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柳州医学
2009 年第 22 卷第 3 期
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儿童侵袭性肺部真菌感染诊治指南 ( 2009版 )
中华医学会儿科学分会呼吸学组 中华儿科杂志 编辑委员会
随着广谱抗菌药物、 免疫抑制剂和抗肿瘤药物 的广泛应用、 各种导管的留置以及呼吸机的普及, 加 之对免疫缺陷病和真菌感染诊断水平的提高 , 临床 上儿童侵袭性真菌感染的患病率呈上升趋势。肺部 是侵袭性真菌感染最常见的部位, 侵袭性肺部真菌 感染 ( invasive pu l m onary fu ngal in fect io ns, IPF Is) 指 真菌侵入气管支气管及肺组织引起的感染 , 不包括 真菌寄生和过敏引起的肺部病变 [ 1] 。 ! IPF Is的诊断 ∀ IPF Is的诊断采用分级诊断模式, 诊断依据由宿 主 ( 危险 )因素、 临床证据、 微生物学证据和组织病 理学 4 部分组成 , 分为确诊、 临床诊断和拟诊三个级 [ 1- 3] 别 。 诊断依据 1 . 宿主和 ( 或 ) 环境 (危险 ) 因素 [ 4- 6] : ( 1) 基础 疾病: 早产儿、 低出生体重儿、 先天发育异常、 慢性疾 病和重度营养不良等。 ( 2) 原 发性免疫缺陷病: 各 类原发性免疫缺陷病 , 尤其是联合免疫缺陷病、 细胞 免疫缺陷病和慢性肉芽肿病 ( CGD) 等。 ( 3) 继发性 免疫功能低下: 抗肿瘤药物导致外周血中性粒细胞 减少; 长期应用广谱抗莆药物、 糖皮质激素以及其他 免疫抑制剂 ; 骨髓移植和器官移植后以及 H I V 感染 和其他严重病毒感染等。 ( 4) 侵入性操作: 包括血 管内留置导管、 留置导尿管、 气管插管或气管切开、 机械通气、 腹 膜透 析、 血液净 化和 胃肠 外营 养等。 ( 5) 环境危险因素 : 免疫功能基本正常的儿童 , 由于 吸入大量真菌孢子, 如空调污染、 密切接触鸽类以及 接触有真菌存在的环境, 超过机体抵抗力而发病, 多 见于肺隐球菌病 , 其次是侵袭性肺曲霉病。 2 . 临床证据 : ( 1)发热、 咳嗽和肺部体征经抗菌 药物治疗无好转或好转后再次出现发热、 咳嗽和肺 部体征。 ( 2) 影像学提示肺部病变经抗菌药物治疗 无好转或肺部出现新的非原发病的浸润影。提示侵 袭性肺曲霉病 的影像学征象 [ 7- 9] : 早期出现胸膜下 密度增高的结节实变影和 ( 或 ) 楔形实变影、 团块状 阴影, 病灶周围可有晕轮征 ( ha lo sing) , 数天后肺实 变区液 化、 坏 死, 出 现 空 腔阴 影 或 新月 形 空 气征 ( a ircrescent sin g)。曲霉可引起侵袭性支气管感染 , 影像学主要表现为沿支气管分布的结节阴影、 树芽 征和细支气管壁增厚等, 可单独出现 , 但常与肺部病 变并存。提示肺隐球菌病的影像学征象 [ 10- 12] : 免疫 功能低下儿童, 多见斑片状或大片状实变 , 单侧或多 侧 , 与其他病原体肺炎难以区别。免疫功能正常的 儿童。多见结节 状阴影, 单 发或多发 , 常位于胸膜 下 , 大小不一。弥漫性粟粒状阴影、 肺间质性病变、 气管支气管旁淋巴结肿大者等较少见。提示肺念珠 菌病的影像学征象 [ 3- 14] : 结节实变影和 ( 或 ) 大片状 实变 , 少有空洞形成。血行感染或由肺部感染发生 播散者, 多呈弥漫粟粒状阴影。念珠菌也可引起侵 袭性支气管感染, 影像学表现同曲霉感染。提示肺 孢子菌肺炎的影像学征象: 双肺毛玻璃阴影。 3 . 微生物学证据 : 有临床诊断意义的微生物学 证据 : ( 1)合格痰标本直接镜检发现菌丝 , 且培养连 续 2 次以上分离到同种真菌 ; ( 2) 支气管 肺泡灌洗 液经直接镜检发现菌丝 , 真菌培养阳性; ( 3) 合格痰 液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养发现新生隐 球菌 ; ( 4 ) 血液标 本曲霉半乳甘露 聚糖 ( GM ) 实 验 ( EL ISA ) 连续 2 次吸光度指数 ( GM I) 值 > 0 . 8 或单 次 GM I值 > 1 . 5[ 15] ; ( 5) 血液标本真菌细胞壁成分 l 3- - D 葡聚糖抗原 ( G 试验 ) 连续 2 次阳性 [ 16] ; , ( 6)血液或支气管肺泡灌洗液隐球菌抗原阳性 [ 11] 。 有确诊意义的微生物学证据: ( 1) 肺 组织真菌 培养阳性 ; ( 2) 胸腔积液真菌培养阳性 ; ( 3) 血液真 菌培养阳性 (曲霉和除马尼菲青霉以外的青霉需排 除污染 ); ( 4)合格痰液或支气管肺泡灌洗液发现肺 孢子菌包囊、 滋养体或囊内小体 ; ( 5) 胸腔积液和血 液直接镜检发现新生隐球菌。 4 . 组织病理学证据: 肺组织标本进行组织病理 学检查发现真菌感染的病理改变以及菌丝或孢子等 真菌成分。 诊断标准 确诊 ( proven): 宿主因素 + 临床证据 + 肺组织 病理学和 ( 或 ) 有确诊意义的微生物学证据。 临床诊断 ( probab le): 宿主因 素 + 临床证据 + 有临床诊断意义的微生物学证据。 拟诊 ( possib le): 宿主因素 + 临床证据。
表 1
诊断 级别 确 拟 诊 诊 宿主 因素 + + +
a
IPFIs的分级诊断标准
微生物学证据 有临床诊断意义 有确诊意义 +
组织病理 学证据
临床 证据 + + &43; ∃为必要条件 ; 原发感染者可无宿主因素
! IPF Is的治疗 ∀ [ 17- 19] 1 . 一般预防: 包括医院感染控制技术措施和抗 真菌药物预防。目前儿科公认的抗真菌药物预防适 应证为: 粒细胞减少的血液系统患儿、 造血干细胞移 植以及慢性肉芽肿患儿。抗真菌药物的耐药问题已 引起国内外重视, 应避免滥用抗真菌药物预防真菌
% 184% 感染。 2 . 靶向预防 : 在高危患者预防某种特定的真菌 感染, 如在血液肿瘤和艾滋病患者应用甲氧苄啶 磺胺甲曙唑 ( TMP - S M Z )预防肺孢子菌肺炎。 3 . 拟诊治疗 : 即经验性治疗 , 由于侵袭性真菌感 染病死率高 , 延误治疗则常导致死亡。为此, 经验性 抗真菌治疗尤为重要。高危真菌感染患儿 , 临床和 影像学表现提示真菌感染 ( 拟诊 ) 时 , 在积极寻找病 因同时 , 应开始经验性抗真菌治疗。常用药物为氟 康唑、 伏立康唑、 伊曲康唑以及卡泊芬净。 4 . 临床诊断治疗 : 即先发治疗, 患儿符合临床诊 断 , 其抗真菌治疗已有较强的选择性用药指征 , 应依 据真菌种类、 药敏结果、 病情轻重以及患儿的耐受性 选择用药。 5 . 确诊治疗: 即靶向治疗 , 针对确诊患儿 , 应依 据真菌种类、 药敏结果、 病情轻重以及患儿的耐受性 选择用药。 儿童常见侵袭性肺部真菌感染的治疗选择 ( 1) 肺念珠菌病: 无论念珠菌种类 , 病情较轻者 或对氟康唑敏感者 , 首选氟康唑。对耐氟康唑者或 病情较重者 ( 合并播散、 继发肺部念珠菌病、 血流动 力学改变等 ) , 应用两性霉素 B (除外季也蒙念珠菌 和葡萄牙念珠菌 ) , 可联合 5 - 氟胞嘧啶 ( 5- FC ) 、 或应用卡泊芬净、 伏立康唑、 伊曲康唑。对于克柔和 光滑念珠菌感染 , 如无药物敏感试验的条件, 原则上 首选卡泊芬净、 伏立康唑、 两性霉素 B、 伊曲康唑。 ( 2) 侵袭性肺曲霉病: 可选择伏立康唑、 伊曲康 唑、 卡泊芬净、 两性霉素 B, 病情重者可联合两种抗 真菌药物治疗。氟康唑对肺曲霉感染无效。可参考 病情的轻重、 原发病、 免疫功能状态以及药物的安全 性和价格等选择 药物。两性霉素 B 是治疗侵袭性 肺曲霉病的传统药物。目前认为病情较重者 , 可首 选伏立康唑。卡泊芬净适用于患者不能耐受其他药 物或其他药物无效时的治疗。 ( 3) 肺隐球菌病 : 对于轻度感染或无免疫功能 缺陷的患者首选氟康唑。重症患者或合并脑膜炎、 腹腔隐球菌病等或儿童存在免疫功能缺陷 , 可应用 两性霉素 B , 并联合 5- FC, 待 病情好转后改用氟康唑维持治疗。 ( 4) 肺接合菌病 : 目前惟一有效的治疗是两性 霉素 B , 或联合 5- FC 使用。 ( 5) 肺孢子菌肺炎: TM P - s M z 是首选药物, 疗 程 2~ 3 周。卡泊芬净对肺孢子菌肺炎有一定疗效 , 可用于 TM P- SMZ 耐药或重症患者。 ( 6) 肺组织胞浆菌病: 病情较轻者 , 可选用氟康 唑、 伊曲康唑等治疗。重症患者首选两性霉素 B, 有 效后改用伊曲 康唑维持治疗。也可用两 性霉素 B 全程治疗。 !儿科应用抗真菌药物的种类和剂量 ∀ 新的抗真菌药物, 有的说明书没有明确规范儿
参考文献 [ 1] 中华内科杂志编辑委员会 . 侵袭性 肺部真 菌感染 的诊断 标准与治疗原则 ( 草案 ). 中华内 科杂志 , 2006, 45: 697700. [ 2] 中华内科杂 志编辑 委 员会 . 血 液病 /恶性 肿瘤 患者 侵袭 性真菌感染的诊断标准与治疗原则 ( 修订版 ). 中 华内科 杂志 , 2007. 46: 607- 6 l O. [ 3] 中华医学会呼吸病学分会感 染学组 , 中华 结核和 呼吸杂 志编辑委员会 . 肺真 菌病 诊断 和 治疗 专家 共识 . 中 华结 核和呼吸杂志。 2007 . 30 : 821- 834.
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科的用药剂量, 有的还明确指出 "尚无用 于儿童的 资料 , 除非用药益处 大于潜在危险时 , 不得用 于儿 童 "。以下所列部分药 物的剂量, 是儿科临床 医生 为挽救患儿生命, 在家属签署知情同意书后 , 经临床 实践探索的经验剂量或说明书推荐的剂量。 氟康唑: 适应证为隐球菌属和念珠菌属感染 , 对 曲霉属感染无效。本品在 16 岁以下儿童体内的血 浆半衰期与成人不同, 其他药代 动力学参数 ( 如生 物利用度、 表观分布容积等 ) 与成人相似 , 对不同年 龄儿童推荐剂量如下: > 4 周龄的患儿: 深部真菌感 染: 6 m g / ( kg% d) , 每日给药 1 次; 严重威胁生命的 感染 : 12 mg / ( kg% d), 每日给药 1 次。 2~ 4 周龄的 患儿 : 剂量同上 , 每 2 日给药 1 次; < 2 周龄的患儿 : 剂量同上 , 每 3 日给药 1 次。 伊曲康唑: 适应证为曲霉属、 念珠菌属、 隐球菌 属和组织胞浆菌属的感染, 对镰刀霉菌属活性低 , 对 毛霉菌无效。用法 : 6 m g / ( ( kg% d) ), 前 2日每日 2 次, 以后改为每日 1 次, 静脉滴注。口服制剂 6~ 8 mg / ( kg% d) , 分 2 次服用。 伏立康唑 : 适应证为曲霉属、 念珠菌属以及镰刀 霉菌属、 足放线菌属的感染, 对接合菌属无活性。 2 ~ 12 岁 : 7 m g / ( kg% 次 ) , q 12 h , 静脉滴注; 或第 1 天 6 m g / ( kg% 次 ) , q 12 h , 随后 4 m g / ( kg% 次 ), q 12 h , 静脉 滴注。口服 剂量 : 体重 小于 40 kg , 100 mg /次 , q 12 h ; 体重等于或大于 40kg, 200 m g /次, q 12 h 。 卡泊芬净 : 适应证为念珠菌属和曲霉属的感染, 对隐球菌属、 镰刀霉菌属以及接合菌属无活性。儿 童第 1 天 3 m g / ( kg% d) , 之后 l m g / ( kg% d), 必要 时, 可增加剂量至 2 m g / ( kg% d), 静脉滴注。 两性霉素 B: 适应证为曲霉属、 念珠菌属、 隐球 菌属和组织胞浆菌感染。儿童剂 量为 0 . 5 ~ 1 mg / ( kg% d), 静脉滴注。两性霉素 B 脂质复合物 3~ 5m g / ( kg% d) , 静脉滴注。 抗真菌治疗的时间长短, 因病情而异, 患侵袭性 肺部真菌病的患儿一般均在免疫功能低下的情况下 发病 , 给药时间不宜过短 , 一般要 6~ 12 周, 甚至更 长, 一般治疗至临床症候消失 , 影像学示病变基本吸 收。总之 , 要对病情进行综合分析, 要追踪观察 , 治 疗应个体化。
