抗体药物偶联物的构建——连接位点与连接基团的选择1.抗体药物偶联物概念抗体药物偶联物(antibody-drug conjugate，ADC)是通过⼀个化学链接将具有⽣物活性的⼩分⼦药物连接到单抗上，单抗作为载体将⼩分⼦药物靶向运输到⽬标细胞中，⽬前应⽤最⼴的是针对肿瘤细胞的递送。
利⽤⼩分⼦药物的细胞毒性杀死肿瘤细胞是许多化疗药物的机制，然⽽为了追求更好的治疗效果，⼩分⼦药物的细胞毒性往往很强。
由于选择性不⾜，导致对于正常细胞也存在着杀伤，进⽽导致对机体的伤害。
最⼤耐受量和最⼩有效剂量之间的剂量范围即为治疗窗，药物选择性的不⾜导致治疗窗变得狭窄，这给临床⽤药带来了不便。
提⾼药物的选择性，是拓展治疗窗的⼀个⼿段。
抗体是⼀类具有特殊亲和⼒的蛋⽩，利⽤其对靶细胞特异性的结合，有望作为药物靶向递送的载体，进⽽提⾼药物的选择性。
图1 药物治疗窗⽰意图2.⾸个抗体药物偶联物药物辉瑞旗下的Mylotarg（gemtuzumab ozogamicin）是⾸款得到美国FDA批准，⽤于治疗表达CD33抗原的新诊断急性⾻髓性⽩⾎病（AML）成⼈患者的抗体药物偶联物。
Mylotarg含有可以靶向CD33的单克隆抗体和与之连接的细胞毒素卡其霉素（calicheamicin）。
CD33是⼀种在成髓细胞表⾯表达的抗原，在多达90%的AML患者中都存在。
Mylotarg通过与CD33抗原结合实现对肿瘤细胞的靶向效应。
该类药物的成功上市证明了抗体药物偶联物作为药物的可能性与⼴泛应⽤前景。
图2 Mylotarg结构式（来源：）3.抗体与药物连接位点的选择对抗体进⾏药物偶联时，往往使⽤带有特殊侧链的氨基酸作为反应位点。
其中以半胱氨酸和赖氨酸为最多。
半胱氨酸在抗体中以⼆硫键的形式存在，因此需要对其进⾏还原为⾃由巯基进⾏下⼀步反应。
其中在抗体（IgG）链间有4对⼆硫键，⽐较容易被还原。
⽽在抗体链内，有12对⼆硫键，较难被还原。
赖氨酸则⼴泛分布于抗体结构域，⼤约有86个赖氨酸残基，其中有⼤约20个赖氨酸残基可作为连接位点。
