嘌呤代谢机制

第十二章 嘌呤代谢系统

第一节 概述

嘌呤代谢是指核酸碱基腺嘌呤及鸟嘌呤等的嘌呤衍生物的活体合成及分解。动物，其嘌呤化合物几乎全部氧化为尿酸，分别以不同形式而排出。人体尿酸主要由细胞代谢分解的核酸和其他嘌呤类化合物以及食物中的嘌呤，经酶的作用分解而来。为了了解尿酸的生成机制，首先要了解嘌呤代谢及其调节机制。

一、 嘌呤代谢调节

嘌呤代谢速度受1-焦磷酸-5-磷酸核糖(PRPP)和谷氨酰胺的量以及鸟嘌呤核苷酸、腺嘌呤核苷酸和次黄嘌呤核苷酸对酶的负反馈控制来调节。次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶和黄嘌呤氧化酶，为嘌呤磷酸核糖焦磷酸酰胺移换酶，是嘌呤代谢过程中的关键酶，它们的作用点见下图12-1。

注：E1：磷酸核糖焦磷酸酰胺移换酶；E2：次黄嘌呤脱氢酶；E3腺苷酸代琥珀酸合成酶；E4次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶；E5黄嘌呤氧化酶；→表示负反馈控制。

由核酸分解代谢为尿酸是一个十分复杂的过程，主要有以下三种生成途径：

(1)核酸→鸟嘌呤核苷酸→鸟嘌呤→黄嘌呤→尿酸。

(2)核酸→腺嘌呤核苷酸→腺嘌呤→黄嘌呤→尿酸。

(3)5-磷酸核糖+ATP→次黄嘌呤核苷酸→次黄嘌呤→黄嘌呤→尿酸。

此乃尿酸生成的一个总轮廓，中间有许多环节已被省略，在尿酸生成的过程中，有多种酶的参与和调节。但从上述尿酸生成的简要过程中可以看出，嘌呤是尿酸生成的主要来源。因此，嘌呤合成代谢增高及(或)尿酸排泄减少均可造成血清尿酸值增高。

生物化学研究表明，人体体内约有8种酶参与了尿酸的生成过程，其中有7种酶均促进尿酸生成，它们包括：①磷酸核糖焦磷酸酰胺转移酶；②磷酸核糖焦磷酸合成酶；③腺嘌呤磷酸糖核糖苷转移酶；④腺苷去胺基酶；⑤嘌呤核苷酸磷酸酶；⑥5-核苷酸酶；⑦黄嘌呤氧化酶。这些酶的活性增加时，尿酸生成即增加；在这些酶中，以黄嘌呤氧化酶最为重要。另一种次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶，其作用和上述7种酶正好相反，当其活性增强时可抑制尿酸生成，活性减弱时则尿酸生成增加。酶缺陷包括某种酶的数量增多或活性增强和某种酶的完全性缺乏或部分缺乏，皆可导致嘌呤合成加速和尿酸生成增多。酶缺陷在痛风发病中占有十分重要的地位，但大多数很难得到证实，仅少数病人可以鉴定出酶缺陷。嘌呤排出物的多样性，可能与在进化过程中发生的酶缺失现象（eezymaphresis）有关[1、2]。对导致过量嘌呤生物合成的机制，有嘌呤代谢酶的数量增多或活性过高，或酶活性降低或缺乏。

●嘌呤及嘌呤代谢

嘌呤purine;Pu;Pur，一类带碱性有两个相邻的碳氮环的含氮化合物，是核酸的组成成分。DNA和RNA中的嘌呤组成均为腺嘌呤和鸟嘌呤。此外，核酸中还发现有许多稀有嘌呤碱。

其应用学科：生物化学与分子生物学（一级学科）；核酸与基因（二级学科）。本内容由全国科学技术名词审定委员会审定公布。

嘌呤：是存在人体内的一种物质，主要以嘌呤核苷酸的形式存在，在作为能量供应、代谢调节及组成辅酶等方面起着十分重要的作用。嘌呤是有机化合物，分子式C5H4N4，无色结晶，在人体内嘌呤氧化而变成尿酸，人体尿酸过高就会引起痛风。海鲜，动物的肉的嘌呤含量都比较高，所以，有痛风的病人除用药

物治疗外(医治痛风的药物一般对肾都有损害)，更重要的是平时注意忌口。

嘌呤与疾病

嘌呤（purine，又称普林）经过一系列代谢变化，最终形成的产物（2，6，8-三氧嘌呤）又叫尿酸。嘌呤的来源分为内源性嘌呤80﹪来自核酸的氧化分解，外源性嘌呤主要来自食物摄取，占总嘌呤的20﹪，尿酸在人体内没有什么生理功能，在正常情况下，体内产生的尿酸，2／3由肾脏排出，余下的1／3从肠道排出。

体内尿酸是不断地生成和排泄的，因此它在血液中维持一定的浓度。正常人每升血中所含的尿酸，男性为0.42毫摩尔/升以下，女性则不超过0.357毫摩尔/升。在嘌呤的合成与分解过程中，有多种酶的参与，由于酶的先天性异常或某些尚未明确的因素，代谢发生紊乱，使尿酸的合成增加或排出减少，结果均可引起高尿酸血症。当血尿酸浓度过高时，尿酸即以钠盐的形式沉积在关节、软组织、软骨和肾脏中，引起组织的异物炎症反应，成了引起痛风的祸根。

嘌呤合成代谢

嘌呤核苷酸的合成代谢 体内嘌呤核苷酸的合成有两条途径，一是从头合成途径，一是补救合成途径，其中从头合成途径是主要途径。

1.嘌呤核苷酸的从头合成

肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小肠粘膜和胸腺。嘌呤核苷酸合成部位在胞液，合成的原料包括磷酸核糖、天冬氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、一碳单位及CO2等。主要反应步骤分为两个阶段：首先合成次黄嘌呤核苷酸（IMP），然后IMP再转变成腺嘌呤核苷酸（AMP）与鸟嘌呤核苷酸（GMP）。

第 1 页 嘌呤代谢紊乱的原因

嘌呤代谢紊乱这种疾病还是非常复杂的，很多人都不太清楚自己之所以会出现这种问题，那么就没有办法在第一时间达到很好的治疗效果，必要的时候还可能会引起尿酸增多的情况发生，虽然说不会对自己的身体立马就出现一系列的症状，但是会逐渐的损伤到自己的身体内部，那么就会导致更多的疾病出现，一定要尽快地进行相关的治疗措施。

★原因：

★血尿酸过多

嘌呤代谢中某些特定酶的缺陷可引起尿酸增多，如：

①PRPP合成酶异常可致PRPP合成增多及尿酸生成增多。

第 2 页 ②HGPRT酶缺乏,可为完全缺乏（如莱施－尼汉二氏综合征,见痛风）和不完全缺乏,此酶催化鸟嘌呤、次黄嘌呤与PRPP回收转变成相应的核苷酸，借此控制鸟嘌呤与次黄嘌呤转变为黄嘌呤进而产生尿酸的量，此酶活性降低时,这种控制失去,尿酸大量产生。临床表现为高尿酸血症及痛风。

③6-磷酸葡萄糖酶缺乏，见于糖原贮积病I型,有严重的低血糖症和酸中毒，引起高尿酸血症，尿酸增加。嘌呤代谢途径的全部或部分酶反应先天性亢进（如PRPP合成酶结构变异,活性增加3倍），也导致最终产物尿酸的大量产生，患者不仅有高尿酸血症，而且伴有高尿酸尿症，临床表现为尿酸过剩型痛风、发作性关节痛、关节炎、关节变形、肾脏损害、痛风结节形成。

★血尿酸过少

因尿酸盐和尿酸排泄多或产生减少而引起。遗传性缺陷或严重肝病使黄嘌呤氧化酶缺乏，次黄嘌呤转化为黄嘌呤或黄嘌呤转化为尿酸的代谢均受损害，导致血尿酸形成过少，次黄嘌呤和黄 第 3 页 嘌呤排泄增加。严重病人出现黄嘌呤尿和黄嘌呤结石。嘌呤核苷酸磷酸化酶缺乏，不能使次黄嘌呤核苷和鸟嘌呤核苷生成次黄嘌呤和鸟嘌呤。结果过多的嘌呤核苷由尿排出，可能引起肾结石。

嘌呤代谢还有另一重要步骤，即嘌呤的回收合成途径。核苷酸分解产生的嘌呤碱可以重新回收利用。腺嘌呤与PRPP在腺嘌呤磷酸核糖转移酶（APRT，图中E）作用下，可以合成AMP。次黄嘌呤、鸟嘌呤和PRPP在次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT,图中E）的作用下,可以分别回收合成IMP、GMP。这样也可以控制尿酸的产生。这些酶缺乏时,就会失去这种控制，产生大量尿酸（见图[嘌呤的合成和分解代谢途径及合成反馈调节]嘌呤代谢紊乱的临床表现 可以表现为血尿酸过多、血尿酸过低等。

肿瘤细胞能量代谢机制

1．正常细胞能量代谢以及warburg效应

三磷酸腺苷（adenosine triphosphate, ATP）是细胞中的能量通货，用于储存和传递化学能。ATP是一种高能磷酸化合物，它和二磷酸腺苷（adenosine

diphosphate，ADP）的相互转化实现了储能和放能。细胞中产生ATP主要通过胞液中进行的糖酵解（glycolysis，Gly）和线粒体中进行的氧化磷酸化（oxidative

phosphorylation，OxPhos）两种途径产生。

在正常组织中,90%ATP来源于氧化磷酸化，而仅有10%来源于糖酵解[1]。并且在有氧条件下，糖酵解受到抑制，称为Pasteur效应。

1920年，Nobel奖获得者Warburg发现肝癌细胞糖酵解活性明显强于正常肝细胞，并且进一步研究表明，在有氧条件下，糖酵解活性也很强。肿瘤细胞在氧气充足条件下，依然呈现葡萄糖高摄取率,增强的糖酵解代谢及代谢产物乳酸增加的这一现象则是普遍存在,并被称之为Warburg Effect[2]。Warburg认为这种糖酵解活性增强是由于肿瘤细胞线粒体呼吸链出现不可逆性损伤造成的。但是现在对于这一观点有很多不同看法。

2．糖酵解优势

虽然肿瘤细胞中糖酵解占据优势，但是Koppenol表明肿瘤细胞中氧化磷酸化产生的ATP和正常细胞大致相同，但是肿瘤细胞葡萄糖摄取量却是正常细胞的10倍。而且，每13个葡萄糖分子中一个被氧化磷酸化而12个进行糖酵解。所以通过氧化磷酸化产生36分子ATP同时经糖酵解产生24分子ATP[3]。所以可以看出肿瘤细胞糖酵解活跃。尽管糖酵解的效率低，但是肿瘤细胞可以从糖酵解中受益：①由于肿瘤细胞生长迅速，所以对能量需求量大，而糖酵解多产生的ATP也有利于肿瘤生长。②糖酵解的中间产物6-磷酸葡萄糖，丙酮酸可以合成脂肪酸、核酸，调节细胞代谢和生物合成，有助于肿瘤细胞的迅速生长。③糖酵解酶己糖激酶（hexokinase ，HK）拮抗细胞凋亡。④糖酵解产物使肿瘤周围微环境酸化，这种酸化的微环境不利于正常细胞生长，但有利于肿瘤细胞的浸润和转移[4]。