抗结核病新药研发进展
肺结核仍是全球最常见和最严重的感染性疾病之一。
世界卫生组织估计，全球每年新诊出肺结核病例数约达
８８０万人，每年有近１６０万人死于该病。肺结核的发生率
逐年上升，而多药耐药（特别是泛耐药）肺结核的发生率也
在全球许多地区持续升高，由此成为全球一大严重公共卫 生问题。相比之下，新药的开发却滞后于肺结核的治疗和
预防需求。自４０多年前利福平（ｒｉｆａｍｐｉｎ）上市后，全球范
围内仅批准了利福布丁（ｒｉｆａｂｕｔｉｎ）和利福喷丁（ｒｉｆａｐｅｎｔｉｎｅ）
两个新药治疗肺结核。为控制肺结核的流行趋势，临床迫
切需要有新的抗结核病药物，尤其是能用于潜伏性结核杆 菌感染患者化学预防及对难治性肺结核即多药耐药和泛耐
药肺结核治疗有效的抗结核病新药。 开发抗结核病新药的主要目标包括寻找快速作用药
物，以期能够缩短现行肺结核长治疗期，及开发对耐药结核
杆菌有活性药物、开发对持续性和休眠性结核杆菌均具活
性药物等。尽管目前抗结核病药物开发管线有限，但还是
有一些新型结构类别化合物如硝基咪唑类、二芳基喹啉类、
嗯唑烷酮类、乙二胺类和氟喹诺酮类等化合物正在进行临
床研究。
表１现在临床研发中的主要新型抗结核杆菌药物
结构类别／药名或开发代号 主要药学特性及所处研究阶段 硝基眯唑类化合物： 硝基咪唑并吡喃类化合物 ／ＰＡ一８２４
硝基咪唑并嗯唑类化合物 ／０ＰＣ一６７６８３
二芳基喹啉类化合物／ＴＭＣ２０７
嗯唑烷酮类药物／利奈唑烷（１ｉｎｅｚｏｌｉｄ）
乙二胺类化合物／ＳＱ一１０９
吡咯衍生物／ＬＬ３８５８
８一甲氧基喹诺酮类药物 ／莫西沙星（ｍｏｘｉｆｌｏｘａｃｉｎ）和加替沙星 （ｇａｔｉｆｌｏｘａｃｉｎ）等 ・对多药耐药结核杆菌呈优异的体外活性 （ＭＩＣ：０．０３—０．２５ ｔ￣ｓ／ｍＬ）
・对休眠性结核杆菌有活性
－在结核杆菌感染小鼠中呈良好的体内活性
・通过分枝杆菌氧化还原系统转化到活性形式
抗结核新药研究进展
陈大勇
结核病是目前全球面临的公共卫生和社会问题。据统计，全球每年新发病人1000万人，而每年死于结核病的患者高达300万人。结核病的初始耐药率为28.1％，继发耐药率为41.1％。因此，新型抗结核药物的研发已成为当务之急。下面对抗结核新药的研究进展做一简介。
1． 利福霉素类药物
利福喷丁（Rifapentine）为利福平的环戊基衍生物，其体外抑菌作用比利福平强2～4倍，是一种长效抗结核药物，一周给药1～2次，每次500～600毫克。近年对本品进行延长给药间歇至两周1次的可行性研究发现，该药的治疗结束痰菌阴转率为98.9％，故认为是一种价廉、高效、低毒且适用于临床督导给药的新药。
利福布丁（Rifabutin）的抗菌活性为利福平的2～4倍，对利福平敏感菌的MIC是低的（＜0.06微克/毫升），而对利福平耐药菌株的MIC则明显增高（范围为0.25～16.0微克/毫升）。它与利福平存在交叉耐药，但它的MIC比较宽的范围又显示利福平耐药菌株对利福布丁有一定的敏感性。本品的亲脂性、透过细胞壁和干扰DNA生物合成的能力均强于后者，使其能够集中分布在巨噬细胞内且具有较强的活性。
KRM1648（Benzoxazinorifamycin）系新合成的利福平衍生物，属于苯并(口恶)嗪利福霉素，由于本品比利福平有更强的杀菌作用，即使对利福平有耐药性，也能发挥一定的杀菌作用。此外，正在研究中的还有F22、F22Q、CGP7074CGP27557等新型长效抗结核药物。
2． 氟喹诺酮类药物
由于结核杆菌暴露于氟喹诺酮类药物时自发突变率很低，约为1/106～1/107，同时，此类药与其它抗结核药物之间无交叉耐药性，并具有体内分布广、安全性高、不良反应少、价格相对低廉等特点，因已成为治疗耐药结核杆菌感染的主要药物之一。
氧氟沙星是第一个治疗结核病的氟喹诺酮类药物。香港已将氧氟沙星与其它药物配伍，作为多耐药慢性肺结核病复治的常规药物。环丙沙星已被FDA批准可试用于耐药结核病治疗。一些研究结果显示，环丙沙星与氧氟沙星抗结核效果相同，但前者费用较低。
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抗组胺药物及其新药研究进展
闻雷雷胡素娟崔勇・医学继续教育・
【摘要】组胺与组胺受体结合后引发以组胺为主的炎性介质释放，导致变态反应性疾病的发生。Ｈ１受体拮抗剂是抗组胺药物之一，可阻断组胺与Ｈｌ受体结合，从而抑制组胺发挥其生物学效应。Ｈｌ受体拮抗剂主要用于治疗由组胺释放诱发的变态反应性疾病。第一代抗组胺药作用时间短，有明显的镇静作用。第二代抗组胺药药效与第一代相近或强于第一代，作用时间长，无明显的中枢镇静作用，但有心脏毒性，故新药的研究成为热点。【关键词】组胺；组胺Ｈ１拈抗剂；研究ＵｐｄａｔｅｏｎａｎｔｉｈｉｓｔａｍｉｎｅｓＷＥＮＬｅｉ—ｌｅｉ，ＨＵＳｕ－ｊｕｏｎ，ＣＵｌＹｏｎｇ．Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ可Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＤｅｒｍａｔｏｌｏｇｙａｎｄｖｅｎｅｒｅｏｌｏｇｙ，ＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌ，ＡｎｈｕｉＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈ咖ｉ２３００３２，ＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＣＵＩＹｏｎｇ，Ｅｍａｉｔ：ｗｕｈｕｃｕｉｙｏｎｇ＠ｖｉｐ．１６３．ｃｏｒｎ【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｔｈｅｂｉｎｄｉｎｇｏｆｈｉｓｔａｍｉｎｅｔｏｉｔｓｒｅｃｅｐｔｏｒｓｃａｎｉｎｄｕｃｅｔｈｅｒｅｌｅａｓｅｏｆｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｍｅｄｉａｔｏｒｓｐｒｅｄｏｍｉｎａｔｅｄｂｙｈｉｓｔａｍｉｎｅｆｏｌｌｏｗｅｄｂｙｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆａｌｌｅｒｇｉｃｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｈ１一ｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ．ａｓａｋｉｎｄｏｆａｎｔｉｈｉｓｔａｍｉｎｅ，ｃａｎｉｎｈｉｂｉｔｔｈｅｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｅｆｆｅｃｔｓｏｆｈｉｓｔａｍｉｎｅｂｙｂｌｏｃｋｉｎｇｉｔｓｂｉｎｄｉｎｇｔｏＨ１ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ａｎｄａｒｅｍａｉｎｌｙｕｓｅｄｔｏｔｒｅａｔａｌｌｅｒｇｉｃｄｉｓｅａｓｅｓｗｈｉｃｈａｒｅｉｎｄｕｃｅｄｂｙｔｈｅｒｅｌｅａｓｅｏｆｈｉｓｔａｍｉｎｅ．Ｆｉｒｓｔ—ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎａｎｔｉｈｉｓｔａｍｉｎｅｓｈａｖｅａｓｈｏｒｔｄｕｒａｔｉｏｎｏｆａｃｔｉｏｎａｎｄａｎｏｂｖｉｏｕｓｓｅｄａｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔｏｎｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍ．Ｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｆｉｒｓｔ—ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎａｎｔｉｈｉｓｔａｍｉｎｅｓ，ｓｅｃｏｎｄ—ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎａｎｔｉｈｉｓｔａｍｉｎｅｓｓｈｏｗａｓｉｍｉｌａｒｏｒｓｔｒｏｎｇｅｒｅｆｆｉｃａｃｙ，ｌｏｎｇｅｒｄｕｒａｔｉｏｎｏｆａｃｔｉｏｎａｎｄｌｅｓｓｓｅｄａｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔｓ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｃａｒｄｉａｃｔｏｘｉｃｉｔｙｈａｓｂｅｅｎｏｂｓｅｒｖｅｄｉｎｓｅｃｏｎｄ—ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎａｎｔｉｈｉｓｔａｍｉｎｅｓ，ｗｈｉｃｈｈａｓｗａｒｒａｎｔｅｄｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｎｅｗａｎｔｉｈｉｓｔａｍｉｎｅａｇｃｎｔｓ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ；ＨｉｓｔａｍｉｎｅＨ１ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ；Ｒｅｓｅａｒｃｈ
科 医Ｉ药ｌ与Ｉ保Ｉ健 浅谈抗结核药物的进展情况 张丽君江治武 药集团制药总厂，黑龙江哈尔滨１５００４６） 摘要：抗结核药物是结核病化学治疗（简称化疗）的基础，而结核病的化学治疗是人类控制结核病的主要手段。结核病化疗的出现使结核病的 控制有了划时代的改变．全球结核病疫情由此得以迅速下降。而随着科技的不断进步，抗结核药物的研究获得了更进一步的发展，其中最引人注目 的主要是利福霉素和氟喹诺酮这两大类药物，尤以后者更为突出。 关键词：结核病；化学治疗；药物 在过去的几十年当中，肺结核（痨病）被认为 是顽症、不治之症，然而，随着近年来科学技术 的不断进步，抗结核药物的研究得到了迅猛发 展。抗结核药物也是结核病化学治疗ｆ简称化 疗）的基础，而结核病的化学治疗是人类控制结 核病的主要手段。 结核病化疗的出现使结核病的控制有了 划时代的改变，全球结核病疫情由此得以迅速 下降。最早出现的有效抗结核药物是链霉素， 而对氨基水杨酸被应用于临床后发现，链霉素 加对氨基水杨酸的治疗效果优于单一用药，而 且可以防止结核分支杆菌产生耐药性Ⅲ。发现 异烟肼后。有人单用异烟肼和联用异烟肼加对 氨基水杨酸或链霉索进行对比治疗试验，再一 次证明了联合用药的优势日。２０世纪７Ｏ年代 随着利福平在临床上的应用以及对吡嗪酰胺的 重新认识，在经过大量的实验后，短程化疗成为 结核病治疗的最大热点，并取得了令人瞩目的 成就ｉｘ４１。当人类迈入２ｌ世纪的今天，抗结核药 物的研究已经获得了更进一步的发展，其中最 引人注目的主要是利福霉素和氟喹诺酮这两大 类药物，尤以后者更为突出。 利福霉素类：在结核病的化疗史上，利福霉 素类药物的研究一直十分活跃。随着利福霉的 发现，世界各国出现了研制本类新衍生物的浪 潮，相继产生了数个具有抗结核活性的利福霉 素衍生物，但杀菌效果都不如利福平，利福平仍 是利福霉素类药物中最经典的抗结核药物。其 衍生物有利福布丁，它的亲脂性、透过细胞壁 和干扰ＤＮＡ生物合成的能力高于利福霉，使之 能够集中分布在巨噬细胞内而具有较强的活 性；但其也有不足之处，利福布丁的早期杀菌作 用不如利福平 可能与其血浆浓度低有关。其 它的衍生物还有苯并嚅嗪利福霉素、利福喷丁 等，其中利福喷丁是一种高效、长效抗结核药 物。 氟喹诺酮类：第三代氟喹诺酮类药物中有 不少具有较强的抗结核分支杆菌活性，对非结 核分支杆菌（鸟一胞内分支杆菌复合群除外）亦 有作用．为临床治疗开拓了更为广阔的前景。 由于结核分支杆菌对氟喹诺酮产生自发突变率 很低，与其他抗结核药之间无交叉耐药性，目前 这类药物已成为耐药结核病的主要选用对象。 氟喹诺酮类药物的主要优点是胃肠道易吸收． 消除半衰期较长，组织穿透性好，分布容积大，毒 剐作用相对较小，适合于长程给约。这类化合 物抗菌机制独特，通过抑制结核分支杆菌旋转 酶而使其ＤＮＡ复制受阻，导致ＤＮＡ降解及细 菌死亡。氟喹诺酮在肺组 ｛、呼吸道粘膜组织 巾有蓄积性，浓度均超过结核分支杆菌的最小 抑菌浓度。感染部位的组织浓度对血药浓度的 比值较正常组织中高，在痰、支气管粘膜、肺 等组织的药浓度／血清浓度为２或更高，显示了 对肺结核的强大治疗作用。其代表性药物有氧 氟沙星、环丙沙星、司氟沙星和洛美沙星等。 其中氧氟沙星的临床应用已有若干报道．尽管 人体耐受量仅有中等程度抗结核作用，但不论 对鼠实验结核或人结核病治疗均有肯定疗效， 有报道称将氧氟沙星与其它可供使用的配伍药 一起，可常规用于少数耐多药的慢性肺结核病 人。司氟沙星和洛美沙星是现行氟喹诺酮类中 抗结核分支杆菌活性较高的品种。但因光毒性， 使其在临床上的应用受到一定限制。 尽管上述氟喹诺酮类药物具有较好的抗结 核作用，但无论如何仍不能和利福霉相提并论， 由于氟喹诺酮类药物影响年幼动物的软骨发 育，对儿童和孕妇的安全性至今尚无定论，原则 上暂不考虑用于这二类人群。 此外，还有氨基糖苷类抗结核药物，其中的 阿米卡星在试管中对结核分支杆菌是一种高效 杀菌药，但阿米卡星对年老患者的肾脏和第八 对听神经的毒性较大；多肽类中有结核放线菌 素一Ｎ；氨硫脲衍生物中较引人注目的是２一乙 酰喹啉Ｎ４吡咯烷氨硫脲；吩嗪类是一类用于麻 风病的药物，近年来也开始试用于耐药结核病； Ｂ一内酰胺酶抗生素和Ｂ一内酰胺酶抑制剂 中，结核分支杆菌也产生ｐ一内酰胺酶，但ｐ一 内酰胺酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦在单用时 并不能抑制结核分支杆菌的生长。而是通过抑 制Ｂ一内酰胺，使８一内酰胺酶类抗生素免遭 破坏，当Ｂ一内酰胺酶抑制剂与不耐酶的广谱 半合成青霉素联合使用时，能大大增强这类青 霉素的抗结核分支杆菌作用；新大环内酯类，本 类抗结核分支杆菌作用最强的是罗红霉素、甲 红霉素和阿奇霉素，主要用于非结核分支杆菌 病的治疗。 以上仅仅是罗列了部分药物在抗结核研究 方面的进展，但应该认识到这些只不过是抗结 核药物研究重新开始的序幕。因为开发一种新 的抗结核药物既需要财力和时问，还要评估其 在临床使用的效果，并非～件容易的事。由于 目前伴有ＨＩＶ感染的结核病发病率增加和耐 多药结核分支杆菌的出现，以及预料今后耐利 福霉菌株的发生率将会增高，所以导致急需迅 速开发新的抗结核药物。抗结核药物研究除直 接开发新药外，还要认识到随着靶向释药系统 的发展，利用脂质体或单克隆抗体作载体，使药 物选择作用于靶位，增加药物在病变局部或细 胞内的浓度，以改进疗效。 参考文献 一１８６～ 『１１．Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｕｎｃｉｌ．Ａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅ— ｓｅａｒｃｈ Ｃｏｕｎｃｉｌ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ：Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ０ｆ ｐＩｌＩ＿ ｍｏｎａｒｙ ｔｕｂｅｒｏｎｌｅｓｉｓ ｗｉｔｈ ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ ａｎｄ ｐａｒａ—ａｍｉｎｏｓａｌｉｃｙｌｉｃ ａｃｉｄ． Ｂｒ Ｊ． １９５０．１Ｏ７３—１０８５． ｆ２１．Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｕｎｃｉｌ．Ｔｈｅ ｌｌ＂ｅａｔｍｅｌＲ ０ｆ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｔｕｂｅｒｏｎｌｏｓｉｓ ｗｉｔｈ ｉｓａｎｉａｚｉ ａｎ ｉｎｔｅｒ－ ｉｍ ｒｅｐｏｒｔ ｔｏ ｔｌｌｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｕｎｃｉｌ ＩＩｖ ｔｌｌｅｉｒ Ｔｌｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ Ｔｒｉａｌｓ Ｃｏｍｍｉｔ－ ｔｅｅ．Ｂｒ Ｍｅｄ Ｊ。１９５２．７３５—７４６． 『３１．Ｆｏｘ Ｗ。Ｍｉｔｃｈｉｓａｎ ＤＡ．ＳｈＤｎ ｃｏｕｒ￥ｅ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ．Ａｍ Ｒｅｖ Ｒｅｓｐｉｒ Ｄｉｓ．１９７５．１ｌ １：３２５－３５３． ［４】．Ｆｏｘ Ｗ．Ｗｈｉｔｈｅｒ ｓｈｏｒｔ ｃ０岫 ｅ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ？ ＢＬｄｌ Ｉｎｔ Ｕｎｉｏｎ Ｔｕｂｅｒｅ，１９８１，５６：３－４．３２５—３５３． 『５１．Ａｍｅｒｉｃａｎ ＴｈｏｒａｃＪｃ Ｓｏｃｉｅｔｙ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｔｕ— ｂｅｒｃｕｉｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｕｂｅｒｃｕｌｅｓｉｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ａｄｕｈｓ ａｎｄ ｃｈｉｌｄｒｅｎ．Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｔｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ， １９９４，１４９：１３５９．
