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新版GMP认证申报资料存在问题和常见缺陷分析新版GMP认证申报资料存在问题和常见缺陷分析学习指导介绍了药品生产企业如何正确掌握新版药品GMP认证资料填报要求，更好地克服在申报过程中出现的问题。
并对多家已通过新版GMP 认证检查药品企业存在的问题和缺陷进行客观分析，查找问题和缺陷不足并提出好的解决方法供参考。
随着新修订药品GMP的发布，国家药品监督管理总局出台了《药品GMP认证申请资料要求》，申报资料更加侧重企业质量管理体系及风险管理等软件管理情况的描述，凸显了新修订药品GMP的重点关注内容。
本文能帮助药品生产企业正确掌握新版药品GMP认证资料填报要求，更好地克服在申报过程中出现的问题，提高申报质量和效率。
对多家已通过新版GMP认证检查企业存在的问题和缺陷进行客观分析，查找不足，探讨GMP认证自我检查方法，希望能为准备新版药品GMP认证药品企业提供有益的帮助和借鉴。
建议对新版GMP认证申报资料总体要求和药品企业GMP认证前现场自我检查方法重点学习。
通过学习新版GMP存在的问题和缺陷进行客观分析,领会新版GMP实质内容。
正文第一节新版GMP认证申报资料总体要求和申报资料存在问题一、新版GMP认证申报资料总体要求1、企业的总体情况1.1企业信息要求企业名称、注册地址企业生产地址、邮政编码、联系人、传真、联系电话（包括应急公共卫生突发事件24小时联系人、联系电话）和企业简介及历史沿革。
1.2企业的药品生产情况简述企业获得（食品）药品监督管理部门批准的生产活动，包括进口分包装、出口以及获得国外许可的药品信息；营业执照、药品生产许可证，涉及出口的需附上境外机构颁发的相关证明文件的复印件；药品生产许可证应包括正、副本及变更记录的复印件和获得批准文号的所有品种（可分不同地址的厂区来填写，并注明是否常年生产，近三年的产量列表作为附件）；近3年的产量列表中建议注明品种、规格、批次、批量和产量；生产地址是否有处理高毒性、性激素类药物等高活性、高致敏性物料的操作，如有应当列出，并应在附件中予以标注。
GMP 认证现场检查常出现的缺陷一、人员1.企业各级领导人员（车间主任以上）在配备时，有的人员学历，职称专业不合格规范要求。
0302 0401 0402 0403 05012.质管部门非企业法人（或总经理）主管或由总工或管生产的兼管。
05023.生产操作工缺乏培训和上岗证。
06014.质检人员学历（高中以上）不符或缺乏药检专业技术培训并取得上岗证。
0604人员5.企业进行GMP培训缺乏教材（自编，符合企业实际），或缺乏培训教程，培训计划。
07016.各类人员培训考核记录不健全，缺乏必要的资料及考核结果。
培训不达到实际效果，文件规定与具体操作不一致。
07017.人员健康档案不健全，体检记录缺乏主要项目或未填检查日期。
缺乏有病人员离岗和病愈返岗的管理规定和必要的审核和记录。
二、厂区1.生活区、生产区、辅助区、行政区布局不合理，货运道与人行道未分开。
08012.厂区下水道不通畅，未有垃圾处理站，工业、生活垃圾不分，垃圾处理未有文件规定。
08013.供电缺乏备用线路，水缺乏备用蓄水池，或蓄水池无清洁消毒管理规程。
4.锅炉房使用的煤及煤渣管理无管理规程，煤渣处理不及时。
三、厂房设施1.缺乏捕虫、捕鼠、捕尘及应急照明设施。
10012.缺乏卫生洁具清洗，消毒剂使用存放地点或设置不合理。
3.洁净区房门窗管理不严或管线入口未密封。
16014.生产用具清洗、清洁剂、消毒剂的清洗地点、清洁剂、消毒剂选择使用不合理，使用存放地点不固定或缺乏。
11035.中药前处理管理不规范，输药液管道不易清洗，缺乏排风、除湿、散热设施。
中药材挑拣及洗涤后未分开存放缺净药材库。
洗涤未用流动水。
炮制排烟吸尘不健全。
11056.中转贮存间布局不合理，面积偏小，物料堆放不合理，状态标志不规范。
12057.仓储区面积偏小，布局不合理，缺乏不合格品，回收、退回产品存放区。
不合格品没有有效隔离。
缺乏通风设施，温湿度计位置不正确及记录不完整。
1204 26018.仓储区缺乏外包装清洁区及清洁工具及存放地点。
实施GMP及认证常见缺陷分析一概况一、全国认证情况二、存在普遍的主要问题：1、软件为“软肋”；对新版GMP其中的先进理念和相关知识如质量管理体系的建立、风险管理、等缺乏充分的理解。
2、多数企业虽然建立了相应的管理程序，但未真正理解质量管理工具的目的和意义，存在生搬硬套、机械应用的现象。
3、未重视培训；一些企业高层管理人员多年未接受药品GMP和相关法规的培训。
不重视对企业各级员工的培训。
中层管理人员得不到有效更新GMP理念和知识的培训机会。
4、相关专业技术人员不足；仅有少数专业人员能较为深入地理解GMP，质量管理和质量控制人员与生产规模不相匹配，无法确保质量体系的有效运行。
5、自去年开始新版GMP认证至现在，检查员在认证中发现的缺陷情况：1）质量管理、质量保证、质量控制占23.05%；2）厂房、设施占14.70%；3）文件管理占13.51%；4）生产管理占11.02%；5）设备管理占9.20%；6) 确认与验证占9.30%；7）机构与人员占8.3%；8）物料与产品占8.45%；9）产品召回与发运占1.31%；10）自检占1.20%；11）委托生产与检验占0.30%。
二缺陷及涉及条款一、总则1、药品质量管理体系不完善。
（第2条）二、质量管理1、质量目标不具体。
（第5条）2、质量目标未细致分解。
（第6条）3、文件体系不完整，不能保证质量保证系统的有效运行。
（第8条）4、具有适当资质并经培训合格的专业人才不足，不能确保质量体系的有效运行。
（第10条3款1项）5、生产厂房的面积和空间不足。
（第10条3款2项）6、对药品发运过程中的质量风险未进行评估。
（第10条8款）7、检验方法的验证或确认记录不全（第12条4款）8、取样过程的记录不完整。
（第12条5款）9、企业未对辅料残留物环氧乙烷进行检测。
（第12条）10、该企业进行了质量风险评估，但评估内容不完整。
（第13条）11、质量风险评估未结合企业已在生产的产品。
新版GMP缺陷条款汇总╳╳╳公司的新版GMP不合项大容量注射剂主要缺陷: ╳╳╳注射剂调配工序记录中释配后的体积数与验证后仪器读数对照表体积数不一致,生产部门与质量部门未安偏差处理程(第二百五十条, (第二百五十二条,)一般缺陷:1、部分培训的汇总内容不完整,未对微生物基础知识培训的计划培训人数、实际培训人数进行统计，也没有说明对未加培训人员的补充培训情况。
（第二十七条）2、灯检岗位人体检缺少辨色力的检查记录。
（第三十一条）3、物料仓库物料入口无挡雨雪设施。
（第六十条）4、D级区洁净区清洗后容器具未置于器具间存放，无保证干燥的措施。
（第八十五条）5、已经取样的塑料输液容器组合盖取样后未按规定恢复两层包装，也未先发放使用。
（第一百零三条）6、未对产品召回系统的有效性进行评估（第三百零五条）；7、2011年注射液的产品年度评价中缺少相关设备和设施的运行、确认等情况。
（第二百六十六条）；8、大体积水浴灭菌柜增加探头后，对此项变更控制的处理记录中缺少相关的风险评估；（第二百四十二条）9、配制系统确认验证方案内容不完整，未明确稀配液含量均一性确认项目的取样方案与可接受标准；（第一百四十八条）10、灌装岗位清场SOP中规定，灌装结束后没有使用完的非PVC膜材应在A级保护下包扎，现场检查操作人员未按SOP规定执行。
（第一百八十九条）11、使用微生物培养的培养箱无温度自动记录功能，原始记录中仅记录一次温度。
（第二百二十三条）12、╳╳╳细菌未按规定保存，现场检查时放置在2-8度冰箱内。
（第二百二十六条）13、2012年7月对工厂的自检范围不全面，只对生产车间、公用系统、仓库进行了自检，未对自检缺陷项的整改进行跟踪核实，也未对自检进行总结与评价。
（第三百零九条）新版GMP一般缺陷案例(2012-10-30 07:23:34)转载▼标签：杂谈厂房- 人员可通过生产与包装区域的门直达室外。
- 地漏敞口／无存水弯。
- 液体和气体的出口处无标志。
新版GMP认证现场检查缺陷项汇总由本人辛苦收集整理而成，希望他山之石，可以攻玉。
序号涉及方面缺陷项产品类别缺陷类别1 厂房在动态情况下如何维持A 级区域内良好气流组织形式.要求提供更加充分的证据。
冻干粉针主要缺陷2 文件记录半加塞后产品由操作人员从灌装机出瓶区取出人工转运至层流车内，岗位操作sop规定不够细致冻干粉针主要缺陷3 厂房胶塞转运过程未进行动态的气流流行确认冻干粉针主要缺陷4 记录等原辅料称量室的设置、记录填写规范性、警戒限行动限超标后的处理、清洁验证最难清洁部位的确认、设备自动检测工位的定期功能确认、委托检验合同的订立等冻干粉针一般缺陷5 风险评估企业对流感疫苗与甲注射液共用清洗间与器具湿热灭菌柜的风险评估报告中，缺少对预防用生物制品与治疗用化学**、不同给药途径产品相互影响进行有效评估生物制剂主要缺陷6 厂房生产车间非洁净控制区的储存间中，同时存放甲注射液与流感疫苗的生产用器具，未分区存放且无标识。
生物制剂主要缺陷7 生产管理外购的免洗安瓿瓶采用纸盒加气泡缓冲垫的包装形式，供应商审计中未对包装形式进行确认；直接通过D级脱去纸盒包装后传入干热灭菌柜；生产过程中也未对免洗安瓿瓶对该生产环境的潜在影响进行评估；（对应GMP的第198条）生物制剂主要缺陷8 质量控制批号为ESE20100606的甲注射液的含量测定项目缺少具体操作过程、实验条件及仪器参数相关信息，无法进行有效审核。
(对应GMP的第223条)生物制剂主要缺陷9 质量控制红外、高效液相等仪器原始检验图谱保存在电脑中，未在批检验记录中保存；(对应GMP的第223条）中药制剂（非注射剂）主要缺陷10 厂房液体车间个别操作间（如：卫生工具清洗间、存放间）地面局部破损、不平整，未及时维护；(对应GMP的第49条)中药制剂（非注射剂）一般缺陷11 文件验证主计划（文件编号：AD-G59ZL0001)未对空调净化系统、水系统年度质量回顾等相关内容提出要求；（对应GMP的第145条) 中药制剂（非注射剂）中药制剂（非注射剂）一般缺陷12 液体车间有十二台洗、灌、封联运生产线，每批产品生产时使用六台洗、灌、封联动生产线，某口服液批生产记录设计中只能记录一台设备的工艺参数；（对应GMP的第175条）中药制剂（非注射剂）一般缺陷13 《液体车间F S Z K W 30JSZKW40型组合式空调机组清洁规程》（文件编号：ADG64-YT0023)规定清洗、更换初中效过滤器依据不合理，未规定记录压差初始阻力。
【GMP缺陷集锦2】32家已过新版GMP认证检查药企缺陷分析GMP缺陷集锦是小编对部分省市药品生产企业GMP认证现场检查、飞行检查、跟踪检查中发现的缺陷项目和分析进行整理，旨在分析新版GMP实施与认证过程中存在的主要问题，以供同行探讨和思考，并给其他企业提供有益的警示和帮助。
本集锦包括认证申报资料问题分析，原料药、中药饮片认证检查缺陷问题以及ＧＭＰ实施过程中日常检查的问题分析。
今天与你分享：【GMP缺陷集锦2】32家已过新版GMP认证检查药品企业缺陷分析对32家已通过新版GMP认证检查药品企业所存的问题和缺陷进行了分析，以期为准备新版GMP认证企业提供帮助和借鉴。
1.32家GMP现场检查中常见问题和缺陷分析截至2013年12月31日，对其中32家已通过新版GMP认证检查的企业存在的问题和缺陷进行客观统计分析，总共涉及13个剂型和2个原料药，如大容量注射剂、小容量注射剂、片剂、颗粒剂、硬胶囊剂、口服溶液剂、合剂、口服液、糖浆剂、膏滋剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、原料药的新版GMP认证检查中的现场检查缺陷项目进行数理统计分析和总结。
1.1质量方面新版GMP中涉及质量方面的条款有11条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有4条，其中出现频次较高的缺陷项目内容涉及条款为新版GMP第12条（5次），主要缺陷项目涉及的条款分别为新版GMP第12条、第14条。
主要问题：（1）持续稳定性的样品没有按《中国药典》（2010版）规定的长期稳定性试验条件存放，缺少稳定性试验箱；（2）化学药品和中药产品共线生产是否对药品质量产生不利影响，企业未进行风险评估。
1.2机构与人员新版GMP中涉及机构与人员的条款有22条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有11条，其中出现频次较高的缺陷项目内容涉及条款为新版GMP第27条（12次）；主要缺陷项目涉及的条款为新版GMP第18条、第27条。
主要问题：（1）培训不到位，主要表现在未结合岗位要求进行培训、培训记录不全、未对培训效果进行评估或评估内容不全等；（2）个别员工承担职责过多，同时负责纯化水系统操作、在线监测、空气净化系统操作及维护保养、生产设备的管理及维护保养。
1.3厂房与设施新版GMP中涉及厂房与设施条款的有33条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有21条，其中出现频次较高的缺陷项目内容涉及条款为新版GMP第58条（4次），主要缺陷项目涉及的条款分别为新版GMP第62条、第63条。
主要问题：（1）无单独的物料取样区，取样车放置在仓库的物料区；（2）微生物实验室阳性菌室与微生物检查室共用；（3）原辅料包材库常温区南侧墙边的排水沟部分未密封，易对储存物料造成污染；（4）企业未保存厂房、公用设施、固定管道建造后的竣工图纸；（5）仓库用于监控温湿度的温湿度计摆放位置、质检中心留样阴凉库温湿度计放置位置较随意，未规定放置位置，未做相应的确认和规定；（6）防止粉尘扩散、避免交叉污染措施不到位，主要表现在称量间、粉碎间、分装间、干燥间等产尘房间无捕尘设施或除尘效果不佳。
1.4设备新版GMP中涉及设备条款有31条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有20条，其中出现频次较高的缺陷项目内容涉及的条款为新版GMP第86条（6次），主要缺陷项目涉及的条款分别为新版GMP第71条、第75条、第84条、第91条、第97条。
主要问题：（1）B级保护的A级配料罐和灌装机操作台与地面相距较短，且整个操作台面较大，对操作台底部无法进行有效地清洁、消毒；（2）空分生产分馏塔在线监测氧含量仪表损坏未及时维修；（3）口服液配制、灌装系统清洁规程中，未明确清洗用饮用水加热的确切温度；××乳膏剂水相罐、油相罐清洁操作规程中规定的清洁方法与实际操作不一致；（4）提取车间电脑监控系统提取罐的温度显示与罐上的温度计显示值有明显差异；（5）多功能车间液体线配制间与配制罐连接的工艺用水输送管道设计不合理，与热水管、饮用水管、消毒液管共用一个连接罐体的入口，存在污染产品的风险；（6）纯化水贮罐与纯蒸汽发生器的连接管道不能有效排空，存在污染隐患。
1.5物料与产品新版GMP中涉及物料与产品的条款有36条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有17条，其中出现频次较高的缺陷项目内容涉及条款为新版GMP第103条（5次），主要缺陷项目涉及的条款分别为新版GMP第103条、第105条、第106条、第125条、第132条、第134条。
主要问题：（1）洁净区称量时，退库区存放的待退库的原辅料无内包装，直接存放在不能有效密闭的塑料周转桶内。
退库的铝管内包装未密闭。
（2）企业未明确按批号或编号管理物料类别。
个别物料未按规定进行编号管理，不易追溯。
（3）标签、说明书货位卡显示与库存不一致。
（4）备料车间与洁净区的物料转运过程中使用转运桶，个别密封圈已老化破损，不能有效防止污染。
（5）印刷小盒、说明书未按批包装指令中的需求量发放。
（6）包装间对不合格的待包装产品的处理无记录，原料仓库内不合格的凡士林移入不合格品库未及时履行审批手续。
（7）对已包薄膜衣片的中间产品进行了回收处理。
1.6确认与验证新版GMP中涉及确认与验证的条款有12条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有6条，其中出现频次较高的缺陷项目内容涉及条款为新版GMP第148条（8次），主要缺陷项目涉及的条款分别为新版GMP第138条、第140条、第143条、第148条。
主要问题：（1）验证工作未能全面涵盖证明有关操作和关键要素是否得到有效控制，如未验证设备清洁用水温度对清洁效果的影响，未验证生产过程改为人工用周转桶转移药料是否增加污染的风险；（2）对乳化罐、存储罐、油相罐清洁验证时使用擦拭法擦拭的位置选取不当；（3）臭氧消毒系统验证有效灭菌浓度和自净时间只有1次数据，对臭氧有效灭菌浓度的维持时间未进行验证；（4）工艺验证材料中未明确提取工序中3次煎煮液在冷沉罐中静置24h的相关温度要求，工艺规程、岗位操作规程中均无温度要求，现场询问操作人员也回答没有相关要求；（5）部分生产设备性能确认不完整，如热风循环烘箱只做了热分布空载验证，未做同步验证；（6）切药机清洁验证资料中缺少对设备的清洗操作过程、检测最终清洗水的pH 值检测报告；（7）空调净化系统确认过程、风管清洁、检漏记录未归档；（8）××××颗粒工艺验证过程中的颗粒干燥工序其关键工艺参数水分无取样时间，箱式沸腾干燥机加料量不明确；（9）工艺验证中后3批产品各杂质峰面积之和较前3批产品有所扩大时，未作进一步分析和评价；（10）无菌产品关键生产设备设计存在缺陷，设备清洁、灭菌效果验证工作不完善。
1.7文件管理新版GMP中涉及文件管理条款的有34条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有19条，其中出现频次较高的缺陷项目内容涉及的条款为新版GMP第175条（6次）、第155条（5次）、第158条（5次）、第174条（5次），主要缺陷项目涉及的条款为新版GMP第164条、第168条、174条、第175条、第183条。
主要问题：（1）申报材料中未提供现行有效的质量标准，实际检验过程中未使用现行有效的质量标准，且企业成品报告单上自己规定含量的范围，而且样品含量测定每份样品高效液相测定只进1针，不符合SOP规定；（2）生产工艺规程未按每个品种每个批量制定，而是一个批量范围，工艺验证不能涵盖实际生产的批量状况；（3）批生产记录内容不完整，如煅×××（20120301、20120302、20120303），仓库内为煅×××粉，批生产记录中无粉碎工序记录；（4）不合格品（×××胶囊）销毁没有记录；（5）批生产记录中特殊药品配制时的操作人、配制人为同一人签名。
1.8生产管理新版GMP中涉及生产管理条款的有33条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有8条，其中出现频次较高的缺陷项目内容涉及的条款为新版GMP第191条（7次），主要缺陷项目涉及的条款为新版GMP第189条、第194条、197条。
主要问题：（1）生产车间人员整体进入A/B级洁净区的配制及灌封区，对药品生产易产生污染；（2）生产过程中防止污染和交叉污染措施不到位；（3）灌封机手工用不锈钢勺加料；（4）洁净区使用易脱屑、发霉的清洁工具，使用易产生颗粒的洗衣粉。
1.9质量控制与质量保证新版GMP中涉及质量控制与质量保证条款的有61条，现场检查发现缺陷项目所涉及的条款有24条，主要缺陷项目内容涉及的条款分别为新版GMP第221条、第222条、第223条、第227条、第230条、第242条、第248条、第250条、第256条、第260条、第266条。
主要问题：（1）实验室管理不规范，如滴定液未按规定要求保存；滴定液3个月后复标未进行稳定性考察；质量控制实验室产品检验记录未真实记录使用仪器型号、色谱柱编号、对照品配制液制备记录，不利于检验结果的追溯与复核；检验用对照品实物与台帐不相符；试液无配制记录，试液用于成品检验时无发放使用记录；QC 微生物限度检查室沉降菌监测的实验记录，未按规定填写动态情况下现场操作人员数量及位置；培养基贮存条件不符合规定要求。
（2）无菌原料未在无菌取样间取样；取样后的原料取样标签只有用记号笔记录的批号信息，已开检的样品与未检的样品混放；未详细规定取样后剩余部分及样品的处置和标识，以及取样器具的清洁方法和贮存要求。
（3）文件中未规定中间品相对密度测定时的温度要求。
（4）产品在批准放行前对每批药品进行质量评价内容不全，未确认主要生产工艺和检验方法。
（5）自制工作标准品未按规定要求标化；杂质档案材料归档不全，仅有有关杂质的液相图谱。
（6）质量受权人、质检中心主任、质保部QA人员工作职责与实际履职情况不吻合，如产品放行单上应是质量受权人签字放行，而实际上存在其他人签字放行的现象。
（7）变更控制管理不到位。
如配制车间称量罩有机玻璃档板拆除未进行污染风险评估；凝胶制剂工艺规程发生变化（自乳化罐倒入周转桶后灌装），未按变更控制要求进行变更，相关生产记录未如实记录操作过程。
（8）偏差处理不到位。
辅料在生产过程中被污染后未及时启动偏差处理的书面程序；产品可回收率偏高，收率超出规定限度，企业未按偏差控制程序处理，未启动纠正和预防措施；现场检查时停电，质量部正在进行霉菌培养但检验员未按《偏差处理操作规程》要求填写《偏差处理单》。
（9）质量管理部门对主要原辅料供应商资质证明文件收集不全；供应商管理程序规定物料分为几类，但没有具体分类标准和相应的审计要求，如审计资质、是否要现场审计等；原料药供应商质量档案内容缺少现场质量审计报告、定期质量回顾分析报告。
