取活检。

黑色素瘤的影像诊断则有助于判断患者有无远处转移，通常首次筛查建议包括区域淋巴结超声、胸部CT、腹盆部超声、增强CT或MRI、全身骨扫描、头颅增强CT或增强MRI，如有条件也可行PET-CT。

除了协助分期之外，还有一些影像学检查可用于协助术前评估(包括X线、超声等)，如原发灶侵犯较深局部应行CT、MRI检查。

此外，目前针对黑色素瘤的基因检测非常重要，较为成熟的治疗靶点包括BRAF、CKIT和NRAS，如有条件建议完善NGS热点基因检测，有助于协助判断预后，寻找新的治疗手段。

手术针对皮肤黑色素瘤的手术治疗，切缘的宽度取决于原发病灶的深度。

而针对我国最为常见的肢端黑色素瘤，大体也遵循皮肤黑色素瘤的治疗原则，但应注意以下3点：①切除后缺损面积难以横向牵拉缩小，也不会因切除后皮肤张力而使自然缺损面积扩大；②负重区或者骨面裸露的部分，往往需要皮瓣覆盖，而不能单纯植皮；③手足肢端甲下黑色素瘤需要拔甲，切除和修复甲床，难以重建的病例需要进行截趾。

辅助治疗黑色素瘤药物治疗的发展极大地推进了辅助治疗的发展。

辅助治疗已从传统的以干扰素治疗为主的时代进入到靶向、免疫治疗为主的时代。

但目前靶向、免疫治疗在肢端患者、术后Ⅱ期的患者仍缺乏大样本的循证医学证据，因此对于这部分患者，仍推荐大剂量干扰素的治疗。

黑色素瘤诊治指南定义恶性黑色素瘤简称恶黑(malignant melanoma，MM)，是一种高度恶性的黑色素细胞肿瘤，易发生转移，主要涉及皮肤，是由遗传性基因变异和所处环境的风险导致的，最重要的外源性致病因素是暴露在紫外线的照射中。

流行病学近年来黑色素瘤已成为发病率增长最快的恶性肿瘤，年增长率约为3%~5%。

2010年全球黑色素瘤新发病例达到了199,627例，死亡例数为46,372例。

据统计2008年，发达地区黑色素瘤男性和女性发病率分别为9.5/10万和8.6/10万，死亡率分别为1.8/10万和1.1/10万;欠发达地区的男女发病率分别为0.7/10万和0.6/10万，死亡率均为0.3/10万[1]。

2010年美国黑色素瘤男女发病率分别为12.6/10万和9.5/10万。

澳洲昆士兰地区和美国的南亚利桑那州为黑色素瘤的高发地区，发病率分别为44/10万和26/10万。

欧洲约10～20/10万[2]。

我国和日本等亚洲国家的黑色素瘤发病率与欧美国家相比相对较低，但发病率增长较快。

据国内资料统计，香港2002年男性发病率为0.8/10万，女性0.6/10万;上海市1995年男性发病率为0.2/10万，女性0.3/10万，2005年则分别为0,5/10万和0.4/10万;北京市1998年男性和女性发病率分别为0.3/10万和0.2/10万，2004年已上升至0.8/10万和0.5/10万。

病因皮肤黑色素瘤的病因目前唯一的证据是与过度接受紫外线照射相关。

日光中的紫外线灼伤皮肤并诱导DNA突变。

紫外线中的UVA(Ultraviolet A)和UVB(Ultraviolet B)都能诱导黑色素瘤的发生，但UVB是对黑色素细胞中某种基因起破坏作用并诱导发病的主要原因。

UVA 还能抑制免疫系统的某些功能，从而加速肿瘤的形成。

白种人中最常见的病理类型(浅表扩散型和结节型)与长期或间歇性高强度的紫外线照射明确相关。

《NCCN黑色素瘤临床实践指南》解读NCCN发布《黑色素瘤临床实践指南》，主要更新:推荐将ipilimumab 用于进展期或转移性黑色素瘤患者（1类）。

新増放疗原则,提供了对放疗选择和剂量的建议。

美国国立综合癌症网络（NCCN ）发布了第3版《黑色素瘤临床实践指南》，新版指南主要增加了将美国FDA最新批准上市的新药CTLA-4单抗ipilimumab用于治疗进展期或转移性黑色素瘤的推荐,同时也增加了5 年长效干扰素辅助治疗的选择。

主要更新推荐将ipilimumab用于迸展期或转移性黑色素瘤患者（1类）。

霍迪（Hodi ）等证实,与疫苗相比z ipilimumab治疗可使进展期或转移性黑色素瘤患者的总生存期延长3.7个月。

但指南指出，由于可能导致免疫介导的治疗并发症，用药时的风险评估和（或）既往使用经验及密切随访都至关重要,否则将给患者带来潜在的严重自身免疫功能紊乱。

进展期患者治疗选择由根据一线、二线划分变为〃在初妗台疗失败后，若患者的美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分为0〜2或卡氏评分二60分，可继续给予序贯治疗”。

将in期患者（前哨淋巴结阳性或临床检查淋巴结阳性）辅助治疗中的干扰素选择修订为"大剂量干扰素治疗1年或长效干扰素ce2b治疗5年", 但这对于总生存的益处不明。

EORTC18991硏究显示,对于1256例HI期术后患者，5年长效干扰素治疗组的5年无复发生存率显著高于观察组（45.6%对38.9% ）。

基于此结果，指南作出以上修订，该注释同样适用于淋巴结区域复发后再次行淋巴结清扫术后的患者。

新増放疗原则・提供了对放疗选择和剂量的建议。

放疗指征包括：手术无法切净的特殊部位，淋巴结囊外侵犯，转移淋巴结枚,转移淋巴结直径n3cm ,颈部转移淋巴结枚、直径n2cm , 行淋巴结清扫后局部再次复发（均为2类）；但目前尚有争议。

对于脑转移患者，可选择行立体定向放疗或全月前攵疗；在脑转移灶切除后,考虑行全脑辅助放疗（2类证据）o其他更新病理报告"有丝分裂率"更改为"真皮层有丝分裂率";"有无卫星灶，若有，须写入报告”更改为"有无微卫星灶，若有，须写入报告"。

NCCN皮肤黑色素瘤临床实践指南2020.1版（3）星期四2020年1月16日不忘初心，砥砺前行！皮肤黑色素瘤指南目录单发或多发原发性黑色素瘤发病的危险因素a （ME-A）ME-A,1/2发病的危险因素英文版中文版●男性1●年龄>60岁●表型易感性►非典型痣/发育不良痣2►痣的数目增加（特别是大痣）3►对阳光敏感/容易晒伤3►红头发蓝眼睛/ Fitzpatrick皮肤分型为I型/ 褐黑素为主的表型3●个人病史/合并症►多种和/或起泡的晒伤3,4►癌前病变/癌，5,6 特别是：◊光化性角化病/非黑色素瘤（角质形成细胞）皮肤癌（如：基底细胞癌和鳞状细胞癌）3◊儿童期癌症7►与以下相关的免疫抑制/免疫紊乱：◊实体器官移植3,8,9◊造血细胞移植（HCT）9◊人体免疫缺陷病毒/获得性免疫缺陷综合征（HIV/AIDS）10►罕见的遗传性皮肤病◊着色性干皮病11●遗传易感性►存在易患黑色素瘤的胚系突变或多态性（包括CDKN2a、CDK4、MC1R、BRCA2、BAP1[尤其是葡萄膜黑色素瘤]和潜在的其它基因）3►皮肤黑色素瘤（特别是多发性）、胰腺癌、星形细胞瘤、葡萄膜黑色素瘤和/或间皮瘤的家族史12●环境因素►使用日光浴床3,13,14►居住在阳光明媚的气候/接近赤道的纬度15►间歇性、强烈的阳光照射（对于躯干/四肢黑色素瘤，通常观察到与痣的数量增加相关）3►长期阳光暴露（对于头部/颈部/手臂黑色素瘤，通常与较少的痣数目相关）脚注：a.单发或多发原发性黑色素瘤发病的危险因素，包括指示性诊断后继发的原发肿瘤。

这张列表不包括黑素瘤复发或进展的危险因素，它们包含在路径的其它地方中。

ME-A,2/2参考文献活检和病理学检查的原则（ME-B）ME-B,1/3疑似黑色素瘤的色素性病变的活检原则1英文版中文版●切除活检（椭圆形切口、钻取、或碟形/深刮) ，首选手术边距为1-3mm。

避免更宽的手术边距以确保后续淋巴绘图技术的准确性。

519一、 前言黑色素瘤是临床上较为常见的恶性肿瘤之一，也是发病率增长最快的恶性肿瘤之一，年增长率为3~5%，全球每年黑色素瘤新发病例199 627例，死亡例数为46 372例。

黑色素瘤在我国发病率较低，但近年来成倍增长，2000年发病率统计仅为 0.2/10万，2005-2007年我国发病率约1/10万，每年新发病例约2万人。

因此，黑色素瘤已经成为严重危及我国人民健康的疾病之一，然而在我国黑色素瘤这种疾病长期不被人们认识，甚至对一般的医疗工作者来说也很陌生，为了推动我国临床肿瘤学事业的发展，提高黑色素瘤多学科规范化综合治疗和研究水平，积极学习和应用国内、外的符合循证医学原则的高级别证据，制定符合我国国情的黑色素瘤临床实践指南，临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO ）于2007年5月成立了CSCO 黑色素瘤专家委员会，并组织多学科专家参与，于2008年制定了“中国黑色素瘤专家共识第一版”，后于2009年经过多次专家研讨会，修订为“中国黑色素瘤诊治指南2009版”，此次再次经专家研讨会并反复广泛征求意见，制定了本“中国黑色素瘤诊治指南2011版”。

二、 本指南更新内容（与2009年版比较）（一） 流行病学：①新增：皮肤和黏膜黑色素瘤为中国黑色素瘤的主要病理亚型；②新增：中国黑色素瘤患者的原发灶厚度较厚，多数合并溃疡；③新增：分期、厚度为中国黑色素瘤患者的预后不良因素，皮肤黑色素瘤预后好于黏膜黑色素瘤。

④新增：KIT 基因和BRAF 基因突变为皮肤黑色素瘤独立预后不良因素，KIT 基因突变为黏膜黑色素瘤的独立预后不良因素。

（二） 病理：①新增：根据基因特点进行的新分型，即肢端型、黏膜型、慢性阳光损伤型和非慢性阳光损伤型（含原发灶不明型）；②新增：中国黑色素瘤基因突变情况：BRAF V600突变率为25.9%，87.3%为V600突变，CKIT 突变率为10.8%，扩增率为7.4%。

（三） 放疗：新分为辅助放疗原则和姑息放疗原则。

NCCN 2016 指南：黑色素瘤的诊疗2015 年11 月NCCN 对其黑色素瘤指南作了更新，现将其更新及内容总结如下。

更新1. 目前研究只证实大剂量易普利姆玛改善无复发生存，尚未证实其延长总生存的作用，仍推荐III 期黑色素瘤（前哨和临床淋巴结阳性）辅助治疗中可采用大剂量易普利姆玛治疗，但要注意副作用。

2. 可以在病灶内注射疱疹病毒治疗（T-VEC）。

3. 转移性或不可切除疾病的一线治疗中推荐威罗非尼+ 克比替尼（cobimetini b）作为优选治疗方案，亦可作为二线或后续治疗选择，与单药威罗非尼相比改善无病生存，对总生存的作用尚不清楚。

4. 对原发皮肤黑色素瘤不推荐遗传学检查，没有远处转移时也不推荐BRAF 检测。

5. 单纯促纤维增生性恶性黑色素瘤前哨淋巴结阳性的标准和预后意义不清。

黑色素瘤的风险因素1. 阳性家族史；2. 既往黑色素瘤病史；3. 不典型的或发育异常的痣；4. 遗传突变日光暴露有助于黑色素瘤的发生。

黑色素瘤分类1. 非长期阳性暴露性损害（非-CSD）：皮肤黑色素瘤，并非由长期阳光暴露诱导所致。

2.CSD：皮肤黑色素瘤，由长期阳光暴露诱导所致，存在明显的日光性弹性组织变性。

3. 肢端型：黑色素瘤位于脚底、手掌或甲下。

4. 粘膜型：黑色素瘤位于粘膜。

活检可疑病变进行切除活检是优选方法，应尽量保证切缘阴性，注意不要影响前哨淋巴结活检。

某些特殊位置不适合切除活检：颜面、手掌、脚底、耳、手指末节、甲下或特别巨大的损害。

可行损害全层切除或打孔器活检，但不应影响局部根治性治疗。

初起活检无法诊断或指导治疗时可行窄带切除再活检。

刮取活检会影响诊断和损害厚度评估，但胜于无诊断。

病理报告微卫星灶：采用Breslow 测量、位于侵袭性肿瘤之上并与之至少间隔0.3 mm 正常组织、位于真皮网状层、脂膜层或血管的、直径超过0.05 mm 的肿瘤巢。

过渡性转移：皮肤或皮下组织淋巴管内肿瘤，距离原发灶超过 2 厘米，但尚未超过最近的区域淋巴结。

CSCO黑色素瘤诊疗指南解读影像和分期诊断对于临床初步判断无远处转移的黑色素瘤患者，活检一般建议完整切除，不建议穿刺活检或局部切除，部分切取活检不利于组织学诊断和厚度测量，增加了误诊和错误分期风险。

如病灶面积过大或已有远处转移需要确诊的，可行局部切取活检。

在分期检查中，考虑到黑色素瘤容易出现腹盆腔的淋巴结转移和肝转移，因此在基本策略中专家组强调了腹盆增强CT的重要性，而不建议平扫CT。

考虑到皮肤黑色素瘤容易出现皮下、皮肤的转移，因此在可选策略中推荐PET-CT，对于分期检查的全面性更为充分。

对于区域淋巴结转移的排除，建议首选淋巴结超声。

淋巴结转移的超声表现特征：淋巴结呈类圆形，髓质消失，边缘型血流。

病理学诊断和分子分型专家组建议病理报告中必须包括的内容为肿瘤厚度、是否溃疡和有丝分裂率（基本策略），这三个指标与T分期直接相关，与手术范围也密切相关，同时也是判断预后的3个最重要的特征。

对切缘阳性的，需描述范围（如是原位还是浸润性）；切缘阴性的，美国病理学家协会（CAP）指南要求以毫米为单位报告显微镜下测量的肿瘤与切缘的横向或纵向距离。

另外专家组建议所有患者治疗前都做基因检测（可选策略），目前成熟的靶点是BRAF、CKIT和NRAS，与预后、分子分型和晚期治疗有关。

黑色素瘤依基因变异可分为4种基本类型：肢端型；黏膜型；慢性日光损伤型（CSD）；非慢性日光损伤型（non-CSD，包括原发病灶不明型）。

其中日光损伤型主要包括头颈部和四肢黑色素瘤，日光曝露较多，高倍镜下可观察到慢性日光晒伤小体。

基于原发部位、分期和分子分型的综合治疗（皮肤来源）本节按照不同分期来阐述不同治疗方案。

总体来说，Ⅰ~Ⅱ期患者建议原发灶手术切除（原发灶浸润深度决定了手术范围），对于肿瘤厚度＞1 mm或者溃疡的患者推荐行前哨淋巴结活检。

前哨淋巴结活检是病理分期评估区域淋巴结是否转移的手段。

通常不推荐对原发肿瘤厚度≤0.75 mm的患者行前哨淋巴结活检。

NCCN指南—恶性黑色素瘤2019.V1恶性黑色素瘤2019.V1——2018.11.012019.v1版黑色素瘤NCCN指南较2018.v3版的更新要点：一、整体修改1.指南的名称从黑色素瘤改为皮肤黑色素瘤二、ME-11.修改脚注d：尚不推荐原发性皮肤黑色素瘤的常规（基础）诊断性基因检测技术。

这些较新的技术不应该代替标准的分期过程。

（ME-2和ME-3同样修改）2.修改脚注e：对于皮肤黑色素瘤且没有疾病证据（NED）的患者，除非在需要指导系统治疗或考虑进行临床试验时，一般情况不推荐使用BRAF突变检测或原发病灶多基因监测。

（ME-2和ME-3同样修改）3.修改脚注g：即使这些患者的初始治疗管理与无微卫星病灶的患者相似，但其随访应该更加频繁且次数与其复发风险相称。

对于存在微卫星灶的患者，考虑行前哨淋巴结活检来，尤其是当它将可能影响后续的治疗。

这些患者的随访应更加频繁，与他们复发风险的增加相称。

4.修改脚注h：目前的诊断性标准仍未明确促纤维增生性黑色素瘤的前哨淋巴结阳性概率和其诊断特征。

推荐包括皮肤科医师的多学科会诊来进行肿瘤分期和制定治疗方案。

对于有促纤维增生型黑色素瘤的患者，发现阳性淋巴结的可能性仍然不确定，而且前哨淋巴结状态对预后的预测仍然不确定。

不同研究结果的差异可能是源于对于定义单纯促纤维增生型黑色素瘤的标准仍然不确定。

由于这些研究的矛盾，对于单纯粗纤维增生型黑色素瘤的患者进行前哨淋巴结活检仍然有争议。

三、ME-21.初步治疗◆IA期：广泛切除改为（1类推荐）◆IB期：广泛切除（1类）伴前哨淋巴结活检（2B类）2.修改脚注m：SLNB是一个重要的分期工具，但尚未显示可以改善所有患者的总生存期。

前瞻性数据的亚分析表明SLNB阳性对于改善1.2-3.5mm厚的黑素瘤患者的长期无转移生存相关，与初次检查即为1.2-3.5mm类似厚度且随后伴淋巴结转移的患者相比而言。

但是SLNB并没有被证实有提升疾病特异生存期（DSS）的作用，阳性的前哨淋巴结活检会使患者的分期上升为III期。