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恶性黑色素瘤的免疫治疗进展齐忠慧;斯璐【摘要】恶性黑色素瘤病死率高、预后差,但随着基础免疫学和肿瘤生物学的迅速发展,针对恶性黑色素瘤发生发展、侵袭转移的过程所进行的免疫治疗正进入一个新时期,黑色素瘤患者的生存获得可观改善.目前免疫治疗主要围绕PD-1单克隆抗体、CTLA-4单克隆抗体、免疫联合治疗展开.Pembrolizumab、Nivolumab、Ipilimumab单用、Nivolumab联合Ipilimumab以及Talimogene laherparepvec均已被证明是有效和安全的,已被美国食品药品管理局(FDA)批准用于恶性黑色素瘤的治疗.该文概述了目前免疫治疗药物的最新进展,并探讨其前景及挑战.【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2019(038)008【总页数】7页(P997-1003)【关键词】恶性黑色素;免疫治疗;免疫检查点抑制剂;免疫联合治疗【作者】齐忠慧;斯璐【作者单位】北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所肾癌黑色素瘤内科、恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室,北京 100142;北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所肾癌黑色素瘤内科、恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室,北京 100142【正文语种】中文【中图分类】R979.1恶性黑色素瘤(malignant melanoma，MM)恶性程度极高，全球每年新发病例约20万例，我国每年新发病例达2万例[1]。
早期黑色素瘤患者术后5年总体生存率(overall survival，OS)较高，晚期黑色素瘤患者术后5年OS为24%～29%，ⅢC、Ⅳ期患者5年OS仅10%～19%。
传统化疗单药总体反应率(overall response rate，ORR)均小于20%，BRAF抑制剂的ORR虽达50%，但存在爆发性耐药问题。
白细胞介素2、肿瘤疫苗、过继T细胞疗法因为不良反应重或疗效欠佳未得以推广[2-3]。
相比之下，以免疫检查点抑制剂为首的免疫治疗可显著延长患者OS，降低死亡及复发风险，改善无进展生存期(progression-free survival，PFS)。
北京大学临床肿瘤学院北京肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科斯璐写在课前的话黑色素瘤发生于中老年人较多，男比女多发。
好发下肢足部，其次是躯干、头颈部和上肢。
症状主要为迅速长大的黑色素结节。
常见表现是黑色素瘤的区域淋巴结转移，患者以区域淋巴结肿大而就诊。
到晚期由血流转移至肺、肝、骨、脑诸器官。
本文针对黑色素瘤临床案例进行具体分析。
一、黑色素瘤临床案例一（一）病史1 、中年男性，36 岁，皮肤癌家族史；2 、左上臂渐出现一个肉色的小结节；3 、在洗澡后出现破溃不愈；4 、行切除活检；5 、诊断为黑色素瘤，厚度0.45mm。
（二）该患者有哪些危险因素1 、年龄；2 、皮肤癌家庭史。
（三）手术切缘其手术切缘是1.0 cm。
二、手术切缘肿瘤厚度临床推荐切除边缘原位0.5cm≤ 1.0mm 1.0cm （1 类）1.01 -2mm 1 -2cm （1 类）2.01 -4mm 2.0cm （1 类）＞4mm 2.0cm根据2010 版的NCCN 指南：如果肿瘤厚度是原位、简单的，只需切除 5 毫米。
如果病灶厚度≤ 1 毫米，分级是T1 ，推荐的切除边缘是1 公分。
此患者的病灶是0.45 毫米，他的切除边缘应是1 公分。
如果此病人病灶超过4 毫米，NCCN 专家也推荐最多切到 2 公分。
所以并不推荐做给病人带来痛苦的截肢手术。
目前黑色素瘤的最大扩切边缘是2 -3 公分。
针对一些特殊部位如脸部或耳朵黑色素瘤，实际做不到 2 公分，专家们认为只要能够达到病灶切缘阴性就可以，尽量保留功能。
或者有美容医生参与。
在尽量切除病灶同时又保留美观目的。
该患者行病灶扩大切除。
病理示：病灶残留无色素型黑色素瘤，残留厚度0.35mm ，切缘宽1cm ，无肿瘤浸润。
（一）下一步建议下一步治疗建议是无须进一步手术干预。
根据NCCN 指南，只有病灶厚度超过1 毫米或有溃疡，才推荐做前哨淋巴结活检。
（二）术后2周，患者出现左腋窝肿物，质硬，如何处理？1 、细针穿刺活检；2 、肿物切除活检。
肢端黑色素瘤的远处转移特征和影响因素分析魏晓婷;毛丽丽;白雪;郭军;斯璐【期刊名称】《临床肿瘤学杂志》【年(卷),期】2022(27)5【摘要】目的分析肢端黑色素瘤(AM)患者的远处转移特征及影响因素。
方法回顾性收集2000年1月1日至2017年12月31日北京大学肿瘤医院收治的AM 患者的临床资料。
采用Kaplan-Meier法绘制远处转移时间(TTDM)生存曲线,生存比较采用Log-rank检验,采用Cox比例风险回归模型分析发生远处转移的影响因素。
结果共纳入656例AM患者,48.3%的患者在治疗过程中发生了远处转移,肺和非区域淋巴结是最常见的转移部位。
全组患者的中位TTDM为72.0个月(95%CI:56.1~105.0个月)。
初始诊断分期为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者的中位TTDM分别为未达到、72.0个月和17.0个月,差异有统计学意义(P<0.001)。
单因素分析结果显示,初始诊断分期、辅助治疗、原发部位和溃疡状态与AM患者的TTDM有关(P<0.05)。
考虑到Breslow厚度的预后作用和Kaplan-Meier曲线特征,也将其纳入后续的多因素Cox回归分析。
多因素分析结果显示,初始诊断分期、Breslow厚度和原发部位是影响AM患者发生远处转移的独立预后因素(P均<0.05)。
结论临床实践中应重点关注影响AM患者发生远处转移的因素,即初始诊断分期、Breslow厚度和原发部位,对高危患者进行早期干预和严密随访,以改善预后。
【总页数】6页(P405-410)【作者】魏晓婷;毛丽丽;白雪;郭军;斯璐【作者单位】北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所黑色素瘤与肉瘤内科恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室【正文语种】中文【中图分类】R739.5【相关文献】1.可切除的肢端黑色素瘤预后影响因素分析及预测模型建立2.肢端雀斑型恶性黑色素瘤伴腹股沟淋巴结转移的临床病理分析3.肢端恶性黑色素瘤临床特征及预后因素分析4.头颈黏膜恶性黑色素瘤远处转移的危险因素5.头颈黏膜恶性黑色素瘤远处转移的危险因素分析因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
357例中国皮肤黑色素瘤临床特征与预后分析迟志宏;盛锡楠;李思明;崔传亮;斯璐;郭军【期刊名称】《肿瘤防治研究》【年(卷),期】2011(38)11【摘要】目的对357例皮肤黑色素瘤患者的临床特点进行分析,以了解其流行病学特点及预后相关因素。
方法对我科近3年来收治的黑色素瘤患者的临床特点与预后进行记录与随访,用SPSS11.5软件,采用寿命表法进行生存分析及Cox回归进行分析。
结果Ⅰ期患者的中位生存期超过144.0月,Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者的中位生存期分别为95.7月、132.0月和26.8月;肢端黑色素瘤218例(61.1%);多因素分析发现,分期及溃疡是影响生存期的独立预后因子。
结论肢端黑色素瘤发病率最高,所有患者的预后与初诊时的分期及溃疡密切相关。
【总页数】4页(P1316-1319)【关键词】皮肤黑色素瘤;流行病学;生存分析【作者】迟志宏;盛锡楠;李思明;崔传亮;斯璐;郭军【作者单位】北京大学肿瘤医院;北京市肿瘤防治研究所恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室肾癌黑色素瘤内科【正文语种】中文【中图分类】R739.5【相关文献】1.皮肤恶性黑色素瘤预后因素的临床分析 [J], 黄克伟;何侠;宋丹;纪红2.皮肤恶性黑色素瘤的临床特征及预后因素分析 [J], 余慧;汪洁;柳林;杜坤;苏江维3.皮肤黑色素瘤中PITX1表达及其与临床病理特征和预后的关系 [J], 赵滨; 阴亚坤4.皮肤恶性黑色素瘤前哨淋巴结假阴性病例临床病理特征、预后及病理漏检原因分析 [J], 赖玉梅;李忠武;刘佳勇;徐妙生;谭智超;黄小征;吴艳;周立新;宋志杰;田晓鑫5.原发性皮肤恶性黑色素瘤的特征及预后影响因素分析 [J], 张璇因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
北京大学临床肿瘤学院北京肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科斯璐写在课前的话恶性黑色素瘤是临床上很常见的疾病之一，本病起病隐匿、变化快、病情重、并发症多、死亡率高，也是让临床医生头疼的难治疾病。
近年来本病的发病率不断增高，死亡率也是逐年上升，但是在临床上并没有得到合理规范的诊治。
本课件就该方面进行详细阐述，旨在促进恶性黑色素瘤在临床工作中得到更加合理而有效的诊治。
一、黑色素瘤概述黑色素瘤的恶性度高，俗称“癌中之王”，目前恶性肿瘤中发病率增长最快；多数起源于皮肤，也有黏膜来源的，少数原发灶不明；黑色素细胞恶变的结果；多由痣或色素斑发展而来；与紫外线、不恰当处理相关（冷冻、激光、刀割）；容易早期发现，早期手术切除可以治愈！解析：左图为国内较常见的典型黑色素瘤；右图为皮肤的解剖解析：痣和黑色素瘤痣是一种体表良性肿瘤。
按病理学分三种：交界痣：位于表皮和真皮交界处。
多见于手掌、足底、口唇及外生殖器部位。
有癌变可能，可发展成黑色素瘤。
皮内痣：存在于真皮层内。
表面光滑，界线清楚。
一般不发生癌变。
混合痣：上述两种混合而成，一般像皮内痣，因有交界痣的成分，故也能癌变。
解析：恶性黑色素瘤的演变“癌中之王”，目前恶性肿瘤中发病率增长最快的疾病是指（）A. 黑色素瘤B. 皮肤癌C. 肺癌D. 胃癌正确答案：A解析：黑色素瘤的恶性度高，“癌中之王”，目前恶性肿瘤中发病率增长最快。
恶性黑色素瘤的概述包括哪些内容？二、流行病学解析：我国黑色素瘤分布区域我国流行病学：发病率逐年增高，在2000 年，男性：0.2 / 10 万；女性：0.2 / 10 万。
在2004 年，男性：0.41 / 10 万，女性：0.39 / 10 万。
同时也存在地区差异。
解析：上海和北京的发病率示意图解析：黑色素瘤的发病部位以北京肿瘤医院为代表，总体患者457 例(2003～2008 年)肢端为234 例(72%) ；皮肤325 例(71%)；躯干91 例(28%)；黏膜101 例(22%)；原发灶不明31 例(7%)。
新版中国黑素瘤诊治指南解读
100142北京北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科斯璐，郭军
【摘要】黑色素瘤是临床上较为常见的恶性肿瘤之一，也是发病率增长最快的恶性肿瘤之一。
据统计，2008年欠发达地区的男女发病率分别为0.7/10万和0.6/10万，死亡率均为0.3/10万。
我国每年新发黑色素瘤病例约2万例，黑色素瘤已成为严重危及我国人民健康的疾病之一，为了提高黑色素瘤多学科规范化综合治疗和研究水平，积极学习和应用国内、外符合循证医学原则的高级别证据，制定符合我国国情的黑色素瘤临床实践指南，中国临床肿瘤学会（CSCO）于2007年5月成立了CSCO黑色素瘤专家委员会，并组织多学科专家参与，于2008年制定了“中国黑色素瘤专家共识第一版”，后经专家研讨会多次讨论、反复修订并广泛征求意见，制定了“中国黑色素瘤诊治指南（2011版）”。
【关键词】黑色素瘤；中国；指南；解读
中图分类号：R739.5文献标识码：A文章编号：1009－0460（2012）02－0172－02
Interpretation of clinical practice guidelines for management of melanoma in China（new version of2011）SI Lu，GUO Jun．Department of Melanoma and Kidney Cancer，Peking University Cancer Hospital，Beijing 100142，China
【Abstract】Melanoma is one of the most common and progressive malignancies．The melanoma morbidity of male and female population in less developed countries were0.7and0.6per100000persons respectively，and the melanoma mortality were0.3per 100000persons in2008．About20000melanoma patients are newly diagnosed annually and melanoma is gradually becoming a health threatening disease in China．Melanoma Branch came into being on May of2007at the call of Chinese Society of Clinical Oncology （CSCO）in order to enhance the integrated management and research and comprehend evidence-based clinical practices．Several spe-cialists from different fields participated into shaping the preliminary guidelines which was refined time and again．Finally，new version of2011guidelines was created．
【Key Words】Melanoma；China；Guidelines；Interpretation
2011版中国黑色素瘤诊治指南是在《中国黑色素瘤诊治指南2009版》基础上，更新了国际最新的治疗进展和我国的临床实践经验，经专家研讨会并反复广泛征求意见而制定的。
新近发表在BMC Cancer杂志的522例中国黑色素瘤患者的流行病学资料表明肢端和粘膜黑色素瘤为我国黑色素瘤的主要病理亚型。
我国黑色素瘤患者的原发灶厚度较厚，多数合并溃疡。
分期、厚度为我国黑色素瘤患者的预后不良因素，皮肤黑色素瘤预后好于粘膜黑色素瘤。
今年发表在Clin Cancer Res和Eur J Cancer上的2篇文章对502例我国黑色素瘤患者进行基因检测分析，发现BRAF突变率为25.9%，其中87.3%为V600E突变，CKIT突变率为10.8%，扩增率为7.4%。
发现KIT基因和BRAF基因突变为皮肤黑色素瘤独立预后不良因素，KIT基因突变为粘膜黑色素瘤的独立预后不良因素。
对于病理分型，国际上倾向于针对分子生物学特征、临床组织学特征和基因变异之间的关系将黑色素瘤分为四种新的基本类型：肢端型、粘膜型、慢性日光损伤型（CSD）和非慢性日光损伤型（Non-CSD，包括原发病灶不明型）。
其中日光损伤型主要包括头颈部和四肢黑色素瘤，日光暴露较多，高倍镜下可观察到慢性日光损伤小体。
新的分类法更有利于临床应用，包括分期、预后的判断以及治疗计划的确定等。
辅助治疗的改动较大，标准干扰素辅助治疗除引用国外原有的标准剂量（20MIU/m2d1-5ˑ4w+ 10MIU/m2tiwˑ48w）外，同时增加了中国患者的治疗经验（15MIU/m2d1-5ˑ4w+9MIU tiwˑ48w，引自
Eur J Cancer）。
根据EORTC18991的临床结果，新增了5年长效干扰素治疗方案（参考NCCN黑色素瘤指南2011年第3版）。
辅助放疗新分为辅助放疗和姑息放疗。
建议鼻咽、食管粘膜原发黑色素瘤术后做辅助放疗；对于脑转移的放疗，首选立体定向放疗，如转移灶＞5个、直径≥3cm可考虑全脑放疗，另外脑转移灶切除后也推荐行全脑放疗。
近年来，晚期黑色素瘤的治疗进展较快，特别是2011年美国FDA新批准治疗晚期黑色素瘤的Ipillimumab和治疗晚期BRAF V600E突变的Vemu-rafenib，均纳入了本指南。
2011年ASCO大会上，Chapman教授报告了BRAF V600E抑制剂Vemurafenib（PLX4032）与DTIC对照治疗晚期BRAF-V600E突变的黑色素瘤患者的Ⅲ临床研究的结果。
该项（BRIM-3）试验为一项多中心Ⅲ期随机对照研究，在103个中心共入组了675例不能手术切除的Ⅲ期或Ⅳ期的初治黑色素瘤患者，结果Vemurafenib组有效率（RR）达到48.4%，而达卡巴嗪（DTIC）组只有5.5%，所有的亚组分析均证明Vemurafenib组均比DTIC组大大提高了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），其风险比分别是0.26和0.37。
2011年新英格兰医学杂志刊登了Ipilimumab 治疗晚期黑色素瘤并延长黑色素瘤患者生存的Ⅲ期临床研究，结果显示单药或联合GP100疫苗比单用GP100疫苗明显改善了患者的生存，但由于对照组不是标准的晚期黑色素瘤标准治疗而被少数人诟病。
2011年ASCO大会上公布了Ipillimumab联合DTIC与DTIC单药化疗对照的Ⅲ期临床研究结果，显得更有说服力。
在这些随机双盲Ⅲ期研究中共入组了502例患者，结果证实Ipilimumab+DTIC 作为一线治疗较DTIC单药组明显延长了患者的OS 接近2倍。
长期随访观察显示，Ipilimumab+DTIC 组1、2、3年生存率分别为47.3%、28.5%和20.8%，而单药DTIC组仅为36.3%、17.9%和12.2%。
Ipilimumab+DTIC组的RR为15.2%，DTIC组10.3%，两组差异不大。
该研究第1次证实了某些治疗有可能取代过去长达30余年的DTIC 标准一线治疗，从而有可能很快被接受为晚期黑色素瘤一线治疗的新标准治疗。
虽然没有BRIM3试验那么高的反应率，但是考虑到这项试验没有对黑色素瘤患者进行基因选择的群体，这就为那些没有特殊基因突变的患者提供了另一项有可能延长生命的新方法，且更加实用。
针对KIT变异药物的临床研究中规模最大的是来自中国的一项Ⅱ期临床研究，该研究结果在2011年6月20日JCO杂志得以发表。
43例来自全国多个中心的KIT基因突变或扩增的晚期黑色素瘤患者接受了伊马替尼治疗，结果显示6个月的PFS率为36.6%，中位PFS为3.5个月。
相比其他外显子突变的患者，11号或13号外显子突变患者的中位PFS 更长，另外多发CKIT变异的患者较单发者的PFS 长（差异均无统计学意义）。
10例患者（23.3%）获得PR，13例患者（30.2%）SD，20例患者（46.5%）PD。
虽然有效率不如BRAF V600E抑制剂，但与目前大部分治疗缺乏明确预测疗效的因子相比，本项研究还是非常有希望的，1年生存率达到51.0%，中位OS达到14个月；并且，获得PR或SD患者的中位OS为15个月，与疾病进展的患者相比，差异有统计学意义（P=0.036）。
故本指南也将伊马替尼作为KIT突变或扩增的晚期黑色素瘤患者的Ⅱ类证据推荐。
对于我国黑色素瘤患者来说，26%有BRAF变异，18%左右有CKIT变异，还有56%的患者有可能通过Ipillimumab治疗而获益。
对于那些肿瘤负荷不大、症状不明显的晚期黑色素瘤患者来说，选择Ipillimumab有可能得到长期生存获益，因而其意义也同样深远。
收稿日期：2011－12－23。
