功能基因组学和组合化学在抗结核新药开发中的应用
- 格式：pdf
- 大小：238.04 KB
- 文档页数：7
[ \ ]
! 当 然 目 前 的 功 能 基 因 组 学 技 术 也 有 缺 陷’ 它们
主要是识别被共调控 0 的基因群以及在 > X V 7 < : U 8 T S < ; 不同条件下表达有差异 # 可望作为靶点的基因 " 不能 检测基因组调控网络中低丰度 # 分散性的信息 ! 选择 性 捕获转录序列技术0 ) W < 8 < X S 5 ^ <X T 4 S U 7 <V RS 7 T 9 W 与上述技术有互补性 ! 该 " > X 7 5 6 < ;W < _ U < 9 X < W * ‘ aM * 技术可有效富集 低丰度 b 与$ %&" %& 芯 片 技术 联 用尤其适合寻找表达量低但功能重要的调控因子 ! 万方数据 Z 组合化学在抗结核病新药开发中的应用
g ] 若不考虑药物活性 " 药物进入细胞的能力 性最强 [ !
与其亲脂性成正相关 ! 喹喏酮类的抗菌活性与侧链 基 团有关 " 最佳 的 侧 链 基 团 是 高 度 疏 水 和 电 子 供 体 类 ! 药物活性基团中心的亲脂性往往与抗菌活性的 增 减 没 有 关 系! 对 慢 生 型 结 核 分 枝 杆 菌 有 效 的 对快生型如耻垢分枝杆菌有效的 " k V : l值为 o 抗菌活 性与 k ! 体外实验时 " k V : l 值为 \ V : l 值成 正 相 关!美 国 f g g j年 批 准 利 福 喷 丁 用 于 治 疗 结 核 病" 其k 现 有抗结 核 病 药 物 2 h " V : l 值比利 福平大 f 值在 ( 2 h no 2 i ! k V : l
收稿日期 ! & # # # $ " # $ " / 作 者简介! 谢建平( 男+ 微生物学博士研究生+ 专业方向! " 5 1 " ) + 结核分枝杆菌等重要致病微生物耐药 分 子 机 理 及 诊 断6 治疗措施的 研究 2
o 基因组在抗结核病新药开发中的应用 新药开发的关键是发现新型先导化合物 2 目前 多数 药物开 发流 程 是 从 药 物 作 用 靶 点 开 始 的 + 即基 因组 q 新作用靶点 q 筛选 q 先导物 q 药物 2 蛋白质
度+ 治 疗 效 果 差+ 而且每日用药实际浓度还会围绕 导致疗程延长 2 JK L值波动 2由于药物的相对无效 + 一般 的 治 疗 方 案 是 异 烟 肼 ( 链霉素( 和吡 6 P QR) S) 嗪酰胺 ( 三药联合治疗 &个月 + 随后 P T U 4) QR 和利 福平联合治疗 /个月 2 目前的治疗药物主要是针对 分裂繁殖期的细菌 + 对休眠的结核分枝杆菌无效 2 严峻的形势要求加速新型抗结核病药物的研究 开发 + 以寻求具有较低 JK 药代动力学 6 药理性 L值 + 质 利于缩短疗程 + 并对耐药菌和休眠状态细菌有效 的新药 2 目前各种新兴技术的发展为开发抗结核病新药 提 供 了 有 利 条 件 2 如 JV W X Y Z W [ \ ] ^ _ ‘[ _ Y \ ] W _ a X b ^ b 的 基 因 组 全 序 列 已 经 公 布 ( . 1 ddd. e < ? A 8 f R, S c . . O ) 2j < G g h @ f F > 8 G i e J$ [ _ Y \ ] W _ a X b ^ b Q4 芯 片 技术 可 发 现 参 与 感 染 致 病 的 基 因+ 体内表达技术( ^ kl ^ l X 以下简称 P 可以识别 + 8 B @ f 8 e e = F ?i 8 G E ? F 9 F A D m: 7) 被宿主 诱 导 表 达 的 基 因 + 基因中断技术( A 8 ? 8n = e $ 可详细研究 每个基因的 功 能 2 组 合 化 学 库 ) f g @ i = F ? 和 高通量筛选技 术 结 合 + 可大大降低药物开发成本 从每个新药开发所需的 , ( M ’亿 美 元 降 至 "亿 美 元) 大规模地生产常规途 2 遗传工程技术可低成本 6 径难以获得的药物活性分子 2 其中结合功能基因组 学和组合化学的药物筛选技术在开发新的抗结核病
H & M1 I 组和 j 等技术有助于发现药物作用靶 Q4 芯 片 点+ 构建高通量新药筛选模型 + 高速筛选药物先导化
合物 2 o . o 发现新靶点 蛋 白 质 是 生 命 功 能 的 主 要 体 现 者+ 多数疾病体 现在蛋 白质 水平 + 基因表达和蛋白质表达之间并不
万方数据 ! # & " $ * ’ * / , 1 1 1 7 8 9
r& 43; v v ( ’ ) s E = ? 8 e 8t F g f ? < 9 F u T E < f ;< G 8 g i = G < 9 e&
文章编号 ! " # # " $ % & ’ ’ ( & # # & ) # ’ $ # & ’ * $ # ’
摘要 ! 结核病耐药性是导致结核病难以治愈的重要原因 2为根除结核病 + 必须开发针对耐药菌和休眠菌的新型抗结 核 病药物 2组合化学和功能基因组学的结合将有助于加快新药开发速度 2本文综述了功能基因组学和组合化学在 开发抗结核新药中的应用 2 关键词 !结核病 0 功能基因组学 0 组合化学 0 抗结核新药 中图分类号 !31 % 文献标识码 ! 4
功能基因组学和组合化学在抗结核新药开发中的应用
+ , 谢建平 " + 乐 + & 军" + 王洪海 "
复旦大学生命科学学院遗传学研究所 + 遗传工程国家重点实验室 + 上海 & ( " . # # / , , 0 上海市肺科医院 + 上海 & 西南师范大学生命科学学院 + 重庆 / & . # # / , , 0 , . # # 1 " ’ )
j ] 生物活性的药物分子进行比较 " 找出规律 [ 通常情 !
况下 影响口 服吸 收 的 主 要 因 素 是 化 合 物 的 亲 脂 性 " 亲 脂性 随分 子量增 大而提 高 !k V : l 值可 以 作 为 亲 该值代表已知化合物在辛醇溶液 脂性 预测的 指标 " 中的溶解度 " 主要根据 %m# am 键数目和 %# a 原子 数目进行预测 ! 吡嗪酸酯 k 体外活 no时 " V : l在 (
\ ] 性并开发出选择性抑菌剂 [ ! 在抗结核病新药的开
组合化学与 $ %& 芯 片技 术结合 进行高 通量 药 c " d ] 组合 物筛选是药物开发史上的又一次重大跃进 [ ! 化学 可以大 量合 成 结 构 多 样 性 的 化 合 物 " 最大可能 也 地提供 结构 多样 化 的 化 合 物 供 随 机 无 偏 向 筛 选 e 可以 集中在 一个 活 性 先 导 物 分 子 的 化 合 物 库 " 从库 中筛选和靶点结合效率最佳的化合物 ! 活性先导物分子的筛选往往是从结构多样化的 化合物库开始 " 但就筛选抗结核药物而言 " 以作用靶 点明确 # 适合构 建 组 合 化 学 库 的 现 有 抗 结 核 药 物 作 为新药筛选起点是一种值得重视的思路 ! 因为现在 抗结核 药 物 多 数 是 f 类似物 g世 纪 h i年 代 发 现 的 " 少" 适合用组合化学进行合成 ! 在构建组合化合物库 时" 应注意以下几方面问题 ! Z 2 Y 化合物的活性与生物利用度之间的关系 化 合 物 的 生 物 利 用 度 取 决 于 化 合 物 的 溶 解 性# 透过生物屏障的能力和代谢半衰期 ! 上述参数可影 响 小肠 对药物 的 吸 收 效 率 # 口服制剂穿越屏障的能 力和药物的毒性 ! 但现有组合库不能区分该药是否 适宜口服 ! 解决办法是对现有抗结核病药物与已知
结核病是人类健康的主要威胁之一 + 目前 + 细菌
" I 耐药情况相当严重 H 目前主要一线药物的 JK + L已 表" 已接近血清最大允许浓 达# . # & M* . &N O ( ) + A ;9
药物中具有重要作用 2 表 o 现用抗结核药的体外抑菌活性与体内性质 比较
体外 ( O ) JK L N A ;9 阿米卡星 对氨基水杨酸 异烟肼 环丙沙星 氯法齐明 环丝氨酸 乙胺丁醇 乙硫异烟胺 卷曲霉素 卡那霉素 左氟沙星 吡嗪酰胺 利福喷丁 利福平 链霉素 氨硫脲 " " . ’ # . # & " # . " ’ " # " . ’ " . & ’ * " * . & # . ’ # . & # . ’ # . / 体内 ( O ) N A ;9 L ;< B , # 1 . ’ 1 / , , ’ ’ & , , # " # * ’ " # " # , , . & ( ) p" E O & & . , " " M, , M/ & ’ / . / " # , . , & . " & . ’ & M, 1 " # M& / / ’ , . ’ & . , " & . 5
$ ! CD . : ;< = 9 > = < ? @ = ? A B = 8 < E F F G F ;
! 当 然 目 前 的 功 能 基 因 组 学 技 术 也 有 缺 陷’ 它们
主要是识别被共调控 0 的基因群以及在 > X V 7 < : U 8 T S < ; 不同条件下表达有差异 # 可望作为靶点的基因 " 不能 检测基因组调控网络中低丰度 # 分散性的信息 ! 选择 性 捕获转录序列技术0 ) W < 8 < X S 5 ^ <X T 4 S U 7 <V RS 7 T 9 W 与上述技术有互补性 ! 该 " > X 7 5 6 < ;W < _ U < 9 X < W * ‘ aM * 技术可有效富集 低丰度 b 与$ %&" %& 芯 片 技术 联 用尤其适合寻找表达量低但功能重要的调控因子 ! 万方数据 Z 组合化学在抗结核病新药开发中的应用
g ] 若不考虑药物活性 " 药物进入细胞的能力 性最强 [ !
与其亲脂性成正相关 ! 喹喏酮类的抗菌活性与侧链 基 团有关 " 最佳 的 侧 链 基 团 是 高 度 疏 水 和 电 子 供 体 类 ! 药物活性基团中心的亲脂性往往与抗菌活性的 增 减 没 有 关 系! 对 慢 生 型 结 核 分 枝 杆 菌 有 效 的 对快生型如耻垢分枝杆菌有效的 " k V : l值为 o 抗菌活 性与 k ! 体外实验时 " k V : l 值为 \ V : l 值成 正 相 关!美 国 f g g j年 批 准 利 福 喷 丁 用 于 治 疗 结 核 病" 其k 现 有抗结 核 病 药 物 2 h " V : l 值比利 福平大 f 值在 ( 2 h no 2 i ! k V : l
收稿日期 ! & # # # $ " # $ " / 作 者简介! 谢建平( 男+ 微生物学博士研究生+ 专业方向! " 5 1 " ) + 结核分枝杆菌等重要致病微生物耐药 分 子 机 理 及 诊 断6 治疗措施的 研究 2
o 基因组在抗结核病新药开发中的应用 新药开发的关键是发现新型先导化合物 2 目前 多数 药物开 发流 程 是 从 药 物 作 用 靶 点 开 始 的 + 即基 因组 q 新作用靶点 q 筛选 q 先导物 q 药物 2 蛋白质
度+ 治 疗 效 果 差+ 而且每日用药实际浓度还会围绕 导致疗程延长 2 JK L值波动 2由于药物的相对无效 + 一般 的 治 疗 方 案 是 异 烟 肼 ( 链霉素( 和吡 6 P QR) S) 嗪酰胺 ( 三药联合治疗 &个月 + 随后 P T U 4) QR 和利 福平联合治疗 /个月 2 目前的治疗药物主要是针对 分裂繁殖期的细菌 + 对休眠的结核分枝杆菌无效 2 严峻的形势要求加速新型抗结核病药物的研究 开发 + 以寻求具有较低 JK 药代动力学 6 药理性 L值 + 质 利于缩短疗程 + 并对耐药菌和休眠状态细菌有效 的新药 2 目前各种新兴技术的发展为开发抗结核病新药 提 供 了 有 利 条 件 2 如 JV W X Y Z W [ \ ] ^ _ ‘[ _ Y \ ] W _ a X b ^ b 的 基 因 组 全 序 列 已 经 公 布 ( . 1 ddd. e < ? A 8 f R, S c . . O ) 2j < G g h @ f F > 8 G i e J$ [ _ Y \ ] W _ a X b ^ b Q4 芯 片 技术 可 发 现 参 与 感 染 致 病 的 基 因+ 体内表达技术( ^ kl ^ l X 以下简称 P 可以识别 + 8 B @ f 8 e e = F ?i 8 G E ? F 9 F A D m: 7) 被宿主 诱 导 表 达 的 基 因 + 基因中断技术( A 8 ? 8n = e $ 可详细研究 每个基因的 功 能 2 组 合 化 学 库 ) f g @ i = F ? 和 高通量筛选技 术 结 合 + 可大大降低药物开发成本 从每个新药开发所需的 , ( M ’亿 美 元 降 至 "亿 美 元) 大规模地生产常规途 2 遗传工程技术可低成本 6 径难以获得的药物活性分子 2 其中结合功能基因组 学和组合化学的药物筛选技术在开发新的抗结核病
H & M1 I 组和 j 等技术有助于发现药物作用靶 Q4 芯 片 点+ 构建高通量新药筛选模型 + 高速筛选药物先导化
合物 2 o . o 发现新靶点 蛋 白 质 是 生 命 功 能 的 主 要 体 现 者+ 多数疾病体 现在蛋 白质 水平 + 基因表达和蛋白质表达之间并不
万方数据 ! # & " $ * ’ * / , 1 1 1 7 8 9
r& 43; v v ( ’ ) s E = ? 8 e 8t F g f ? < 9 F u T E < f ;< G 8 g i = G < 9 e&
文章编号 ! " # # " $ % & ’ ’ ( & # # & ) # ’ $ # & ’ * $ # ’
摘要 ! 结核病耐药性是导致结核病难以治愈的重要原因 2为根除结核病 + 必须开发针对耐药菌和休眠菌的新型抗结 核 病药物 2组合化学和功能基因组学的结合将有助于加快新药开发速度 2本文综述了功能基因组学和组合化学在 开发抗结核新药中的应用 2 关键词 !结核病 0 功能基因组学 0 组合化学 0 抗结核新药 中图分类号 !31 % 文献标识码 ! 4
功能基因组学和组合化学在抗结核新药开发中的应用
+ , 谢建平 " + 乐 + & 军" + 王洪海 "
复旦大学生命科学学院遗传学研究所 + 遗传工程国家重点实验室 + 上海 & ( " . # # / , , 0 上海市肺科医院 + 上海 & 西南师范大学生命科学学院 + 重庆 / & . # # / , , 0 , . # # 1 " ’ )
j ] 生物活性的药物分子进行比较 " 找出规律 [ 通常情 !
况下 影响口 服吸 收 的 主 要 因 素 是 化 合 物 的 亲 脂 性 " 亲 脂性 随分 子量增 大而提 高 !k V : l 值可 以 作 为 亲 该值代表已知化合物在辛醇溶液 脂性 预测的 指标 " 中的溶解度 " 主要根据 %m# am 键数目和 %# a 原子 数目进行预测 ! 吡嗪酸酯 k 体外活 no时 " V : l在 (
\ ] 性并开发出选择性抑菌剂 [ ! 在抗结核病新药的开
组合化学与 $ %& 芯 片技 术结合 进行高 通量 药 c " d ] 组合 物筛选是药物开发史上的又一次重大跃进 [ ! 化学 可以大 量合 成 结 构 多 样 性 的 化 合 物 " 最大可能 也 地提供 结构 多样 化 的 化 合 物 供 随 机 无 偏 向 筛 选 e 可以 集中在 一个 活 性 先 导 物 分 子 的 化 合 物 库 " 从库 中筛选和靶点结合效率最佳的化合物 ! 活性先导物分子的筛选往往是从结构多样化的 化合物库开始 " 但就筛选抗结核药物而言 " 以作用靶 点明确 # 适合构 建 组 合 化 学 库 的 现 有 抗 结 核 药 物 作 为新药筛选起点是一种值得重视的思路 ! 因为现在 抗结核 药 物 多 数 是 f 类似物 g世 纪 h i年 代 发 现 的 " 少" 适合用组合化学进行合成 ! 在构建组合化合物库 时" 应注意以下几方面问题 ! Z 2 Y 化合物的活性与生物利用度之间的关系 化 合 物 的 生 物 利 用 度 取 决 于 化 合 物 的 溶 解 性# 透过生物屏障的能力和代谢半衰期 ! 上述参数可影 响 小肠 对药物 的 吸 收 效 率 # 口服制剂穿越屏障的能 力和药物的毒性 ! 但现有组合库不能区分该药是否 适宜口服 ! 解决办法是对现有抗结核病药物与已知
结核病是人类健康的主要威胁之一 + 目前 + 细菌
" I 耐药情况相当严重 H 目前主要一线药物的 JK + L已 表" 已接近血清最大允许浓 达# . # & M* . &N O ( ) + A ;9
药物中具有重要作用 2 表 o 现用抗结核药的体外抑菌活性与体内性质 比较
体外 ( O ) JK L N A ;9 阿米卡星 对氨基水杨酸 异烟肼 环丙沙星 氯法齐明 环丝氨酸 乙胺丁醇 乙硫异烟胺 卷曲霉素 卡那霉素 左氟沙星 吡嗪酰胺 利福喷丁 利福平 链霉素 氨硫脲 " " . ’ # . # & " # . " ’ " # " . ’ " . & ’ * " * . & # . ’ # . & # . ’ # . / 体内 ( O ) N A ;9 L ;< B , # 1 . ’ 1 / , , ’ ’ & , , # " # * ’ " # " # , , . & ( ) p" E O & & . , " " M, , M/ & ’ / . / " # , . , & . " & . ’ & M, 1 " # M& / / ’ , . ’ & . , " & . 5
$ ! CD . : ;< = 9 > = < ? @ = ? A B = 8 < E F F G F ;
