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肿瘤相关巨噬细胞研究进展免疫细胞浸润是肿瘤恶化的标志之一，在所有免疫细胞中，肿瘤相关巨噬细胞是免疫系统和肿瘤的相互作用过程中最关键的调控中心。
肿瘤相关巨噬细胞是实体肿瘤中大量存在的一种白细胞1，在大多数人类肿瘤中，肿瘤相关巨噬细胞的浸润和肿瘤相关巨噬细胞相关基因的上调表达严重影响肿瘤的预后和治疗效果2, 3。
本文将对肿瘤相关巨噬细胞的促肿瘤功能、肿瘤相关巨噬细胞功能的调控以及针对肿瘤相关巨噬细胞的肿瘤免疫治疗进展加以综述。
1. 肿瘤相关巨噬细胞的促肿瘤功能：肿瘤相关巨噬细胞可以通过免疫和非免疫过程促进肿瘤的生长，它们可以大量分泌促血管新生因子，如血管内皮生长因子VEGF，后者促进肿瘤的血管生成4和血源性细胞转移过程5。
此外，肿瘤相关巨噬细胞可以通过抑制抗肿瘤免疫反应达到促肿瘤的效果。
如肿瘤相关巨噬细胞产生免疫抑制因子IL-10、TGFb、PGE2等，其中IL-10通过抑制化疗引起的抗肿瘤免疫，显著抑制了该抗肿瘤治疗的效果6。
2. 肿瘤相关巨噬细胞功能的调控：大多数情况下，肿瘤相关巨噬细胞主要来自于血液中的单核细胞，通过CCL2趋化因子被招募到肿瘤部位7。
最近的报道证明，肿瘤巨噬细胞的主要来源是CCR2+单核细胞，后者占据了肿瘤内40%的CD45+细胞8。
在到达肿瘤病灶的过程中，单核细胞发生一系列变化，而到达不同组织的肿瘤后，形成的肿瘤相关巨噬细胞类群在表型和功能上也各不相同9，调控这一过程的信号主要来自于肿瘤和组织两部分。
其中，组织中免疫系统来源的促炎因子至关重要，后者可以通过驯化肿瘤相关巨噬细胞的促肿瘤功能，调控肿瘤的发展。
例如肿瘤相关巨噬细胞产生的IFNr可以上调免疫抑制酶NOS2和IDO的表达，达到免疫抑制的效果，进而促进肿瘤发生10, 11。
此外，肾细胞癌病人体内的促炎因子IL-1b也能赋予单核细胞促肿瘤的功能，达到促肿瘤的效果12。
最后，肿瘤细胞代谢产生的信号也能直接调控肿瘤相关巨噬细胞的功能，肿瘤微环境中存在大量乳酸，这些乳酸诱上调了肿瘤相关巨噬细胞细胞中促肿瘤基因Vegf和Arg1的表达13。
对肿瘤相关巨噬细胞的研究肿瘤相关巨噬细胞（Tumour-associated macrophages, TAM）是外周血单核细胞浸润到实体肿瘤组织中而演变成的巨噬细胞，在肿瘤的基质细胞中占很大的比例，越来越受到人们的重视。
以前多认为肿瘤相关巨噬细胞是一种重要的抗肿瘤效应细胞，可以直接杀伤肿瘤细胞，或者通过呈递肿瘤相关抗原诱导机体免疫应答从而清除肿瘤。
但近几年来越来越多的研究表明TAM并未发挥抗肿瘤作用，而是通过分泌特殊的细胞因子、生长因子等作用于肿瘤相关基质或内皮细胞，参与了促肿瘤发展、刺激肿瘤细胞生长和转移，诱导肿瘤新生血管和淋巴管生成、免疫抑制等过程。
这些已提示研究者TAM可能是一个进行人为干预的治疗肿瘤的新靶点。
对其进行深入研究有可能彻底阐明肿瘤免疫耐受的产生机制并探索有效的免疫治疗方法。
1.TAM 的来源自从 Rudolf V irchow 首次发现肿瘤组织中有大量炎症细胞浸润后 ,有学者由此将慢性炎症和肿瘤的发生、发展联系起来。
目前研究发现, 炎症细胞是肿瘤间质的重要组成部分 ,主要包括 TAM、树突状细胞、淋巴细胞和肥大细胞等。
其中, TAM 是肿瘤间质中数量最多的炎症细胞群 ,约占炎症细胞总数的30% ～50%左右。
TAM 来源于外周循环血中的单核细胞。
单核细胞的招募、分化、存活和增殖组成了TAM 形成的过程。
单核细胞的招募与许多肿瘤来源的趋化因子有关,如 CC 趋化因子配体 2 ( CC chemokines ligand 2, CCL2, 又名 MCP - 1 )、CCL3 已经在许多人类肿瘤中发现, CCL2 表达与 TAM 浸润数量、区域淋巴结转移和临床预后呈正相关。
Nesbit等认为低水平的 CCL2 对肿瘤形成起主要作用, 而高表达的CCL2是促进 TAM 浸润和肿瘤生长的主要动力。
则当单核细胞迁移到肿瘤组织后 ,便在肿瘤微环境中分化成为巨噬细胞，即TAM。
单核细胞的分化过程与肿瘤微环境局部缺氧，高乳酸等条件密切相关。
科学技术创新２０１９．２０巨噬细胞极化与肿瘤的发展Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎａｎｄｉｔｓｒｏｌｅｉｎｔｕｍｏｒｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ史曼（西安医学院基础医学部，陕西西安710021）巨噬细胞是免疫系统中非常重要的细胞群体，由来源于骨髓的单核细胞系分化而来，在炎症反应和宿主防御中发挥着重要作用。
对于建立起完整的固有免疫应答，以及参与生物体的稳态的维持，包括纤维化，脂质代谢，和组织重塑等方面，对具有至关重要的作用［１］。
巨噬细胞在先天免疫应答中扮演一个相当重要的角色，其通过模式识别受体（ｐａｔｔｅｒｎｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＰＲＲ）可非特异的识别外来的病原菌（ｐａｔｈｏｇｅｎ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｐａｔｔｅｒｎ，ＰＡＭＰ）或组织损伤（ｄａｍａｇｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｐａｔｔｅｒｎ，ＤＡＭＰ）。
巨噬细胞的作用包括吞噬，抗原提呈和分泌细胞因子等功能。
其中最主要的作用是吞噬作用，来自血管的单核细胞迁移到组织中，它们遇到并吞噬微生物。
在吞噬过程之后巨噬细胞增加多种炎性介质的产生和分泌，增加炎症反应，如肿瘤坏死因子－α（ＴＮＦ－α）和白细胞介素１β（ＩＬ－１β）。
另一方面，在某些情况下，巨噬细胞参与组织重塑，分泌抗炎物质，如白细胞介素－１０（ＩＬ－１０）和转化生长因子β（ＴＧＦ－β），这将控制炎症反应，有助于胶原蛋白的产生和组织重塑。
１巨噬细胞的极化巨噬细胞具有高度的可塑性和异质性，在不同的炎症微环境下来改变其表型以参与相应的炎症反应。
根据已被激活的受体的表型和他们所在的微环境，这些巨噬细胞可以极化为经典活化型（Ｃｌａｓｓｉｃａｌｌｙａｃｔｉｖａｔｅｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ，Ｍ１型）巨噬细胞和替代活化型（Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｌｙａｃｔｉｖａｔｅｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ，Ｍ２型）巨噬细胞［２］。
Ｍ１型巨噬细胞是巨噬细胞在ＴＮＦ－α、脂多糖（ＬＰＳ）和γ干扰素（ＩＦＮ－γ）等因子作用下，分化为具有宿主防御功能的细胞。
巨噬细胞极化与肿瘤本综述由解螺旋学员Amy Lee负责整理（2017年12月）巨噬细胞是固有免疫系统中的重要细胞群体，在处理机体产生的危险信号和外源性病原体等方面发挥重要作用。
巨噬细胞的主要作用包括吞噬，提成抗原和分泌细胞因子等功能。
在复杂的细胞微环境中，巨噬细胞对外界的刺激产生迅速的反应。
根据所受刺激因素比如细胞因子的不同，巨噬细胞极化为2种状态，经典活化（Classically activated macrophages,M1 型）和选择性活化（Alternatively activated macrophages, M2 型）巨噬细胞1。
M1型巨噬细胞是巨噬细胞在TNFα,IFNγ和LPS等因子作用下，分化为具有宿主防御功能的细胞。
M1型巨噬细胞的表面标志为CD197，分泌炎性细胞因子TNFα，IL-1，IL-12，IL-23和炎性介质NO(一氧化氮)，ROS（活性氧）等2。
它们主要发挥对微生物的免疫反应，过量的M1型巨噬细胞会导致正常组织的炎症损伤。
M2型巨噬细胞是在IL-4，IL-13，IL-10，TGFβ作用下，分化的一类能降低炎症反应，发挥组织修复作用的巨噬细胞群体。
其表面标志为CD206，CD301等，分泌抗炎细胞因子TGFβ, VEGF和EGF等。
M2型巨噬细胞参与抗炎反应，纤维变性和促进创伤修复等反应2。
巨噬细胞极化与肿瘤巨噬细胞的极化与肿瘤存在相关性。
肿瘤相关巨噬细胞（Tumour associated macrophages）是浸润在肿瘤组织周围的巨噬细胞，它们由外周单核细胞分化而来，在肿瘤微环境影响下，分泌多种细胞因子，对肿瘤的发生，转移和侵袭有重要作用3。
TAM 也分为M1 和M2 型巨噬细胞，其中M1型巨噬细胞发挥抗肿瘤，M2型巨噬细胞有促肿瘤作用3。
肿瘤组织中的TAM大量向M2型巨噬细胞转化，从而促进肿瘤发生，侵袭和转移。
TAM 中M1和M2型巨噬细胞的比例与肿瘤的预后存在相关性，M2型TAM 的大量分化对预后不利，提示巨噬细胞的分化对肿瘤的临床治疗有重要指导意义。
巨噬细胞极化与肿瘤本综述由解螺旋学员Amy Lee负责整理（2017年12月）巨噬细胞是固有免疫系统中的重要细胞群体，在处理机体产生的危险信号和外源性病原体等方面发挥重要作用。
巨噬细胞的主要作用包括吞噬，提成抗原和分泌细胞因子等功能。
在复杂的细胞微环境中，巨噬细胞对外界的刺激产生迅速的反应。
根据所受刺激因素比如细胞因子的不同，巨噬细胞极化为2种状态，经典活化（Classically activated macrophages,M1 型）和选择性活化（Alternatively activated macrophages, M2 型）巨噬细胞1。
M1型巨噬细胞是巨噬细胞在TNFα,IFNγ和LPS等因子作用下，分化为具有宿主防御功能的细胞。
M1型巨噬细胞的表面标志为CD197，分泌炎性细胞因子TNFα，IL-1，IL-12，IL-23和炎性介质NO(一氧化氮)，ROS（活性氧）等2。
它们主要发挥对微生物的免疫反应，过量的M1型巨噬细胞会导致正常组织的炎症损伤。
M2型巨噬细胞是在IL-4，IL-13，IL-10，TGFβ作用下，分化的一类能降低炎症反应，发挥组织修复作用的巨噬细胞群体。
其表面标志为CD206，CD301等，分泌抗炎细胞因子TGFβ, VEGF和EGF等。
M2型巨噬细胞参与抗炎反应，纤维变性和促进创伤修复等反应2。
巨噬细胞极化与肿瘤巨噬细胞的极化与肿瘤存在相关性。
肿瘤相关巨噬细胞（Tumour associated macrophages）是浸润在肿瘤组织周围的巨噬细胞，它们由外周单核细胞分化而来，在肿瘤微环境影响下，分泌多种细胞因子，对肿瘤的发生，转移和侵袭有重要作用3。
TAM 也分为M1 和M2 型巨噬细胞，其中M1型巨噬细胞发挥抗肿瘤，M2型巨噬细胞有促肿瘤作用3。
肿瘤组织中的TAM大量向M2型巨噬细胞转化，从而促进肿瘤发生，侵袭和转移。
TAM 中M1和M2型巨噬细胞的比例与肿瘤的预后存在相关性，M2型TAM 的大量分化对预后不利，提示巨噬细胞的分化对肿瘤的临床治疗有重要指导意义。
万方数据万方数据万方数据万方数据万方数据巨噬细胞与肿瘤转移作者：周儒， 周易明， 陈宗祐， ZHOU Ru， ZHOU Yi-ming， CHEN Zong-you作者单位：复旦大学附属华山医院普外科,上海,200040刊名：国际肿瘤学杂志英文刊名：JOURNAL OF INTERNATIONAL ONCOLOGY年，卷(期)：2011,38(5)1.Condeelis J;Pollard JW Macrophages:obligate partners for tumor cell migration,invasion,and metastasis[外文期刊] 2006(02)2.Ryder M;Chossein RA;Ricarte-Filho JC Increased density of tumor-associated macrophages is associated with decreased survival in advanced thyroid cancer[外文期刊] 2008(04)3.Zhu XD;Zhang JB;Zhuang PY High expression of macro-phage colony-stimulating factor in peritumoral liver tissue is associated with poor survival after curative resection of hepatocellular carcinoma [外文期刊] 2008(16)4.Farinha P;Masoudi H;Skinnider BF Analysis of multiple bio-markers shows that lymphoma-associated macrophage (LAM) content is an independent predictor of survival in follicular lymphoma (FL)[外文期刊] 2005(06)5.Ojalvo IS;King W;Cox D High-density gene expression analysis of tumor-associated macrophages from mouse mammary tumors[外文期刊] 2009(03)6.Zabuawala T;Taffany DA;Sharma SM An ets2-driven tran-scriptional program in tumor-associated macrophages promotes tumor metastasis[外文期刊] 2010(04)7.Kim DW;Min HS;Lee KH High tumour islet macrophage infiltration correlates with improved patient survival but not with EG-FR mutations,gene copy number or protein expression in resected non-small cell lung cancer 2008(06)8.Pollard JW Trophic macrophages in development and disease[外文期刊] 2009(04)9.Mantovani A;Allavena P;Sica A Cancer-related inflammation[外文期刊] 2008(7203)10.Mroczko B;Groblewska M;Wereszczynska-Siemiatkowska U Serum macrophage-colony stimulating factor levels in colorectal cancer patients correlate with lymph node metastasis and poor prognosis[外文期刊] 2007(1-2)11.Groblewska M;Mroczko B;Wereszczynska-Siemiatkowska U Serum levels of granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) and macrophage colony-stimulating factor (M-CSF) in pancreatic cancer patients[外文期刊] 2007(01)12.Sharma M;Beck AH;Webster JA Analysis of stromal signatures in the tumor microenvironment of ductal carcinoma in situ 2009(02)13.Beck AH;Espinosa I;Edris B The macrophage colony-stimulating factor 1 response signature in breast carcinoma[外文期刊] 2009(03)14.Espinosa I;Beck AH;Lee CH Coordinate expression of colony-stimulating factor-1 and colony-stimulating factor-1-related proteins is associated with poor prognosis in gynecological and nongyne-cological leiomyosarcoma[外文期刊] 2009(06)15.Lin EY;Nguyen AV;Russell RG Colony-stimulating factor 1 promotes progression of mammary tumors to malignancy[外文期刊] 2001(06)16.Oguma K;Oshima H;Aoki M Activated macrophages promote Wnt signalling through tumour necrosis factor-alpha in gastric tumour cells[外文期刊] 2008(12)17.Kubota Y;Takubo K;Shimizu T M-CSF inhibition selectively targets pathological angiogenesis and lymphangiogenesis[外文期刊] 2009(05)18.Abraham D;Zins K;Sioud M Stromal cell-derived CSF-1 blockade prolongs xenograft survival of CSF-1 -negative neuroblasto-ma 2010(06)19.Aharinejad S;Sioud M;Lucas T Targeting stromal-cancer cell interactions with siRNAs[外文期刊] 200920.Halin S;Rudolfsson SH;Van Rooijen N Extratumoral macrophages promote tumor and vascular growth in an orthotopic rat prostate tumor model 2009(02)21.Zeisberger SM;Odermatt B;Marty C Clodronate-liposome-mediated depletion of tumour-associated macrophages:a new and highly effective antiangiogenic therapy approach 2006(03)22.Kimura YN;Watari K;Fotovati A Inflammatory stimuli from macrophages and cancer cells synergistically promote tumor growth and angiogenesis[外文期刊] 2007(12)23.Jaiswal S;Jamieson CH;Pang WW CD47 is upregulated on circulating hematopoietic stem cells and leukemia cells to avoid phagocytosis 2009(02)24.Oosterling SJ;van der Bij GJ;Meijer GA Macrophages direct tumour histology and clinical outcomein a colon cancer model[外文期刊] 2005(02)25.Karin M;Greten FR NF-kappaB; 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对肿瘤相关巨噬细胞的研究肿瘤相关巨噬细胞（Tumour-associated macrophages, TAM）是外周血单核细胞浸润到实体肿瘤组织中而演变成的巨噬细胞，在肿瘤的基质细胞中占很大的比例，越来越受到人们的重视。
以前多认为肿瘤相关巨噬细胞是一种重要的抗肿瘤效应细胞，可以直接杀伤肿瘤细胞，或者通过呈递肿瘤相关抗原诱导机体免疫应答从而清除肿瘤。
但近几年来越来越多的研究表明TAM并未发挥抗肿瘤作用，而是通过分泌特殊的细胞因子、生长因子等作用于肿瘤相关基质或内皮细胞，参与了促肿瘤发展、刺激肿瘤细胞生长和转移，诱导肿瘤新生血管和淋巴管生成、免疫抑制等过程。
这些已提示研究者TAM可能是一个进行人为干预的治疗肿瘤的新靶点。
对其进行深入研究有可能彻底阐明肿瘤免疫耐受的产生机制并探索有效的免疫治疗方法。
1.TAM 的来源自从 Rudolf V irchow 首次发现肿瘤组织中有大量炎症细胞浸润后 ,有学者由此将慢性炎症和肿瘤的发生、发展联系起来。
目前研究发现, 炎症细胞是肿瘤间质的重要组成部分 ,主要包括 TAM、树突状细胞、淋巴细胞和肥大细胞等。
其中, TAM 是肿瘤间质中数量最多的炎症细胞群 ,约占炎症细胞总数的30% ～50%左右。
TAM 来源于外周循环血中的单核细胞。
单核细胞的招募、分化、存活和增殖组成了TAM 形成的过程。
单核细胞的招募与许多肿瘤来源的趋化因子有关,如 CC 趋化因子配体 2 ( CC chemokines ligand 2, CCL2, 又名 MCP - 1 )、CCL3 已经在许多人类肿瘤中发现, CCL2 表达与 TAM 浸润数量、区域淋巴结转移和临床预后呈正相关。
Nesbit等认为低水平的 CCL2 对肿瘤形成起主要作用, 而高表达的CCL2是促进 TAM 浸润和肿瘤生长的主要动力。
则当单核细胞迁移到肿瘤组织后 ,便在肿瘤微环境中分化成为巨噬细胞，即TAM。
单核细胞的分化过程与肿瘤微环境局部缺氧，高乳酸等条件密切相关。
对肿瘤相关巨噬细胞的研究肿瘤相关巨噬细胞（Tumour—associated macrophages, TAM）是外周血单核细胞浸润到实体肿瘤组织中而演变成的巨噬细胞,在肿瘤的基质细胞中占很大的比例，越来越受到人们的重视。
以前多认为肿瘤相关巨噬细胞是一种重要的抗肿瘤效应细胞，可以直接杀伤肿瘤细胞,或者通过呈递肿瘤相关抗原诱导机体免疫应答从而清除肿瘤。
但近几年来越来越多的研究表明TAM并未发挥抗肿瘤作用，而是通过分泌特殊的细胞因子、生长因子等作用于肿瘤相关基质或内皮细胞，参与了促肿瘤发展、刺激肿瘤细胞生长和转移，诱导肿瘤新生血管和淋巴管生成、免疫抑制等过程。
这些已提示研究者TAM可能是一个进行人为干预的治疗肿瘤的新靶点。
对其进行深入研究有可能彻底阐明肿瘤免疫耐受的产生机制并探索有效的免疫治疗方法。
1.TAM 的来源自从 Rudolf V irchow 首次发现肿瘤组织中有大量炎症细胞浸润后，有学者由此将慢性炎症和肿瘤的发生、发展联系起来。
目前研究发现, 炎症细胞是肿瘤间质的重要组成部分，主要包括 TAM、树突状细胞、淋巴细胞和肥大细胞等。
其中， TAM 是肿瘤间质中数量最多的炎症细胞群 ,约占炎症细胞总数的30％～50％左右.TAM 来源于外周循环血中的单核细胞.单核细胞的招募、分化、存活和增殖组成了TAM 形成的过程。
单核细胞的招募与许多肿瘤来源的趋化因子有关,如 CC 趋化因子配体 2 （ CC chemokines ligand 2, CCL2，又名 MCP - 1 ）、CCL3 已经在许多人类肿瘤中发现， CCL2 表达与 TAM 浸润数量、区域淋巴结转移和临床预后呈正相关。
Nesbit等认为低水平的 CCL2 对肿瘤形成起主要作用，而高表达的CCL2是促进 TAM 浸润和肿瘤生长的主要动力. 则当单核细胞迁移到肿瘤组织后 ,便在肿瘤微环境中分化成为巨噬细胞，即TAM.单核细胞的分化过程与肿瘤微环境局部缺氧，高乳酸等条件密切相关。
