真实世界研究与随机对照试验、单病例随机对照试验的比较

一张图搞懂所有临床研究分类这张思维导图是笔者总结的目前较为全面的临床研究分类概览图，下面我们对这副图进行必要注释。

从大类上讲，临床研究可分为三大类：1. 理想世界研究这是我们对传统形式临床研究分类的主要部分，主要包括：干预性试验、观察性研究和诊断试验。

(1). 干预性试验，用于判断干预措施的安全性与疗效。

根据是否随机化分组，大体分为两大类：随机对照试验与非随机对照试验。

(2). 观察性研究，传统意义上的观察性研究主要用于推断病因，可分为四类：描述性观察研究、横断面研究、病例-对照研究与队列研究。

其中，病例-对照研究与队列研究可用于直接推断病因。

描述性观察研究与横断面设计的研究一般不能直接推断病因，仅能提示可能存在因果关系。

(3). 诊断准确性试验，传统的诊断试验用于评价诊断方法的效能。

主要分为两类：横断面设计诊断试验与病例-对照设计的诊断试验。

其中，筛查试验也归为诊断试验，此类试验一般用于评价筛查手段是否可以改善疾病预后，所以此类研究归为前瞻性干预试验比较合适，这里可以把筛查手段理解为一种特殊的干预措施。

2. 真实世界研究真实世界研究是相对于理想世界研究而言的，一言以蔽之，可以把传统的随机对照试验意外的干预性与观察性研究均理解为真实世界研究。

真实世界研究中也可以有随机对照试验，只是这种随机对照试验的研究对象入组标准较理想世界研究的随机对照试验更为宽泛。

有关真实世界研究可参考本号以前推送的文章(披沙拣金: 重新认识真实世界研究证据)。

大体说来，真实世界研究可以分为以下几类：(1). 观察性研究，用于推断病因，这类研究同理想世界的观察性研究。

(2). 有计划的干预性研究，包括：实效性随机对照试验、非随机的实效性试验、自适应设计的试验等。

(3). 观察性疗效比较研究，比如，用于评估干预措施疗效或者寻找预后独立影响因素的前瞻性或回顾性队列研究。

(4). 无对照的单臂试验(5). 病例报告与病例系列报告3. 二次研究。

真实世界证据（RWE）的概念及应用看到标题，广大医药CSO(Contract SalesOrganization，合同销售组织)从业人员的脑中可能会立刻浮现出“服务真实性”，这个在国内药品营销中耳熟能详的敏感热词。

世界的本质是真实的，但是表象未必。

药品营销正在逐步走向合规，回归临床价值驱动。

这是医药商业发展的正确道路，也是广大患者乐见之事。

然而，定睛一看，我们要讲的是“真实世界证据(Real-WorldEvidence, RWE)”。

这是什么呢？（1）RWE是指通过分析“真实世界数据(Real-World Data, RWD)”产生的与医疗产品的使用及潜在获益或风险相关的临床证据。

（2）这一研究分析过程称为“真实世界研究(Real-World Study, RWS)”。

（3）RWD是从多种来源定期收集到的与病人健康状态和/或健康护理服务相关的数据。

图表1. 真实世界数据、研究和证据的关系来源：公开信息，中康产业资本研究中心01真实世界数据(RWD)真实世界数据(RWD)来源广泛，可以是以特定研究目的开展的观察性研究数据，可以是基于真实医疗条件开展的干预性研究数据，也可以是非研究数据。

数据来源包括电子病历(electronic medical record, EMR)、电子健康档案(electronichealth record, EHR)、医保理赔数据(claims data)、药品和疾病登记(product and disease registry)、个人健康设备收集的信息、出生死亡登记、公共健康监测数据、区域化数据等。

数据量非常庞大，但由于数据的采集并非为某特定研究目的而设计，数据分散，异质性高，数据的完整性及准确性也存在一些问题。

此外，医保数据一般由各级政府机构掌握，可及性较弱。

图表2. 真实世界数据的主要类型和来源来源：公开资料，中康产业资本研究中心02真实世界研究(RWS)传统临床试验的设计通常是随机、对照、双盲，即将受试者随机分配为试验组和对照组，避免个体差异对试验的影响，且调查者和受试者都不知道被给予何种试验干预。

真实世界研究的⽅法与实践真实世界研究的⽅法与实践黄卓⼭, 罗艳婷, 刘⾦来中⼭⼤学附属第三医院⼼内科, ⼴州510630通讯作者:刘⾦来,Tel： 020-********; E-mail：i@作者简介：黄卓⼭（1988-）,男,⼴州⼈,硕⼠研究⽣,从事冠⼼病的基础与临床研究。

摘要随机对照临床试验是⽬前获得证据、制定诊疗策略的主要依据之⼀,但是,随机对照试验并不总能代表临床实践中的真实情况。

真实世界研究是观察性研究,通过“真实世界样本”来反映真实世界总体。

临床试验关注效⼒研究,⽽真实世界研究则关注效果研究。

真实世界研究需要使⽤多重倾向性评分来减少协变量在组间分布的不均衡性。

近年来,真实世界研究正越来越多地应⽤到临床研究中,可将经验医学与循证医学结合起来。

临床试验和真实世界研究是承启关系,前者的结果需要后者的进⼀步验证及拓展,⼆者综合考虑才是最佳选择。

关键词: 真实世界研究; 随机对照临床试验; 倾向性评分; 效果研究中图分类号:R195.1;R544.1 ⽂献标识码:AMethod and Practice of Real World StudyHUANG Zhuo-shan, LUO Yan-ting, LIU Jin-laiDivision of Cardiovascular Medicine, The Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, Guangzhou 510630, ChinaAbstractRandomized controlled trial （RCT） is so far considered as an important way to provide evidence to make up therapeutic strategy. However, sometimes it is limited to represent the authentic condition during clinical practice. Whereas, Real world study（RWS）, a kind of observational studies, is applied to present the real world population through analysis of “real world sample”. RCT pays more attention to efficacy trials. While RWS more concentrates on effectiveness trials. RWS requires giving propensity scores to decrease covariant malconformation among groups. In the past few years, RWS has been increasingly applied in clinical studies to integrate experience medicine with evidence-based medicine. Results of RCT need to be tested and expanded forward in real world study. Therefore, comprehensive evaluations by both RCT and RWS are supposed to be the best selection.Key words: real world study; randomized controlled trial; propensity score; effectiveness trialsShow Figures 1 从⼤型研究结果引出的思考Symplicity HTN-1是⾸个肾交感神经消融（renal sympathetic denervation, RSD）治疗⾼⾎压的临床研究[1], 45例难治性⾼⾎压患者接受了RSD治疗, 结果显⽰术后即刻与术前相⽐平均诊室⾎压降低, 术后1个⽉显著降低。

临床研究中常用的研究设计有哪些？一、随机对照试验随机对照试验是临床研究中常用的最重要的研究设计之一。

在随机对照试验中，研究组将被随机分为对照组和实验组，对照组接受标准治疗或安慰剂，而实验组接受新的药物或治疗方法。

通过比较两组的疗效差异，可以评估新的药物或治疗方法的疗效。

随机对照试验具有较高的可信度和可靠性，因为通过随机分组，可以减少因个体差异而引起的偏倚。

此外，研究者可以使用盲法，即使参与者不知道自己属于哪个组，以减少主观因素的影响。

二、队列研究设计队列研究设计是临床研究中常用的一种观察性研究设计。

队列研究设计通过对一组人员进行观察，并在一段时间后比较其发生疾病的情况，来评估某一因素与疾病发生之间的关系。

队列研究设计有两种类型：前瞻性队列研究和回顾性队列研究。

前瞻性队列研究通过在开始时记录参与者的特征，并随访一段时间，收集其发生疾病的情况。

回顾性队列研究则是先选择患者，并回顾他们的暴露史和发病情况。

三、交叉研究设计交叉研究设计是临床研究中另一种常用的研究设计。

在交叉研究设计中，每个参与者将接受不同的处理或暴露于不同的条件，然后比较其在不同条件下的反应或效果。

交叉研究设计适用于评估药物的副作用、不同治疗方法的疗效比较等。

它可以减少参与者间的个体差异对结果的影响，并消除了可能存在的混杂因素。

四、病例对照研究病例对照研究是临床研究中常用的一种观察性研究设计。

病例对照研究通过选择一组已患疾病的个体（病例组）和一组未患疾病的个体（对照组），比较两者在暴露于可能的危险因素上是否存在差异，从而评估危险因素与疾病的关联性。

病例对照研究的优势在于可以研究罕见病或疾病发生较慢的关联性，并且可以通过回顾性收集数据，减少研究时间和成本。

五、实验研究设计实验研究设计是临床研究中常用的一种研究设计。

在实验研究设计中，研究者通过对照组和实验组进行比较，评估某个干预措施对结果的影响。

实验研究设计的优势在于可以控制可能干扰结果的混杂因素，并且可以观察到因果关系。

2020年8月一、概述 (3)二、真实世界研究与传统的随机对照临床试验的区别及合理整合 (4)三、真实世界研究用于我国儿童药物研发中的常见情形 (6)（一）批准用于我国儿童的新活性成分药品的上市后临床安全有效性研究 (6)（二）境外已批准用于成人和儿童、我国已批准用于成人的药品，采用数据外推策略申报用于我国儿童 .. 7（三）我国上市的临床常用药品，使用超说明书用药数据支持适应症扩展至儿童应用 (8)（四）罕见病 (9)（五）其他情形 (9)四、真实世界研究用于我国儿童药物研发中的案例 (9)（一）案例1 (9)（二）案例2 (10)五、需要注意的问题 (11)六、参考文献 (12)一、概述通常，药物研发需要在目标治疗人群中开展设计科学和良好控制的研究，用以评价药物的有效性和安全性。

儿童药物研发遵循同样的原则，也需要通过适当的研究数据支持药物在目标年龄段儿童患者中的合理使用。

然而，在实际操作中，按照传统临床试验的设计和研究方法，以儿童为受试者的试验与成人试验相比，面临更多困难与挑战。

儿童临床试验常常难以开展或进展缓慢，导致药物在儿童中使用的有效性和安全性评价证据不足，从而影响儿科临床中药品的可及性和使用规范性。

因此，如何利用新的研究方法获得药物在儿童中合理使用的证据，是各国药品监管机构、制药工业界和学术界深入交流与探讨的问题。

真实世界研究（Real-World Research/Study，RWR/RWS）作为新研究方法中的一种，已逐步用于支持儿童药物的研发与审评，为新药注册、扩展儿童适应症、完善儿童剂量方案等提供支持。

人用药品技术要求国际协调理事会（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH）于2017年8月18日发布了ICH E11 补充文件：用于儿科人群的医学产品的临床研究（Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population E11（R1）），文中介绍了真实世界研究在儿童药物研发中的应用。

附件真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则（试行）目录一、概述 (2)（一）真实世界数据与证据 (2)（二）真实世界研究的优势与局限性 (3)二、常见真实世界数据来源 (3)三、真实世界数据质量评价 (4)（一）代表性 (4)（二）完整性 (4)（三）准确性 (4)（四）真实性 (5)（五）一致性 (5)（六）可重复性 (5)四、真实世界研究设计常见类型及统计分析方法 (5)（一）真实世界研究设计常见类型 (6)1.试验性研究 (6)2.观察性研究 (6)3.其他 (6)（二）统计学分析方法 (7)五、可考虑将真实世界证据用于医疗器械临床评价的常见情形 (7)（一）在同品种临床评价路径中提供临床证据 (7)（二）用于支持产品注册，作为已有证据的补充 (8)（三）临床急需进口器械在国内特许使用中产生的真实世界数据，可用于支持产品注册，作为已有证据的补充 (8)（四）作为单组试验的外部对照 (9)（五）为单组目标值的构建提供临床数据 (9)（七）支持在说明书中修改产品的临床价值 (9)（八）支持附带条件批准产品的上市后研究 (10)（九）用于高风险植入物等医疗器械的远期安全性和/或有效性评估 (10)（十）用于治疗罕见病的医疗器械全生命周期临床评价，加快其上市进程，满足患者需求10 （十一）上市后监测 (10)附 (12)医疗器械真实世界研究常见统计分析方法 (12)一、实效性随机对照试验的统计方法 (12)二、观察性研究常用的统计分析方法 (13)—1 —本指导原则旨在初步规范和合理引导真实世界数据在医疗器械临床评价中的应用，为申请人使用医疗器械真实世界数据申报注册以及监管部门对该类临床数据的技术审评提供技术指导。

本指导原则中提及的医疗器械包括体外诊断试剂。

本指导原则是供申请人和审查人员使用的技术指导文件，不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

真实世界数据和真实世界研究处于快速发展阶段，本指导原则基于现有认知水平制定，需根据科学发展不断完善和修订。

循证医学的主要研究方法1. 随机对照试验呀！就好比你要比较两种感冒药哪个效果更好，把一群人随机分成两组，一组吃 A 药，一组吃 B 药，然后看看哪组好得快。

比如研究新的癌症治疗方法，不就是通过这样来对比看哪种更有效嘛！2. 队列研究也很重要哦！想象一下，就像追踪一群人，看哪些人接触了某个因素后更容易生病。

比如说研究吸烟和肺癌的关系，长时间观察那些吸烟和不吸烟的人，是不是吸烟的更容易得肺癌呢。

3. 病例对照研究呢，就像是事后找原因。

比如调查为啥有些人得了某种罕见病，找出他们和没得病的人之前有啥不一样的地方。

就像研究为啥有些人会得自闭症，从病例中去对照分析呀！4. 系统评价和荟萃分析，这可是把好多研究综合起来看的厉害方法！好比把一堆拼图拼成一幅完整的大画面。

比如研究减肥方法，把各种相关研究综合起来分析，不就能得出更全面的结论嘛！5. 诊断试验研究，那就是看看这个检查方法准不准呀！就像给一个工具做测试，看它能不能准确找出问题。

比如说新研发的一种检测早期心脏病的方法，就得通过这样的研究来验证它好不好用呀！6. 横断面研究，就像是给一个特定时间点的情况拍个快照。

比如说了解某个地区当下人们的健康状况和生活习惯。

像调查某个城市居民的运动情况和健康的关系，不就是这样嘛！7. 临床试验可不能少！这就像一场大实验，在严格控制的条件下看新的治疗手段效果咋样。

比如测试一种新的疫苗对预防传染病的效果，不就是靠临床试验嘛！8. 真实世界研究也超有意思的！它更贴近实际情况，看看在现实生活中治疗方法到底行不行。

就好像观察人们在日常生活中用了某种药后的反应。

比如研究某种常用药在不同人群中的实际效果差异。

9. 成本效益分析，这可是要算算哪种方法更划算呢！是花小钱办大事还是花大钱效果一般呢。

像比较两种医疗方案，看看哪个性价比更高呀！10. 定性研究，这能深入了解人们的想法和感受呢！就像和人聊天，知道他们心里到底是怎么想的。

比如研究患者对某种疾病的认知和态度，这对制定治疗方案很重要呀！我觉得呀，这些循证医学的研究方法都超级重要，它们相互配合，才能让我们更好地了解医学、推动医学的进步呢！。

世界最新医学信息文摘 2019年第19卷第43期 71项目编号：INW-161116。

作者简介:通讯作者*：张洪亮，主任医师，博士研究生导师。

·综述·试述真实世界研究的临床试验设计与临床实践的差异性姜天奇1，赵俊涛1，张洪亮2*（1新疆医科大学第四临床医学院，新疆 乌鲁木齐；2新疆维吾尔自治区中医医院 肿瘤二科，新疆 乌鲁木齐）摘要：在过去的几十年中，随机对照试验曾重塑了现代医学知识体系和实践策略，具有深远的意义。

但其仍存在一定局限性，其试验环境与真实临床环境有较大差异，因此真实世界研究在近几年越来越受到研究者关注。

但是，在真实世界研究的临床试验设计与临床实践中仍旧存在差异，本文就新疆维吾尔自治区中医医院在参与中国原发性肝癌临床登记的真实世界研究的过程中，发现的临床试验设计与临床实践的差异性，并对这些差异做出系列探讨。

关键词：真实世界研究；临床试验设计；临床实践；差异中图分类号：R333.4 文献标识码：A DOI: 10.19613/ki.1671-3141.2019.43.032本文引用格式：姜天奇,赵俊涛,张洪亮. 试述真实世界研究的临床试验设计与临床实践的差异性[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(43):71-72.0 引言原发性肝癌是我国常见的消化系统恶性肿瘤之一。

据统计，我国每年新发肝癌病例占全球总数的一半以上，肝癌也已成为我国第三大肿瘤致死病因[1]。

其严重地威胁着我国广大民众的身体健康和生命安全，给国家亦造成了严重的卫生经济负担。

近些年来，我国也颁布了相应的诊疗规范，那么中国原发性肝癌的临床诊疗的实际情况，与诊疗规范是否一致，肝癌治疗手段能否获得预期的临床疗效，还缺乏真实世界数据的支持。

因此，由解放军东部战区总医院全军肿瘤中心牵头，联合全国范围50家肿瘤专科医院以及大型综合医院开展的中国原发性肝癌临床登记项目，项目的系统设计较为完善，而新疆维吾尔自治区中医医院作为分中心也积极参与其中。

真实世界研究与随机对照试验单病例随机对照试验的比较真实世界研究是指在现实环境中观察和评估干预措施的效果，以获取真实世界中的数据。

它通常采用观察研究的设计，收集患者的临床数据和实际治疗信息。

真实世界研究具有高外部效度，可以反映真实世界中的临床实践。

由于在真实的环境中进行，真实世界研究的结果更具一般化和可适用性，可以帮助制定指导临床实践的政策和指南。

然而，真实世界研究容易受到多重混杂因素的干扰，结果可能存在偏差。

随机对照试验是一种实验研究设计，通过将研究对象随机分配至干预组和对照组，比较不同干预措施的效果。

随机对照试验具有高内部效度，可以有效控制混杂因素和偏差。

它通常是通过严格的入选和排除标准来选择患者，并在实验环境中进行，以确保结果的可靠性和准确性。

然而，由于试验环境和选拔标准的局限性，随机对照试验的结果可能与真实世界中的情况存在差异，其外部效度较低。

单病例随机对照试验是一种特殊类型的随机对照试验，常用于观察个体反应对干预措施的效果。

在单病例随机对照试验中，同一个个体在不同时间点接受不同的干预措施，并通过随机顺序来确定治疗的先后顺序。

单病例随机对照试验具有高度内部效度，能够控制个体之间的混杂因素和长期比较效果。

它还可以提供个体化的治疗效果，促进临床实践中的个体化医学。

然而，由于样本量较小和个体差异的存在，单病例随机对照试验的结果在统计学上可能存在一定的不确定性。

总的来说，真实世界研究和随机对照试验都有各自的优点和局限性。

真实世界研究具有高外部效度和一般化能力，能够反映真实世界中的临床实践。

而随机对照试验则具有高内部效度和可靠性，能够准确评估不同干预措施的效果。

单病例随机对照试验能够提供个体化的治疗效果和长期比较效果，同时需要注意样本量的限制和统计学上的不确定性。

在实际研究中，根据研究目的和可行性，选择适当的研究设计方法十分重要。

统计学在医学研究中的应用与进展医学研究的目的是为了增进人类的健康和防治疾病。

在这个过程中，统计学发挥着至关重要的作用。

它不仅为医学研究提供了科学的方法和工具，还帮助我们从复杂的数据中提取有价值的信息，得出可靠的结论。

在医学研究的各个阶段，从实验设计到数据分析，再到结果的解释和报告，统计学都有着广泛的应用。

在实验设计阶段，统计学的方法可以帮助研究者确定合适的样本量。

样本量过小，可能无法检测到真正存在的差异；样本量过大，则会造成资源的浪费。

通过统计学的计算，能够在保证研究精度和可靠性的前提下，确定最经济有效的样本量。

比如，在比较两种药物治疗某种疾病的疗效时，需要考虑疾病的发病率、预期的疗效差异、检验效能等因素来计算样本量。

同时，统计学还可以帮助设计合理的对照实验。

对照实验是医学研究中判断因果关系的重要方法，通过设立对照组，可以排除其他因素的干扰，更准确地评估干预措施的效果。

在数据收集阶段，统计学可以指导如何进行准确、完整的数据采集。

例如，确定需要收集哪些变量，如何测量这些变量，以及如何保证数据的质量和可靠性。

而在数据分析阶段，统计学更是大显身手。

常见的统计分析方法包括描述性统计、推断性统计和生存分析等。

描述性统计用于对数据的基本特征进行概括和描述，如均值、中位数、标准差、频数分布等。

通过这些描述性统计量，我们可以对研究对象的总体特征有一个初步的了解。

推断性统计则用于根据样本数据来推断总体的特征。

例如，t 检验、方差分析用于比较两组或多组数据的均值是否存在差异；卡方检验用于比较分类变量的分布是否不同；相关性分析用于研究两个变量之间的线性关系。

生存分析则主要用于研究事件发生的时间，比如患者的生存时间、疾病的复发时间等。

在医学研究中，统计学还在临床试验中发挥着关键作用。

临床试验是评估新药物、新治疗方法有效性和安全性的重要手段。

通过严格的随机分组、双盲设计等统计学方法，可以最大程度地减少偏倚和混杂因素的影响，保证试验结果的可靠性。

中医药真实世界研究证据的构成及分级标准建议中医药作为一种古老的医学系统，在我国历史上已经有数千年的历史。

虽然中医药在世界各地都受到了一定的关注和研究，但由于其理论、方剂等因素较为复杂，以及临床试验难度较大，因此中医药的研究证据体系相对于西医药尚不完善。

如何建立一套合理的中医药真实世界研究证据的构成及分级标准，对于推动中医药发展及普及都具有重要意义。

一、中医药真实世界研究证据的构成建议中医药真实世界研究证据应该包含以下几方面的内容：1.疾病诊断标准：疾病是中医药研究的对象之一，因此需要考虑以何种标准来诊断疾病，以确保疾病的统一诊断。

2.中医药治疗方案：中医药治疗方案是中医药真实世界研究证据的核心，需要详细说明治疗方法、用药方案、剂量等信息。

如果研究中多个方案或者变更方案进行了比较需要说明。

3.随访时间及临床参数数据：对于中医药疗效的评价，需要对病人进行一定周期的随访，并记录其体征、实验室检查等临床参数数据，以对比治疗前后的状态变化。

4.安全性数据：中医药治疗在一定程度上具有毒副作用，特别在大剂量、长期使用情况下。

因此，在中医药真实世界研究证据中需要提供安全性数据，包括副作用发生率和程度，以及用药后对患者的长期影响。

5.可能的干扰因素: 研究药品的主要选定原则是存在足够合理水平上的随机化对照研究证据，但是对于中医药来说，确保随机化且对照组无接受过中药干预，是很有挑战的。

因此需要在研究证据中说明可能会有哪些干扰因素对治疗效果的影响，如接受其它治疗、疾病隐身等。

6.研究方案：明确研究方法、实验流程，合规合理的方法能更好的支持数据的成果，让结果更加严谨。

二、中医药真实世界研究证据分级标准建议1.一级证据：为合格的前瞻性随机对照试验(RCT)，具有很高的内在证据水平。

2.二级证据：为非随机对照试验、横断面研究、前瞻性病例对照研究(PCC)，具有较高的内部证据水平。

3.三级证据：为回顾性病例对照研究(RCC)、重复的案例系列和单个病例研究，可以适度证明中药有效性但很难说明其有效性。