治疗退行性局部药物
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2010-3-12
加兰他敏
galantamine
属竞争性AChE抑制药，对中枢神经系统 AChE的抑制作用比血中丁酰胆碱酯酶强 50倍。 治疗轻、中度AD，疗效类似他克林，但 无肝毒性。
2010-3-12
The End!
2010-3-12
金刚烷胺（amantadine）：促多巴胺释放药 抗流感病毒 抗帕金森病的作用： 左旋多巴>金刚烷胺>胆碱受体阻断药。 见效快而持效短，用药数天即可获最大疗效， 但连用6～8周后疗效逐渐减弱。与左旋多巴合 用有协同作用。 机制： 促使纹状体中残存的完整多巴胺能神经元释放 多巴胺；并抑制再摄取； 直接激动多巴胺受体的作用 较弱的抗胆碱作用。
2010-3-12
多奈哌齐 donepezil
属第二代可逆性中枢乙酰胆碱酯酶（AChE）抑 制药，对中枢AChE的选择性高，对丁酰胆碱酯 酶无作用。 主要由肝药酶代谢，代谢产物体外抗AChE活性 与母体药物相同，t1/2约为70h，故可每日服用 一次。 临床用于轻、中、重度AD患者，改善认知功 能，延缓病情发展。 与同类药物他克林常见的严重肝毒性和外周抗 胆碱副作用相比，多奈哌齐更具优越性。
病相似。
2010-3-12
帕金森病
（震颤麻痹）
原发性： 慢性进行变性，病因不明，与年龄 老化、环境因素或家族遗传因素有关 继发性： 脑血管病、药源性、中毒、脑炎、 脑外伤、脑肿瘤、基底节钙化、神经系统变 性病的部分表现。 老年性血管硬化、脑炎后遗症及长期服用抗 精神病药等均可引起类似帕金森病的症状， 称为帕金森综合征。
2010-3-12
中枢性抗胆碱药
阻断中枢M受体，减弱纹状体中乙酰胆 碱的作用，疗效不如L-dopa。 用于①轻症患者； ②不能耐受L-dopa或禁用L-dopa患 者； ③治疗抗精神病药所致锥体外系反 应。
2010-3-12
苯海索tribexyphenidyl （安坦，Artane）
**
外周抗胆碱作用为阿托品的1/10~1/2 抗震颤疗效好,改善僵直，对动作迟缓较 差 轻度口干、散瞳和视力模糊等副作用 偶见精神紊乱、激动、谵妄和幻觉等。 禁用：青光眼和前列腺肥大病人
发病机制
• DA的氧化应激-自由基学说
正常时，DA代谢产生H2O2，需过氧化氢酶 等清除；老年人，酶的含量活性减少（PD病人 更少），H2O2在Fe2+ 催化下氧自由基生成增 加，攻击DA能神经元。
• 黑质纹状体 DA能神经-胆碱能神经 功能失衡学说
2010-3-12
抗帕金森病药
拟多巴胺药 胆碱受体阻断药
2010-3-12
教学目的与要求
掌握目前抗帕金森病药的治疗 机制。 掌握左旋多巴的体内过程、药 理作用、临床用途及不良反 应。 熟悉左旋多巴增效药卡比多 巴。 了解中枢抗胆碱药。
第一节
抗帕金森病药
进行性锥体 外系功能障 碍，临床主 老年性血管硬化、 脑炎后遗症及长期 要表现为运 服用抗精神病药等 动迟缓、肌 均可引起类似帕金 肉强直、静 森病的症状，称为 帕金森综合征，其 止震颤及共 药物治疗与帕金森 济失调
第十五章 治疗神经退行性 疾病药物
2010-3-12
神经退行性疾病（neurodegenerative diseases)
是一大脑和脊髓的神经元细胞丧失的疾病状 态。大脑和脊髓的细胞一般是不会再生的， 所以过度的损害可能是毁灭性的，不可逆转 的。慢性、进行性神经系统疾病。 帕金森病（Parkinson’s disease, PD) 阿尔茨海默病（Alzhemier’s disease, AD) 肌萎缩侧索硬化症 亨廷顿病 脊髓小脑共济失调
2010-3-12
二、中枢M受体阻断药 在L-dopa问世前的一个多世纪时期，抗胆碱药 一直是治疗PD最有效的。目前抗胆碱药已经 降为次要位置 抗胆碱药对轻症患者或L-dopa治疗无效的患者 仍然非常有效 抗胆碱药与L-dopa合用，可使半数以上的患者 得到进一步改善 抗胆碱药对抗精神病药引起的PD也有效
2010-3-12
静止震颤： 肌肉僵直: 铅管(齿轮)样强直 面具脸 运动迟缓、共济失调、姿势反射受损: 慌张步态 写字过小征 植物神经功能障碍： 汗液、唾液及皮脂分泌过多 顽固性便秘 精神症状和智能障碍： 抑郁 智能缺陷，严重时痴呆
2010-3-12
2010-3-12
2010-3-12
图17-1 黑质-纹状体多巴胺能神经通路
2010-3-12
药物相互作用
1．维生素B6 是多巴脱羧酶的辅基，可 增强左 旋多巴的外周副作用。 2．抗精神病药能引起帕金森综合征，又 能阻断中枢多巴胺受体，所以能对抗左 旋多巴的作用。 3.利舍平可耗竭黑质－纹状体中的DA，降 低左旋多巴的疗效。
2010-3-12
疗效
应用L-dopa治疗的数年内，患者疗效 稳定，近乎达到完全改善的程度 长期服药的效果有较大的个体差异。服 药6年后，约半数病人失效，只有25％ 患者仍可获得良好效果 据流行病学调查，与未服L-dopa的PD 患者比较，服用者明显延长生命时间， 提高生活质量
2000年若贝尔生理医学奖
Arvid Carlsson得奖原因
最早將多巴胺在腦中的分布加以定量 实验证明以reserpine排空脑中多巴胺含量 帕 金森氏病的症狀，補充L-DOPA，即有所改善。 确定人体多巴胺主要位于基底神經核
為左多巴的临床应用奠下基础 时至今日仍是治療帕金森氏病最有效的方法之一
2010-3-12
左旋多巴的增效药 卡比多巴（carbidopa）*
α- 甲 基 多 巴 肼 （ αmethyldopahydrazine）有两种异构体，其 左旋体称卡比多巴 是较强的L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂， 不易通过血脑屏障 合用左旋多巴，抑制外周多巴脱羧酶的 活性，减少多巴胺在外周组织的生成， 提高脑内多巴胺的浓度。 辅助左旋多巴： 提高的疗效，减轻其外
2010-3-12
发病机制
认）
黑质
DA 能
多巴胺（DA）学说（公
神经
DA Ach 尾核
A ch 经 能神
抑制
纹状体
兴奋
脊 髓 前 角 运 动 神 经 元
相互调节 动态平衡
维持机体锥体外系正常运动功能
DA
ACh
DA
ACh
正常人
帕金森病人
2010-3-12
帕金森病
黑质病变，多巴胺合成减少，使纹状体内 多巴胺含量降低 黑质-纹状体通路多巴胺能神经功能减弱， 胆碱能神经功能相对占优势，锥体外系的 平衡被打破 脊髓前角运动神经元的兴奋性增高，病人 出现肌张力增高等帕金森病的症状。
2010-3-12
卡比多巴单独应用基本无药理作用。将 卡比多巴与左旋多巴按1：10的剂量合 用，可使左旋多巴的有效剂量减少 75%， 苄丝肼（benserazide） 与卡比多巴有同样的效应，它与左旋多 巴按1：4制成的复方制剂称 美多巴 （madopar），应用于临床。
2010-3-12
司来吉兰 selegiline
2010-3-12
脑血管意外、脑动脉硬化、肺心病、严重 贫血等亦能造成脑组织供血不足和神经元 退行性变性，可导致帕金森综合征或血管 性痴呆症。
2010-3-12
治疗老年性痴呆药
胆碱能增强药是目前主要的治疗药物 胆碱酯酶抑制剂或M1受体激动剂 促代谢、扩脑血管改善微循环 对老年性痴呆症也应配合使用促脑功 能恢复药如胞磷胆碱和吡拉西坦等、 改善脑循环药如双氢麦角碱和尼莫地 平等。
选择性抑制COMT（儿茶酚氧位甲基转移酶）， 能延长左旋多巴的半衰期，使更多进入脑组织。 托卡朋能同时抑制外周和中枢COMT 恩他卡朋仅发挥外周作用。 主要用于重症患者长期使用左旋多巴后疗效下降 以及出现“开-关”现象的辅助治疗；可使左旋多巴 的疗效平稳，延长症状波动病人“开”的时间。 由于肝脏毒性问题，托卡朋已撤出欧洲市场
2010-3-12
支持“多巴胺学说”的事实依 据：
1. 死于帕金森病的患者纹状体中 DA含量仅为正常人的 5%~10%。 2. 提高脑内DA含量或DA受体激动 剂可缓解帕金森病症状。 3. 耗竭中枢递质DA或阻断DA-R， 能诱发帕金森综合征 4. 胆碱受体阻断药可缓解帕金森病 的一些症状。
Arvid Carlsson
黑质 多巴胺能神经元 发出上行纤维到达 纹状体（尾核及壳核），其末梢与尾-壳 核神经元形成突触，以多巴胺为递质， 对脊髓前角运动神经元起抑制作用。 尾核 胆碱能神经元，与尾-壳核神经元所 形成的突触以乙酰胆碱为递质，对脊髓 前角运动神经元起兴奋作用。 正常：两种递质平衡状态，共同调节运 动机能。 黑质-纹状体多巴胺能神经通路病变, 使 纹状体内缺乏多巴胺 。
2010-3-12
外源性L-多巴治疗的机制
纹状体突触前
血脑屏障 DA能神经末梢 AADC
DA
外周L-多巴
95 ％
外周AADC
治疗作用
DA
副作用
左旋芳香族氨基酸脱羧酶（AADC)
2010-3-12
左旋多巴的抗帕金森病作用特点是： ①对轻症、较年轻患者疗效>重症及老弱 患者 ②肌肉僵直、运动困难>肌肉震颤症状; ③作用较慢:2～3周改善，1～6月最大疗 效， 对帕金森综合征有效。 对抗精神病药引起椎体外系症状无效。 （ 中 枢 DA 受 体 被 阻 断 ， 而 非DA 产 生 不 足）
选择性和不可逆性MAO-B（单胺氧化酶）抑制 药。黑质－纹状体内以MAO-B为主，主要代谢 DA。 抑制黑质-纹状体的超氧阴离子和羟自由基生 成，对延缓帕金森病患者神经元变性和病情 发展。 合用左旋多巴，缓解症状，延长患者寿命， 减少甚至消除长期单独使用左旋多巴的“开关”现象。
2010-3-12
托卡朋tolcapone、恩他卡朋 entacapone
2010-3-12
加兰他敏
galantamine
属竞争性AChE抑制药，对中枢神经系统 AChE的抑制作用比血中丁酰胆碱酯酶强 50倍。 治疗轻、中度AD，疗效类似他克林，但 无肝毒性。
2010-3-12
The End!
2010-3-12
金刚烷胺（amantadine）：促多巴胺释放药 抗流感病毒 抗帕金森病的作用： 左旋多巴>金刚烷胺>胆碱受体阻断药。 见效快而持效短，用药数天即可获最大疗效， 但连用6～8周后疗效逐渐减弱。与左旋多巴合 用有协同作用。 机制： 促使纹状体中残存的完整多巴胺能神经元释放 多巴胺；并抑制再摄取； 直接激动多巴胺受体的作用 较弱的抗胆碱作用。
2010-3-12
多奈哌齐 donepezil
属第二代可逆性中枢乙酰胆碱酯酶（AChE）抑 制药，对中枢AChE的选择性高，对丁酰胆碱酯 酶无作用。 主要由肝药酶代谢，代谢产物体外抗AChE活性 与母体药物相同，t1/2约为70h，故可每日服用 一次。 临床用于轻、中、重度AD患者，改善认知功 能，延缓病情发展。 与同类药物他克林常见的严重肝毒性和外周抗 胆碱副作用相比，多奈哌齐更具优越性。
病相似。
2010-3-12
帕金森病
（震颤麻痹）
原发性： 慢性进行变性，病因不明，与年龄 老化、环境因素或家族遗传因素有关 继发性： 脑血管病、药源性、中毒、脑炎、 脑外伤、脑肿瘤、基底节钙化、神经系统变 性病的部分表现。 老年性血管硬化、脑炎后遗症及长期服用抗 精神病药等均可引起类似帕金森病的症状， 称为帕金森综合征。
2010-3-12
中枢性抗胆碱药
阻断中枢M受体，减弱纹状体中乙酰胆 碱的作用，疗效不如L-dopa。 用于①轻症患者； ②不能耐受L-dopa或禁用L-dopa患 者； ③治疗抗精神病药所致锥体外系反 应。
2010-3-12
苯海索tribexyphenidyl （安坦，Artane）
**
外周抗胆碱作用为阿托品的1/10~1/2 抗震颤疗效好,改善僵直，对动作迟缓较 差 轻度口干、散瞳和视力模糊等副作用 偶见精神紊乱、激动、谵妄和幻觉等。 禁用：青光眼和前列腺肥大病人
发病机制
• DA的氧化应激-自由基学说
正常时，DA代谢产生H2O2，需过氧化氢酶 等清除；老年人，酶的含量活性减少（PD病人 更少），H2O2在Fe2+ 催化下氧自由基生成增 加，攻击DA能神经元。
• 黑质纹状体 DA能神经-胆碱能神经 功能失衡学说
2010-3-12
抗帕金森病药
拟多巴胺药 胆碱受体阻断药
2010-3-12
教学目的与要求
掌握目前抗帕金森病药的治疗 机制。 掌握左旋多巴的体内过程、药 理作用、临床用途及不良反 应。 熟悉左旋多巴增效药卡比多 巴。 了解中枢抗胆碱药。
第一节
抗帕金森病药
进行性锥体 外系功能障 碍，临床主 老年性血管硬化、 脑炎后遗症及长期 要表现为运 服用抗精神病药等 动迟缓、肌 均可引起类似帕金 肉强直、静 森病的症状，称为 帕金森综合征，其 止震颤及共 药物治疗与帕金森 济失调
第十五章 治疗神经退行性 疾病药物
2010-3-12
神经退行性疾病（neurodegenerative diseases)
是一大脑和脊髓的神经元细胞丧失的疾病状 态。大脑和脊髓的细胞一般是不会再生的， 所以过度的损害可能是毁灭性的，不可逆转 的。慢性、进行性神经系统疾病。 帕金森病（Parkinson’s disease, PD) 阿尔茨海默病（Alzhemier’s disease, AD) 肌萎缩侧索硬化症 亨廷顿病 脊髓小脑共济失调
2010-3-12
二、中枢M受体阻断药 在L-dopa问世前的一个多世纪时期，抗胆碱药 一直是治疗PD最有效的。目前抗胆碱药已经 降为次要位置 抗胆碱药对轻症患者或L-dopa治疗无效的患者 仍然非常有效 抗胆碱药与L-dopa合用，可使半数以上的患者 得到进一步改善 抗胆碱药对抗精神病药引起的PD也有效
2010-3-12
静止震颤： 肌肉僵直: 铅管(齿轮)样强直 面具脸 运动迟缓、共济失调、姿势反射受损: 慌张步态 写字过小征 植物神经功能障碍： 汗液、唾液及皮脂分泌过多 顽固性便秘 精神症状和智能障碍： 抑郁 智能缺陷，严重时痴呆
2010-3-12
2010-3-12
2010-3-12
图17-1 黑质-纹状体多巴胺能神经通路
2010-3-12
药物相互作用
1．维生素B6 是多巴脱羧酶的辅基，可 增强左 旋多巴的外周副作用。 2．抗精神病药能引起帕金森综合征，又 能阻断中枢多巴胺受体，所以能对抗左 旋多巴的作用。 3.利舍平可耗竭黑质－纹状体中的DA，降 低左旋多巴的疗效。
2010-3-12
疗效
应用L-dopa治疗的数年内，患者疗效 稳定，近乎达到完全改善的程度 长期服药的效果有较大的个体差异。服 药6年后，约半数病人失效，只有25％ 患者仍可获得良好效果 据流行病学调查，与未服L-dopa的PD 患者比较，服用者明显延长生命时间， 提高生活质量
2000年若贝尔生理医学奖
Arvid Carlsson得奖原因
最早將多巴胺在腦中的分布加以定量 实验证明以reserpine排空脑中多巴胺含量 帕 金森氏病的症狀，補充L-DOPA，即有所改善。 确定人体多巴胺主要位于基底神經核
為左多巴的临床应用奠下基础 时至今日仍是治療帕金森氏病最有效的方法之一
2010-3-12
左旋多巴的增效药 卡比多巴（carbidopa）*
α- 甲 基 多 巴 肼 （ αmethyldopahydrazine）有两种异构体，其 左旋体称卡比多巴 是较强的L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂， 不易通过血脑屏障 合用左旋多巴，抑制外周多巴脱羧酶的 活性，减少多巴胺在外周组织的生成， 提高脑内多巴胺的浓度。 辅助左旋多巴： 提高的疗效，减轻其外
2010-3-12
发病机制
认）
黑质
DA 能
多巴胺（DA）学说（公
神经
DA Ach 尾核
A ch 经 能神
抑制
纹状体
兴奋
脊 髓 前 角 运 动 神 经 元
相互调节 动态平衡
维持机体锥体外系正常运动功能
DA
ACh
DA
ACh
正常人
帕金森病人
2010-3-12
帕金森病
黑质病变，多巴胺合成减少，使纹状体内 多巴胺含量降低 黑质-纹状体通路多巴胺能神经功能减弱， 胆碱能神经功能相对占优势，锥体外系的 平衡被打破 脊髓前角运动神经元的兴奋性增高，病人 出现肌张力增高等帕金森病的症状。
2010-3-12
卡比多巴单独应用基本无药理作用。将 卡比多巴与左旋多巴按1：10的剂量合 用，可使左旋多巴的有效剂量减少 75%， 苄丝肼（benserazide） 与卡比多巴有同样的效应，它与左旋多 巴按1：4制成的复方制剂称 美多巴 （madopar），应用于临床。
2010-3-12
司来吉兰 selegiline
2010-3-12
脑血管意外、脑动脉硬化、肺心病、严重 贫血等亦能造成脑组织供血不足和神经元 退行性变性，可导致帕金森综合征或血管 性痴呆症。
2010-3-12
治疗老年性痴呆药
胆碱能增强药是目前主要的治疗药物 胆碱酯酶抑制剂或M1受体激动剂 促代谢、扩脑血管改善微循环 对老年性痴呆症也应配合使用促脑功 能恢复药如胞磷胆碱和吡拉西坦等、 改善脑循环药如双氢麦角碱和尼莫地 平等。
选择性抑制COMT（儿茶酚氧位甲基转移酶）， 能延长左旋多巴的半衰期，使更多进入脑组织。 托卡朋能同时抑制外周和中枢COMT 恩他卡朋仅发挥外周作用。 主要用于重症患者长期使用左旋多巴后疗效下降 以及出现“开-关”现象的辅助治疗；可使左旋多巴 的疗效平稳，延长症状波动病人“开”的时间。 由于肝脏毒性问题，托卡朋已撤出欧洲市场
2010-3-12
支持“多巴胺学说”的事实依 据：
1. 死于帕金森病的患者纹状体中 DA含量仅为正常人的 5%~10%。 2. 提高脑内DA含量或DA受体激动 剂可缓解帕金森病症状。 3. 耗竭中枢递质DA或阻断DA-R， 能诱发帕金森综合征 4. 胆碱受体阻断药可缓解帕金森病 的一些症状。
Arvid Carlsson
黑质 多巴胺能神经元 发出上行纤维到达 纹状体（尾核及壳核），其末梢与尾-壳 核神经元形成突触，以多巴胺为递质， 对脊髓前角运动神经元起抑制作用。 尾核 胆碱能神经元，与尾-壳核神经元所 形成的突触以乙酰胆碱为递质，对脊髓 前角运动神经元起兴奋作用。 正常：两种递质平衡状态，共同调节运 动机能。 黑质-纹状体多巴胺能神经通路病变, 使 纹状体内缺乏多巴胺 。
2010-3-12
外源性L-多巴治疗的机制
纹状体突触前
血脑屏障 DA能神经末梢 AADC
DA
外周L-多巴
95 ％
外周AADC
治疗作用
DA
副作用
左旋芳香族氨基酸脱羧酶（AADC)
2010-3-12
左旋多巴的抗帕金森病作用特点是： ①对轻症、较年轻患者疗效>重症及老弱 患者 ②肌肉僵直、运动困难>肌肉震颤症状; ③作用较慢:2～3周改善，1～6月最大疗 效， 对帕金森综合征有效。 对抗精神病药引起椎体外系症状无效。 （ 中 枢 DA 受 体 被 阻 断 ， 而 非DA 产 生 不 足）
选择性和不可逆性MAO-B（单胺氧化酶）抑制 药。黑质－纹状体内以MAO-B为主，主要代谢 DA。 抑制黑质-纹状体的超氧阴离子和羟自由基生 成，对延缓帕金森病患者神经元变性和病情 发展。 合用左旋多巴，缓解症状，延长患者寿命， 减少甚至消除长期单独使用左旋多巴的“开关”现象。
2010-3-12
托卡朋tolcapone、恩他卡朋 entacapone
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