2020ASCO结直肠癌免疫治疗新进展(最新推荐)

2020 ASCO抢先看: 恶黑消化领域新进展June, 2020部份适应症在中国尚未获批-以下内容仅供市场部内部学习-严禁对外传播或使用Colorectal 结直肠癌ASCO Plenary Session LBA 4 KEYNOTE-177 1L MSI-H CRC结直肠癌•全球第三高发恶性肿瘤•全球致死率第二高肿瘤•中国每年新发38万例Microsatellite Instability (MSI)和结直肠癌•结直肠癌可分别根据RAS、BRAF突变状态和微卫星状态来进行划分•MSI是指DNA复制时插入或缺失突变引起的微卫星序列长度改变的现象，是由某种MMR蛋白（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）功能异常所致的错配修复缺陷（dMMR）引发MMR蛋白功能异常>>>错配修复缺陷>>> MSI序列长度改变•MSI，即微卫星不稳定性，见于10-20%的早期结直肠癌患者和3-5%的转移性结直肠癌患者1,2•这类患者的肿瘤常位于右侧（近端），呈黏液性和低分化，并可见淋巴细胞浸润，同时更易于发生BRAF突变Pembrolizumab是首个被美国FDA批准用于这是美国FDA批准的首款不依照肿瘤来源，而是依照生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法2017年5月, FDA批准帕博利珠单抗用于高度微卫星不稳定(MicrosatelliteInstability-High, MSI-H)或错配修复缺陷(Mismatch Repair Deficient, dMMR)的实体瘤患者。

这是美国FDA批准的首款不依照肿瘤来源，而是依照生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法（MSI-H结直肠癌既往需接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗，而MSI-H非结直肠癌实体瘤患者既往需接受过一种以上的治疗）全球首个大型三期随机临床试验评估帕博利珠单抗vs.标准化疗治疗一线治疗晚期MSI-H结直肠癌允许交叉重要! 盲态独立中心影像评估研究者选择的标准化疗方案: mFOLFOX6: 5-FU+亚叶酸钙+奥沙利铂FOLFIRI: 5-FU+亚叶酸钙+伊立替康+-Bevacizumab: 贝伐珠单抗+-Cetuximab: 西妥昔单抗未经治疗FOLFOX方案详解研究者选定给患者什么化疗方案, 然后随机双终点, 优效性设计, 只要其中一个终点显示Pembro优效于化疗，即为研究成功。

2020CSCO结直肠癌指南结直肠癌是一种常见的恶性肿瘤，严重威胁着人们的健康。

2020CSCO 结直肠癌指南的发布，为临床医生的诊疗工作提供了重要的参考依据，也为患者带来了更多的希望。

首先，让我们来了解一下结直肠癌的发病情况。

在全球范围内，结直肠癌的发病率和死亡率都居高不下。

随着生活方式的改变、饮食结构的调整以及人口老龄化等因素的影响，其发病趋势仍在不断上升。

在我国，结直肠癌的发病率也逐年递增，特别是在城市地区，已经成为了威胁居民健康的主要恶性肿瘤之一。

2020CSCO 结直肠癌指南对于疾病的诊断部分进行了详细的阐述。

诊断方法包括结肠镜检查、影像学检查（如 CT、MRI 等）、病理活检等。

其中，结肠镜检查是诊断结直肠癌的金标准，可以直接观察到肠道内的病变情况，并进行活检以明确诊断。

影像学检查则有助于了解肿瘤的大小、位置、侵犯范围以及是否存在转移等情况，为后续的治疗方案制定提供重要依据。

在治疗方面，指南根据患者的具体情况进行了分类和推荐。

对于早期结直肠癌患者，手术治疗是主要的治疗手段。

手术方式包括传统的开腹手术和微创手术，如腹腔镜手术和机器人手术等。

微创手术具有创伤小、恢复快等优点，已经成为了越来越多患者的选择。

对于局部进展期结直肠癌患者，通常需要在手术前进行新辅助治疗，以缩小肿瘤体积、降低肿瘤分期，提高手术的切除率和治愈率。

新辅助治疗的方案包括化疗、放疗等。

术后，患者还需要根据病理结果进行辅助治疗，以降低复发和转移的风险。

晚期结直肠癌患者的治疗则更为复杂和多样化。

化疗仍然是主要的治疗方法之一，常用的化疗药物包括氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康等。

此外，靶向治疗和免疫治疗的出现，为晚期结直肠癌患者带来了新的希望。

靶向治疗药物如贝伐珠单抗、西妥昔单抗等，可以针对肿瘤细胞的特定靶点发挥作用，提高治疗效果。

免疫治疗药物如 PD-1/PDL1 抑制剂等，通过激活患者自身的免疫系统来对抗肿瘤。

在治疗过程中，患者的随访和监测也非常重要。

免疫治疗：结直肠癌精准治疗的新曙光根据临床研究的相关统计数据，直肠癌的发病率在全球肿瘤疾病的发病率中位居第三位，并且死亡率也处于第二位，随着我国基本国情的改变，结直肠癌在我国的发病率也呈现为直线上升的状态。

早期结直肠癌通过手术可以获得90%的治愈率，而转移性结直肠癌患者5年生存率仅14%（美国SEER数据库资料），随着诊疗水平的进步和靶向药物、免疫治疗的出现，晚期结直肠癌患者生活质量得到提高，实现了更长的生存获益。

一、结直肠癌治疗现状对于结肠腺瘤或部分T1分期的结肠腺癌及直肠高级别瘤变患者，临床上对其进行治疗的主要采取的方法首选内镜下切除（Ⅰ级推荐）或者手术治疗（Ⅱ级推荐），但是对于处于T2及以上分期并且没有发生远处转移的结直肠癌的患者来说，主要对其进行治疗的方式就是通过根治性手术治疗，并且需要对肿瘤所处的位置，T分期以及局部淋巴结转移的情况进行判断，是否需要做术前新辅助治疗或转化治疗后再行手术治疗。

同时需要根据患者原发肿瘤的位置，术后病理、分期及基因检测结果以及手术完成后机体的恢复状况进行判断，是否要在手术后进行相应的辅助治疗。

临床的实际治疗中，术后辅助化疗一般都是在术后3周左右开始，不应迟于术后2个月，对于身体体质较差的患者，则需要将具体的治疗时间进行延后，辅助化疗总疗程一共为6个月，高危Ⅱ期（除外T4）和Ⅲ期的低危患者（T1-3N1）可考虑3个月的CapeOX方案辅助化疗。

在进行治疗的过程中，要依照患者的实际体力状况以及药物的毒性对患者使用的药物剂量以及化疗的时间进行相应的调整。

其中，CSCO结直肠癌诊疗指南中推荐的单药氟尿嘧啶方案包括：口服卡培他滨（首选），氟尿嘧啶/亚叶酸钙持续静滴输注双周方案，推荐的联合化疗方案包括：CapeOx(又称XELOX，奥沙利铂+卡培他滨，三周方案)和mFOLFOX（奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶，双周方案）。

而对于晚期转移性结直肠癌患者，需根据基因检测状态，考虑使用贝伐珠单抗/西妥昔单抗联合全身化疗。

12023年ASCO会议国产新药进展更新报告ASCO 年会中国创新持续增加⏹美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology ，ASCO ）是全球领先的肿瘤专业学术组织，宗旨是预防癌症及改善癌症服务，拥有来自100多个国家超过40000名会员。

ASCO 年会固定在每年6月初于芝加哥举行，是肿瘤领域最重要的学术会议。

⏹从2011年开始，中国肿瘤学术研究逐渐登上ASCO 舞台。

自2021年以来，ASCO 年会上每年都有18-19项口头报告来自于国内学者。

ASCO2023年会上有19项国产口头报告，以“China”为关键字搜索每年ASCO 的摘要，也可以看出中国创新药产业的迅速发展趋势。

ASCO2023年会上，大部分中国创新药企将进行口头报告和壁报讨论，部分重磅靶点新药的进展有望给相应公司带来价值跃迁，建议重点关注。

┃ASCO 年会中国学者口头报告数量（个）┃ASCO 摘要China 关键字数量（个）51015202011201220132014201520162017201820192020202120222023501001502002503003504002015201620172018201920202021202220232公司产品靶点适应症阶段方案人数ORR（%）mPFS（月）mOS（月）Oral百利天恒BL-B01D1EGFR×HER3 ADC NSCLC（EGFRm）；NSCLC (EGFRwt)；SCLC；NPC；HNSCCI34；42；7；24；1361.8；40.5；14.3；45.8；7.7科伦药业KL590586RET RET突变实体瘤I6964百济神州Zanidatamab HER2双抗经治HER2扩增BTC IIb8041恒瑞医药SHR-1701PD-L1/TGF-βRII淋巴瘤和实体瘤I联合SHR25542657.7迪哲医药Golidocitinib JAK1R/R 外周T细胞瘤关键3543.8迪哲医药Sunvozertinib EGFR ex20EGFR ex20insNSCLC关键9760.8亘喜生物GC012F BCMA/CD19 CAR-T R/R MM I2993.138Poster & Publication only百利天恒SI-B001EGFR×HER3无驱动基因突变NSCLCII联合PBC；联合多西他赛；48；2231.3；45.5百利天恒SI-B001EGFR×HER3头颈鳞癌II PD-1+PBC进展；多西他赛经治或未经治9；14；822.2；64.3；12.5百利天恒SI-B003PD-1/CTLA-4实体瘤I5616.1 3.7科伦药业SKB-264TROP2 ADC NSCLC II EGFR野生型；突变型19；2026；60 5.3；11.1贝达药业BPI-16350CDK4/6HR+/HER2-mBC I单药；联合氟维司群24；43 4.2；60.5康宁杰瑞KN026+KN046HER2双抗+PD-L1/CTLA-4HER2+实体瘤II2653.8 5.6科济药业CT0180GPC3 scFv-CD3ε T晚期肝细胞癌I728.611.6首药控股SY-5007RET RET实体瘤I5062首药控股SY-3505ALK ALK+ NSCLC I/II8234.2公司产品靶点适应症阶段方案人数ORR（%）mPFS（月）mOS（月）Poster & Publication only百济神州BGB-11417BCL-2成熟B细胞瘤I3935.9百济神州LBL-007LAG3晚期黑色素瘤I联合特瑞普利单抗±阿昔替尼55；1123.6；45.4 5.7；5.5百济神州Zanidatamab HER2双抗1L HER2+BC Ib/II 联合多西他赛3390.9百济神州BGB-A445OX40实体瘤I±替雷丽珠单抗50；304；23百济神州ociperlimab TIGIT GC/GEJC Ib联合替雷丽珠单抗+化疗5950.8和黄医药HMPL-453FGFR胆管癌II12；1331.8；50 5.7；NR恒瑞医药SHR-1701PD-L1/TGF-βRII宫颈癌Ib/III 联合铂类化疗+贝伐珠3177.4信达生物IBI351KRAS G12C结直肠癌I4047.5信达生物IBI110LAG31L HER2-胃癌Ib1788.212.9NR信达生物IBI110LAG31L肝细胞癌联合信迪利单抗+仑伐替尼2729.6信达生物IBI939TIGIT NSCLC联合信迪利单抗vs 信迪利单抗28 vs 1413.2信达生物/驯鹿生物CT103A BCMA CAR-T R/R MM Ib/II8198.8亚盛医药alrizomadlin MDM2/p53黑色素瘤II联合K药2623.1亚盛医药alrizomadlin MDM2/p53恶性周边神经腱鞘瘤II1753亚盛医药APG-2449FAK/ALK NSCLC I3170.6泽璟制药ZG19018KRAS G12C实体瘤1216.7再鼎医药ZL-1211CLDN18.2实体瘤I/II966.70%康方生物AK112PD-1/VEGF1L无驱动基因突变NSCLC II联合化疗SCC 63；75；55non-SCC 72艾力斯furmonertinib EGFR EGFR ex20ins NSCLC2070公司产品靶点适应症阶段方案人数ORR（%）mPFS（月）mOS（月）Poster & Publication only嘉和生物GB263T EGFR/c-MET三抗EGFRm NSCLC I/II50嘉和生物lerociclib CDK4/6HR+/HER2-mBC III联合氟维司群vs 氟维司群137 vs 13811.07 vs 5.49迪哲医药Sunvozertinib EGFR ex20初治EGFR ex20ins NSCLC2673.1迪哲医药Sunvozertinib EGFR ex20EGFR TKI治疗失败NSCLC3221.9君实生物tifcemalimab BTLA ES-SCLC I/II联合特瑞普利单抗3826.3翰森制药HS-10241c-MET EGFRm NSCLC Ib联合阿美替尼2254.5翰森制药HS-20093B7H3 ADC实体瘤I4035和铂医药HBM4003CTLA-4肝细胞癌Ib联合特瑞普利单抗16；1246.7；9.1荣昌生物RC48HER2 ADC HER2+实体瘤II联合PD-1/PD-L1荣昌生物RC48HER2 ADC HER2+尿路上皮癌Ib/II联合特瑞普利单抗4173.2石药集团ALMB-0168GJA1骨肉瘤I1315.4石药集团SYSA1801CLDN18.2 ADC GC I1747.1亘喜生物GC012F BCMA/CD19 CAR-T R/R B-NHL I9100益方生物D-1553KRAS G12C结直肠癌I/II2420.87.62创胜集团TST001CLDN18.21L G/GEJC I/IIa联合CAPOX4067.5康辰药业KC1036Flt3;Axl;VEGFR2实体瘤I3613.9康辰药业KC1036Flt3;Axl;VEGFR2食管鳞癌II2429映恩生物DB-1303HER2 ADC实体瘤I/IIa5244.2诗健生物ESG401TROP2 ADC实体瘤I1136同宜医药CBP-1018PSMA/FRα ADC实体瘤I1007.2同宜医药CBP-1008TRPV6/FRα ADC实体瘤I8225.6赞荣医药ZN-1041HER2BC I单药；联合卡培他滨+曲妥珠21；1950；78.9赞荣医药ZN-1041HER2BC I单药714.3百利天恒：BL-B01D1临床I期数据更新⏹BL-B01D1是百利天恒研发的全球首创的EGFR×HER3双抗ADC药物，单药已开展了5个Ia/Ib期临床研究，覆盖16种肿瘤，已有涉及12种不同肿瘤类型的200余例受试者入组，已完成3个单药双臂III期注册临床及2个单药单臂关键注册临床研究的沟通交流申请的递交。

近十年来，晚期结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）的靶向治疗进展突飞猛进，显著改善了患者的生存时间。

然而，免疫治疗却始终在低谷徘徊，无论是免疫细胞治疗，肿瘤疫苗，溶瘤病毒，免疫激动型抗体等均未见明确疗效。

直到免疫检查点抑制剂的出现，为肠癌免疫治疗带来一丝曙光。

目前临床应用的免疫检查点抑制剂包括PD-1/PD-L1抑制剂及CTLA-4抑制剂，其主要作用机制是阻断免疫检查点对效应T细胞的抑制，从而发挥抗肿瘤免疫的作用。

与肺癌，恶性黑色素瘤，肾癌等免疫治疗敏感的瘤种不同，肠癌的免疫治疗以微卫星高度不稳定（MSI-H）/ 错配修复功能缺陷（dMMR）为标志物，清晰地分为两大阵营，本文拟盘点免疫检查点抑制剂在MSI-H及微卫星稳定（MSS）/微卫星低度不稳定（MSI-L）两大类mCRC中的相关研究与最新进展。

一、MSI-H结直肠癌临床数据表明，MSI-H/dMMR约存在于10%左右的结直肠癌病例，且在右半结肠（分化差和/或粘液腺癌）患者中更易出现。

2015年开始，无论是帕博丽珠单抗还是纳武利尤单抗均在MSI-H晚期CRC患者的后线治疗中显示出疗效。

后线出色的疗效推动着免疫检查点抑制剂治疗向一线治疗进发。

2020年ASCO结直肠癌领域最受关注的研究为KEYNOTE-177研究，在MSI-H /dMMR的mCRC患者的一线治疗中，头对头比较了帕博利珠单抗和研究者选择的标准治疗（mFOLFOX6或FOLFIRI±贝伐珠单抗或西妥昔单抗）的疗效。

结果显示，帕博利珠单抗单药组无论是PFS 还是ORR均显著优于化疗联合靶向治疗组（PFS 16.5m 对照8.2m；ORR 43.8% 对照33.1%）。

此外CheckMate 142研究中的晚期一线mCRC治疗组，采用纳武利尤单抗联合小剂量伊匹木单抗的双药方案，研究结果显示，虽然仅纳入45名患者，但ORR达到69%，2年PFS达到74%。

2020年结直肠癌的研究新进展（最全版）WHO国际癌症研究机构发布的2020年全球最新癌症负担的数据显示，全世界有超过193万人被新确诊为结直肠癌，占全球新确诊癌症人数的9.7%。

在2020年，中国有超过55万人新患结直肠癌，占中国新确诊癌症人数的12.2%。

值得注意的是女性结直肠癌的死亡人数仅次于肺癌，已成为中国女性癌症死亡的第二大原因。

因此，深入了解结直肠癌的研究新进展，对结直肠癌的早诊断、早治疗、早预防具有重要意义。

在此，笔者就结直肠癌在2020年的研究新进展作简要回顾。

病因学及发病机制新发现结直肠癌的发病是涉及多因素、多步骤参与的复杂过程。

（一）饮食与结直肠癌2020年3月，发表在Gastroenterology的一项研究在动物水平上探讨了西式饮食与结肠癌术后复发的关联。

芝加哥的学者将雄性BALB/c 小鼠随机分为两组，分别接受西式饮食（高脂、低纤维素、低矿物质和维生素）或者标准饮食持续4周，行结直肠切除术和吻合术。

术后第1天给予含有鼠源性肠球菌（e2株）灌肠，第2天给予小鼠结肠癌细胞（CT26）灌肠。

第21天后发现，接受西式饮食干预组中，88%的小鼠发生了结直肠肿瘤，接受标准饮食组中仅30%的小鼠发生结直肠肿瘤。

因此提出西式高脂饮食方式是促进结直肠癌手术后吻合口肿瘤复发的高危因素。

近年来，我国结直肠癌的发病率和死亡率逐渐升高，并且呈年轻化趋势，这与我们城市居民的饮食结构和生活方式逐渐西方化密不可分。

2020年12月，来自剑桥的Ömer H. Yilmaz团队在Trendsin Endocrinology&Metabolism发表的综述中提出高糖高脂肪的西式饮食通过调节胰岛素/IGF-1及酮体代谢信号通路影响肠道干细胞的数量和功能，进而促进结直肠癌的发生。

高脂肪的西式饮食习惯、吸烟、体重增加和肥胖、糖尿病和大量饮酒，都和结直肠癌的发生密切相关。

因此，鼓励居民调整饮食方式，避免高脂饮食，增加富含纤维的蔬菜水果和谷类膳食，适量运动等有利于预防结直肠癌。