免疫检查点抑制剂在肿瘤免疫治疗中的现状

免疫检查点抑制剂 在肿瘤免疫治疗中的现状
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Regarding to Cancer Therapy
传统治疗:
手术治疗
化疗治疗
放射治疗
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Regarding to Cancer Therapy
靶向治疗:
单克隆抗体 Mab
抗HER-2：Herceptin 抗EGFR：Cetuximab 抗CD20：Rituximab 抗VEGF：Bevacizumab
小分子化合物 Smart drugs
EGFR酪氨酸激酶抑制剂：Gefitinib Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂：Imatinib VEGFR抑制剂：Endostar 多激酶抑制剂：Sorafenib
某种药物只能对特定突变基因型肿瘤产生作用；肿瘤基因突变产生药物耐受性
导致长期的治疗效果下降；存在严重的不良反应；部分肿瘤不能通过靶向药物
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Introduction to CD28/CTLA-4
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Introduction to CD28/CTLA-4
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Story of Anti-CTLA-4(Ipilimumab)
Breaking tolerance :basic concept of cancer immunotherapy
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Story of Anti-CTLA-4(Ipilimumab)
676例HLA-A*0201–阳性有不可切除的III或IV期黑色 素瘤患者，其疾病已进展正在接受对转移疾病治疗， 接受Ipilimumab加gp100(403例患者) 单独ipilimumab(137例) 或单独gp100(136例)
2013年六大值得关注的科学领域之一 单细胞测序 “普朗克”探测微波背景辐射 人类连接组计划 探索南极冰下世界 癌症免疫疗法 植物基础研究
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SCIENCE 2013 VOL 342 1432-1433
Cancer Immunotherapy
➢免疫调节剂（非特异性）： ➢应用免疫调节剂增强机体免疫功能，激活机体的抗肿 瘤免疫应答，治疗肿瘤。干扰素，白介素-2，胸腺肽，
Ipilimumab剂量3 mg/kg体重，每3周1次直至四次治疗(诱导)。
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N Engl J Med 2010;363:711-23.
Story of Anti-CTLA-4(Ipilimumab)
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N Engl J Med 2010;363:711-23.
Story of Anti-CTLA-4(Ipilimumab)
得到有效治疗。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
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Cancer Immunotherapy
最新的肿瘤免疫治疗是通过调动机体的免疫系统，增强肿 瘤微环境抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞
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Cancer Immunotherapy
2011年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，三位科学家因在免疫治疗获奖.
布鲁斯．博伊特勒
朱尔斯．霍夫曼
拉尔夫.斯坦曼
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Story of Anti-CTLA-4(Ipilimumab)
Time table of the long adventure
——1987，Discover of CTLA-4. Nature 1987 328, 267-270 ——1996，James Allison published a paper in Science showing that CTLA-4 antibodies erased tumors in mice. ——1999，Medarex acquired rights to the antibody, taking the leap from biology to drug. ——2010，BMS published a report in NEJM of anti CTLA-4 antibody ipilimumab treatment for metastatic melanoma. ——2011, the U.S. FDA approved Bristol-Myers Squibb’s anti–CTLA4 treatment for metastatic melanoma. ——2012，Steve A. Rosenberg group published a long term follow up report in CCR of ipilimumab treatment for metastatic melanoma.
T cell ——Effector cell of adaptive immune system. Naive T cell need two distinct signals to initiate function.
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Introduction to CD28/CTLA-4
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Introduction to CD28/CTLA-4
受体和先天性免疫激活方 面的发展
发现树突状细胞及其 在获得性免疫中的应 用”
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Cancer Immunotherapy
机制：
肿瘤细胞产生特异性抗原 树突细胞吞噬凋亡肿瘤，将肿瘤抗原呈递给T细胞 未受抑制并且激活的T细胞通过肿瘤特异性抗原识别并杀死肿瘤。
其中免疫调节T细胞（TReg cell）通过抑制T细胞或解除抑制来调节T 细胞活性，避免T细胞对体内正常细胞产生杀伤作用。
James P. Allison
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Story of Anti-CTLA-4(Ipilimumab)
YERVOY(iplimumab) by Bristol-Myers Squibb
Fully humanized antibody Binding to CTLA-4 Blocking B7/CTLA-4 interaction
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N Engl J Med 2010;363:711-23.
胸腺肽α；香菇多糖，猪苓多糖，酵母多糖；
➢肿瘤疫苗（主动免疫）： ➢利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质诱导机体的特异性免疫 和体液免疫，增强机体抗肿瘤能力，预防术后扩散和复 发，治疗肿瘤。 ➢肿瘤疫苗：多肽疫苗，核酸疫苗，重组病毒疫苗，细 菌疫苗，DC疫苗等
➢过继性免疫治疗（被动免疫）：
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Introduction to T Cell Cosignaling