雌激素及雌激素受体简介共40页文档

NISS
雌激素介导的基因组作用模式分为三步：雌激素通过扩散进入细胞或通过细胞内原位合成，和核内ER结合， 激活形成ER同源或异源二聚体，激活的ER与DNA增强子雌激素应答元件（estrogen responseelement，ERE）合， ER- ERE复合物促使形成转录起始复合物并诱导转录。除ERE机制外，ER还能结合到其他转录因子，然后结合到靶 基因启动区的活化蛋白1（activating protein 1，AP-1）位点，调节基因转录活性。经典转录调控途径：与配 体结合的ER发生构型改变，形成同二聚体或异二聚体，二聚体与共调分子相互作用，与靶基因的ERE结合，启基 因转录和翻译。非经典转录调控途径：ER通过结合AP-1、特异蛋白1（SP-1）等增强子元件间接调控基因转录。 在此信号途径中，与配体结合的受体二聚体需要转录因子Fos Jun的共同作用而进行转录激活。中间途径：即无 典型的ERE，如孕激素受体（PR）启动子只有半个ERE，位于AP-1和SP-1位点附近。这些区域在乳腺癌细胞雌激素 调节的PR表达中都起作用，可能是ER增强AP-1和SP-1在半ERE的募集，或共激分子需要这两种转录因子才能稳定 地募集到启动子。
分布及表达
分布及表达
雌激素受体的组织分布和表达量随性别及年龄的不同有所区别在不同的组织中各种受体的含量及生物功能也 有不同。
雌激素受体与骨组织
骨组织中，核受体ERβ的含量比ERα含量高，它们的含量随着年龄的增长而减少，ERα作用可调节成骨细 胞的生长，而ERβ参与了骨的形成与重吸收。GPER1也存在于骨细胞的成骨细胞和破骨细胞，在青春期时，它的 表达处于低水平，但它的表达却不随着年龄的增长而发生特定的改变，它在骨组织中扮演的具体角色尚不清。
信号转导途径
信号转导途径

▪ 雌激素受体调节作用的分子机制
1.雌激素受体是一种配体激活的转录因子，通过与雌激素结合 而激活下游基因的转录。 2.雌激素受体的激活受到多种因素的调节，包括其他转录因子 、共调节蛋白和表观遗传修饰等。 3.深入研究雌激素受体的分子作用机制，有助于揭示其在生理 和病理过程中的重要作用。
总结与未来展望
▪ 雌激素受体与细胞凋亡的关系
1.雌激素受体在特定情况下可诱导细胞凋亡，以维持组织内环 境稳定。 2.雌激素受体通过调节凋亡相关基因的表达，影响细胞凋亡过 程。 3.深入了解雌激素受体与细胞凋亡的机制，有望为癌症治疗提 供新思路。
雌激素受体与细胞增殖
雌激素受体在细胞增殖中的差异性调 节
1.在不同类型细胞中，雌激素受体对细胞增殖的调节作用可能 存在差异。 2.雌激素受体在不同生理状态下，如发育、妊娠等，其调节作 用也会有所改变。 3.研究雌激素受体在不同细胞和生理状态下的调节作用，有助 于提高对其生物学功能的认识。
1.雌激素受体在多种组织中都有表达，包括乳腺、子宫、卵巢 、骨骼、心血管和神经系统等。 2.雌激素受体的表达水平可能会受到雌激素的调节，同时也可 能受到其他激素和生长因子的影响。 3.雌激素受体的表达异常与多种疾病的发生和发展密切相关， 如乳腺癌、子宫内膜癌等。
雌激素受体概述
▪ 雌激素受体与雌激素的结合
雌激素受体与疾病关系
乳腺癌
1.雌激素受体阳性乳腺癌是最常见的乳腺癌类型，占所有乳腺 癌的70%左右。 2.雌激素受体在乳腺癌细胞中的表达水平与患者的预后密切相 关，高表达患者预后较差。 3.针对雌激素受体的内分泌治疗是乳腺癌治疗的重要手段，可 有效延长患者生存期。
骨质疏松
1.雌激素对骨骼具有保护作用，雌激素受体缺陷或功能异常可 导致骨质疏松。 2.绝经后女性由于雌激素水平下降，骨质疏松的发病率明显增 加。 3.雌激素替代治疗是骨质疏松治疗的重要手段之一，可提高骨 密度、降低骨折风险。

在高血压和高 脂血症者中应
用植物性雌激 素尚需要进一 步研究。
植物雌激素 对骨质疏松的作用
妇女绝经后体内雌激素分泌不足,随着雌激 素缺乏时间延长,患骨质疏松的危险性也随 之增加。
体内实验表明,植物性雌激素如人工合成依 普黄酮(ipriflavone)、染料木黄酮及白藜芦 醇均可防止实验动物卵巢切除术后所致的 骨丢失和骨质疏松这为植物性雌激素的临 床开发应用带来了契机。
对内分泌系 统、心血管 系统、肌体 的代谢、骨 骼的生长和 成熟等产生 影响
ONE
TWO
THREE
人工合成雌激素
人工合成雌激素既包括与雌二醇结 构相似的类固醇衍生物，也包括结 构简单的同型物，即非甾体雌激素， 它们常被作为药物使用。己烯雌酚 是其代表，还有己烷雌酚，炔雌醇， 炔雌醚等口服避孕药和一些促进家 畜生长的同化激素。人工合成雌激 素还包括杀虫剂，日用品中的有机 化合物，电子产品中的甲基苯，苯 胺，酚，烷基类等物质。虽然人工 合成雌激素在药用和畜牧业上的作 用，但其滥用现象以及进入环境后 带来的健康危害和环境污染已经引 起了一定的重视。（具体危害与动 物性雌激素类似）
食品中激素类物质 检测与分析
免疫分析方法
目前测定雌性激素的方法主要有 放射免疫法，酶联免疫分析法及发 光免疫分析法等例如：放射免疫法 对肉及肉制品中的雌二醇，雌三醇 等的检测，酶联免疫法对水产品中 的己烯雌酚等的检测。
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植物雌激素 对骨质疏松的作用
RANKL（核因子κB受体激活剂配体）表 达后分布在成骨细胞或干细胞表面,促进 破骨细胞形成和活化,提高骨吸收速率。 骨保护素可同RANKL结合而阻止RANKL 与其功能性受体核因子κB受体激活 (receptor activator of NF-kappaB,RANK) 结合,从而抑制破骨祖细胞向破骨细胞分 化。染料木黄酮可增加骨保护素mRNA表 达和蛋白质分泌,抑制骨吸收,防止骨质疏 松的发生。

对于这些疾病的治疗，激素治疗也是常用的方法之一。通过 调节雌激素及其受体的作用，可以有效地缓解症状、控制病 情的发展。同时，对于某些疾病，如卵巢癌和子宫肌瘤，手 术切除也是一种常用的治疗方法。
04 雌激素及雌激素受体在药 物研发中的应用
激素替代疗法与雌激素及雌激素受体
激素替代疗法
激素替代疗法是一种通过补充女性荷尔蒙来缓解更年期症状的治疗方法。雌激素作为激 素替代疗法中的主要成分，通过与雌激素受体结合，发挥调节女性生理功能的作用。
当雌激素与ER结合后，可以引发受体的构象变化，进而形成同源或异源二聚体， 与靶基因上的雌激素反应元件结合，调控基因转录和表达。此外，雌激素受体还 参与细胞信号转导，影响细胞生长、增殖和分化等生物学过程。
03 雌激素及雌激素受体与疾 病的关系
乳腺癌与雌激素及雌激素受体
乳腺癌是一种常见的恶性肿瘤，与雌激素及雌激素受体有密切关系。雌激素可以刺 激乳腺细胞增殖，增加乳腺癌的风险。雌激素受体分为ERα和ERβ两种亚型，其中 ERα在乳腺癌中高表达，参与肿瘤的发生和发展。
雌激素的合成与代谢
合成
雌激素主要由卵巢的卵泡细胞等合成，合成过程中需要多种 酶的参与。
代谢
雌激素的代谢主要发生在肝脏，经过代谢后由尿液排出体外 。
雌激素的生理作用
女性生殖系统
骨骼
促进女性内外生殖器官 的发育和维持正常功能，
调节月经周期。
促进骨骼的生长和维持 骨量，降低骨折风险。
心血管系统
保护心血管健康，降低 血脂和血压。
越来越多的研究表明，雌激素及雌激素受体 与多种肿瘤的发生发展密切相关，如乳腺癌 、卵巢癌、子宫内膜癌等。未来研究将进一 步探讨雌激素及雌激素受体在肿瘤中的作用 机制，为肿瘤的预防和治疗提供新的思路和 方法。

临床用途
1.绝经后的雌激素替代治疗 2.骨质疏松症 3.卵巢功能不全和闭经 4.避孕 5.晚期乳腺癌（绝经期后妇女） 6.晚期前列腺癌 7.痤疮
通用名 雌二醇
剂型 注射液
商品名 苯甲酸雌二醇注射液、戊酸雌二醇注射液，
外用
松奇（半水合雌二醇贴）（德国默克） 康美华（雌二醇控释贴片） 欧适可（妇舒宁）缓释透皮贴剂
雌二醇凝胶（爱斯妥）
口服
戊酸雌二醇片（补佳乐）、戊酸雌二醇胶囊
雌三醇（欧维婷）

15g软膏，每克软膏含1mg雌三醇 适应症：雌激素缺乏引起的泌尿生殖道萎缩性症状； 预防复发性阴道和尿道下部的感染。 对阴道和子宫颈管具有选择性作用，而对子宫实体 及子宫内膜无明显影响。对阴道上皮的角化作用比 雌二醇强，能促进阴道黏膜血管新生和阴道上皮损 伤愈合。
炔雌醇
雌二醇 炔雌醚
脂类衍生物
雌二醇
戊酸雌二醇
在新药开发过程中经筛选，至少发现有30类以上、1000种非 甾体化合物显示有雌激素活性。其中己烯雌酚， 活性较强。
代表药物：
己烯雌酚
CH3 OH
反式有效（1.45nm） 顺式无效（0.72nm）
HO
H3C
天然雌激素已断裂的多环结构
己烯雌酚
己烷雌酚
生理作用
1.4 通过对垂体前叶和下丘脑的反馈作用，促 进或抑制促性腺激素(黄体生成素LH和促卵泡 激素FSH)释放，间接影响卵巢的功能和形态。 1.5 大剂量雌激素能抑制促性腺激素的分泌， 并抑制排卵。

生理作用

2.对乳腺的作用 可刺激乳腺导管和腺泡的生长发育。 大剂量时可抑制泌乳。 3.对凝血过程的作用 雌激素有促进凝血过程的作用，可影响多 种凝血因子，使凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ增 加，对抗凝血酶Ⅲ的活性有抑制作用。

以人为例: ERα基因由140 kb 以上的碱基对组成, ERα蛋白含595 个氨基酸, Mr= 64kD。 ERβ基因由约40kb 碱基对组成, ERβ蛋白由530个氨基酸组成, Mr= 59.2kD。
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医疗模板
A/B区：存在配体非依赖转录激活功能AF-1区。
C 区：为DNA 结合域（DBD）。
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医疗模板
1.2 雌激素的作用途径
雌激素与受体结合可以导致多种细胞的变化，其
调节机制可以划分为两种途径: 基因组和非基因组途
径。
基因组途径 ER介导的基因组途径包括雌激素作
用下受体二聚体的形成，与雌激素调控基因启动子中
的雌激素作用元件(estrogen response element，ERE)
的结合，介导其他调节蛋白向启动子的聚集，最后导
雌激素是一种类固醇激素, 在体内雌激素是由 芳香化酶催化雄激素转化而来的, 外周雌激素主要 由卵巢、睾丸产生，脑内主要由下丘脑、边缘系统 的神经元产生。
雌激素呈脂溶性, 其靶组织众多, 包括生殖系 统、骨骼、心血管等。
目前在人体内发现的雌激素有3种: 雌二醇、 雌酮和雌三醇, 其中雌二醇的生物活性最强。
这些肿瘤可以归纳为4 类: ①乳腺癌和妇科肿瘤(子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌) ②内分泌肿瘤(肾上腺皮质肿瘤、卵巢癌、胰腺癌、前
列腺癌和甲状腺癌) ③消化系统肿瘤(结肠癌、食管癌、肝癌和胰腺癌) ④肺癌
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医疗模板
2.3 ER信号通路模式
2.3.1 nER介导的信号通路
1）经典的ERE模式
无配体时，nER与热休克蛋白Hsp90结合，形成 寡聚体复合物，封闭受体DBD，使其处于非激活状态。
雌 二 醇 (E2) 与 ER 结 合 后 ， 引 起 ER 构 象 变 化 ， Hsp90游离，nER以同源或异源二聚体形式结合到靶 基因ERE上，进而调控下游靶基因转录，促进或抑制 相关基因或蛋白表达，最终产生相应的生理效应。A

三、药理作用
1．女性成熟 对未成年女性，雌激素能促使女性第二性 征和性器官发育成熟。如子宫发育、乳腺腺管增生及脂肪分布 变化等。 2．子宫内膜反应 对成年妇女，除保持女性性征外，并 参与形成月经周期。它使子宫内膜增殖变厚（增殖期变化）， 并在黄体酮的协同作用下，使子宫内膜进而转变为分泌期状态， 提高子宫平滑肌对缩宫素的敏感性。同时使阴道上皮增生，浅 表层细胞发生角化。 3．排卵 在排卵前，雌激素，特别是孕激素配合下，增 加促性腺激素分泌，形成LH峰，促进排卵。在排卵后，雌激 素通过负反馈机制减少其Gn释放，抑制排卵。
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美籍非裔 白种人 日本人 中国裔 西班牙裔
潮热/夜间出汗(n=3963)
漏尿(n=2135)
阴道干燥(n=1629)
全美妇女健康研究(SWAN):绝经期妇女症状严重程度
４．泌尿生殖性萎缩 绝经后妇女的阴道或膀胱组织退行性变化可引起一系列 症状，它包括阴道干燥、瘙痒、性交痛、生殖器组织的肿胀、 尿痛、尿急或尿频以及、尿失禁。雌激素无论口服还是局部 应用治疗这些症状均有效。 ６．其他治疗作用 绝经后妇女可发生许多其他方面的变化，包括全身性皮 肤变薄，尿道、阴道和外生殖器的变化，身高降低，出现背 部隆肉(camel-hump)和腹部隆凸(继发于雌激素缺乏所引起 的骨质疏松)以及其他变化，如头痛、疲劳和精神集中困难， 其中许多症状继发于由潮热或其他血管舒缩反应症状引起的 慢性失眠。雌激素替代治疗，可以通过直接作用(如改善血管 舒缩症状、骨骼效应)或通过改善健康感觉的继发反应，均有 助于缓解或减轻上述各种症状。
雌激素
雌激素(estrogens)主要由卵巢和胎盘产生， 肾上腺皮质和男性的睾丸也可合成少量的雌激素。
雌激素有天然和人工合成两大类制剂。 天然雌激素对机体各系统的影响基本相同。 合成制剂的作用较强。 在研究雌激素合成制剂的化学结构时，发现有 些化合物具有抗雌激素作用，其中作用较强的有 氯米芬、他莫昔芬。他莫昔芬主要用于治疗乳腺 癌，氯米芬主要用于女性不孕症的治疗。

非基因组途径 雌激素介导的非基因组途径中，雌激素能够与存在于或邻 近于ERs的细胞膜，甚至无ERs的细胞膜上的雌激素结合蛋白进 行反应。 雌激素通过非基因组途径导致的细胞反应，可以使细胞内 Ca2+和NO水平增加，以及多种细胞内激酶的激活，包括MAPK、 PI3K、PKA、PKC。
1.3 雌激素应用
A/B区：存在配体非依赖转录激活功能AF-1区。 C 区：为DNA 结合域（DBD）。 D 区：具有稳定DBD 的DNA 结合作用。 E/F 区：称为配体结合域(LBD)。
E 区包括配体结合域、受体二聚化区、配体依 赖转录功能区AF-2等。 F 区是转录激活和抗雌激素药物发挥作用的必 需成分。
ERα和ERβ在DBD 和AF-2 序列上高度一致 ( 96%) ，而在AF-1 和N 末端一致性低( 30%)。
1.雌激素治疗更年期综合症 2.雌激素的抗骨质疏松作用 3.雌激素对心血管系统疾病的作用 4.雌激素的神经保护作用
2 雌激素受体概述及功能
2.1 雌激素受体（ER）概述 2.2 雌激素受体结构及分布 2.3 ER信号通路模式 2.4 ER在肿瘤发生中的作用
2.1 雌激素受体概述
雌激素受体(estrogen receptor，ER)是固醇类激素受体 蛋白超家族成员之一， 分布于许多组织， 介导了大部分已知 的雌激素效应。 ER ：核内雌激素受体(nER)
2.3.2 mER介导的信号通路
Various signaling pathways are potentially activated by binding of E2 to membrane ERs. These include Ca2+ flux, cAMP , MAPK ,PKA ,PKC ,PI3K, and Src kinase .These activating events can be classified into three main signaling pathways, the •Ras- Raf-MEK-MAPK, •Src-PI3K-Akt-eNOS, •PLC-PKC-cAMP-PKA modules , though there are numerous potential interactions among these pathways.

2）非配体依赖的基因组模式 在没有雌激素的情况下，生长因子激活的细胞内
信号途径诱导nER与ERE 结合以调节基因的转录。 各种生长因子(GF)通过GF 受体→Ras→Raf
→MEK → MAPK 磷酸级联反应，使nER磷酸化而 激活。B
3）非ERE依赖的基因组模式
雌激素受体还可以调节不含ERE的靶基因的 转录，研究发现这些基因启动子中含有AP1、SP1、 NF-κB等蛋白结合位点， 提示nER可能通过与 AP1、SP1、NF-κB等发生蛋白质- 蛋白质的相互 作用，进而调节靶基因转录。C
雌激素和雌激素受体简介
无忧PPT整理发布
Contents
1 雌激素概述及应用 2 雌激素受体概述及功能 3 ER在肿瘤发生中的作用 4 植物雌激素的研究进展
1 雌激素概述及应用
1.1 雌激素概述 1.2 雌激素的作用途径 1.3 雌激素的应用
1.1 雌激素概述
雌激素是一种类固醇激素, 在体内雌激素是由 芳香化酶催化雄激素转化而来的, 外周雌激素主要 由卵巢、睾丸产生，脑内主要由下丘脑、边缘系统 的神经元产生。
1.雌激素治疗更年期综合症 2.雌激素的抗骨质疏松作用 3.雌激素对心血管系统疾病的作用 4.雌激素的神经保护作用
2 雌激素受体概述及功能
2.1 雌激素受体（ER）概述 2.2 雌激素受体结构及分布 2.3 ER信号通路模式 2.4 ER在肿瘤发生中的作用
2.1 雌激素受体概述
雌激素ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ体(estrogen receptor，ER)是固醇类激 素受体蛋白超家族成员之一， 分布于许多组织， 介 导了大部分已知的雌激素效应。 ER ：核内雌激素受体(nER)
膜上雌激素受体(mER)
2.2 雌激素受体结构