NO供体型心血管药物的研究进展
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一氧化氮的生理作用与心血管疾病关系的研究进展
０一 的形成 来抑制 血细胞 与 Ｅ 的粘 附 。 Ｃ
２ ５ 调 节 ｍ 肌 收 缩 功 能 － ．
现 已证 实 ，Ｎ 参 与心 功能 的调节 。Ｂ ａ ｙ等 Ｏ ｒｄ
丝分 裂和增 生 。
在 一氧化 氮 台成 酶 （ ｉ ｉ ｏ ｉｅｓｎ ｈ ｓ ， ｎｔ ｃ ｘ ｙ ｔａ ｃ ＮＯＳ 的 ｒ ｄ ） 催 化 下台 成 的 一种 自由基 气 体 。ＮＯ 的合 成 受底 物 、ＮＯ 、产物 反馈 等 多种 因素调 节 。外 源性 ＮＯ Ｓ
２ ４ 调 节 内皮 一血 细 胞 的 相 互反 应及 血 管 通 逢 ．
血栓形 成 。
究证 实 ＮＯ 具有 抑制 血小 板 聚集 、 抑制 血管平 滑肌
细 胞 （ａ ｃ ｌｒ ｍｏ ｔ ｓｌ ｃｌ ， ＭＣ） 生 ， ｖ ｓ ｕａ ｏ ｈｍｕｃｅ ｅｌ ＶＳ ｓ ｓ 增
调节 血管 张力 等作 用 ， 与免疫 调节 、阴茎勃起 等 还 有关 。 ＮＯ在 动脉 粥样 硬化 、 血压病 、 心病 、 高 冠 心
动物实验 表 明 ， 基础 ＮＯ 生成 或通 过 乙酰胆碱
等激 活剂 刺 激 生成 的 ＮＯ 均 能抑 制 由一些 聚 集 剂
引起 的和 内皮 损 伤引起 的血小 板 聚集 ０ 。 血小板 ］而 自身也能合 成 ＮＯ， 小 板活 化、 血 聚集 时 ＮＯ Ｓ被 激 活 ， 成的 ＮＯ 扩散 到血管 腔 ， 血小 板相互 反应 生 与 以维持 血管 内皮 的完整 性 。 而 ，内皮 表面 的抗血 然 栓作 用很 大 程 度可 能取 决 于 ＮＯ 和前 列环 紊 的协 同作用 。Ｒａ ｏ ｋ 等 曾报道 ＮＯ 和前 列环 紊对血 ｄ ｍｓ ｉ 小 板有 协 同的抗 聚集作 用 ， 减少 局部 血管痉 挛 和 可
药物化学循环系统药NO供体药物
磺胺类药物法
利用磺胺类药物作为起始原料， 经过重氮化、取代、还原等步骤 合成NO供体药物。
硝基芳烃法
利用硝基芳烃作为起始原料，经 过还原、重氮化、取代等步骤合 成NO供体药物。
制备流程
起始原料选择
选择合适的起始原料，如硝酸甘油、磺胺类 药物或硝基芳烃。
产物纯化
对合成的产物进行纯化，去除杂质，提高产 品质量。
心血管疾病治疗
药物化学循环系统药NO供体药物对 于心血管疾病的治疗具有重要意义， 能够扩张血管、改善心肌供血，缓解 心绞痛、高血压等症状。
预防血栓形成
这类药物通过抑制血小板聚集，有助 于预防血栓形成，降低心肌梗死和脑 梗死的风险。
药物化学循环系统药NO供体药物的历史与发展
历史
药物化学循环系统药NO供体药物的研究始于20世纪90年代，经过多年的研究和发展，已经成功应用于临床治疗 心血管疾病。
NO可以抑制血小板表面的TXA2合成酶的活性，减少TXA2的生成，从而抑制血小板的 聚集，预防血栓形成。
抗炎作用
NO具有抗炎作用，可以抑制炎症介质的产生和释放，减轻炎症反应。
药理作用机制
01
激活可溶性鸟苷酸环 化酶
NO供体药物通过释放NO，激活血管 内皮细胞中的可溶性鸟苷酸环化酶，使 细胞内cGMP水平升高，引发一系列生 物化学反应，最终导致血管舒张。
治疗效果
通过释放一氧化氮（NO）来舒张血管平滑肌， 降低血压和心肌耗氧量，改善心肌供血，缓解心 绞痛症状。
临床数据
多项临床试验表明，NO供体药物能够显著降低 心血管事件的发生率，提高患者生存率和生活质 量。
不良反应与副作用
01
皮肤反应
部分患者可能出现皮肤瘙痒、皮疹 等过敏反应。
一氧化氮的心血管作用研究进展
一氧化氮的心血管作用研究进展Ξ武 煜,顾振纶(苏州大学医学院药理学教研室,苏州中药研究所,苏州 215007)关键词:一氧化氮(NO);心血管作用中图法分类号:R54 文献标识码:A 文章编号:1009-881X(2004)01-0143-03 一氧化氮(nitric oxide,NO)是20世纪80年代后期发现的一种新型生物信息分子,它与一些含氮衍生物一起通过和生物分子及细胞的相互作用参与机体保护、调节及逆转等机制,特别是调节心血管系统中众多的生理和病理生理过程[1]。
释放N0的化合物已经作为评价N0在心血管系统生理和治疗上关键作用的有效工具[2]。
1992年美国Science杂志将N0选为当年的明星分子(m olecule of the year)。
NO是一种相对稳定的通过细胞膜扩散的气体自由基,具有抑制血小板聚集、抑制平滑肌细胞(vascular sm ooth muscle tell,VS MC)增生、调节血管张力、介导细胞免疫、细胞毒等作用,在心血管疾病如高血压、动脉粥样硬化(AS)、心力衰竭(CHF)中具有重要意义。
本文试图就其在,OgU.管方面的研究进展作一综述。
1 NO的来源及基本生物学特征NO的化合物有两类,一类为能释放NO或具有氧化还原作用的同系物,称外源性NO,它主要来自NO供休,如硝酸甘油在体内代谢释放出NO;另一类是需要酶催化后才能释放NO的物质,称为内源性NO,广泛存在于血管内皮细胞(en2 dothelial cells,EC)、巨噬细胞等各种细胞中,由左旋精氨酸胍基末端的氮原子与分子氧在一氧化氮合酶(nitric oxide syn2 thase,NOS)的催化合成,合成过程受底物、NOS、产物反馈等多种因素调节。
NO的化学性质非常活泼,半衰期只有5～10s。
NO有很强的亲脂性,极易透过生物膜,与血红蛋白、肌球蛋白和可溶性鸟苷酸环化酶(G C)的铁离子有高度亲和性。
第五节 NO供体药物
H O H H H O ONO2
Isosorbide Dinitrate
Isosorbide Mononitrate
15
吗多明
Molstdomine
N O
N+ N O N
O
-
O
16
结构特点
Molstdomine的化学结构为斯德酮亚胺（s ydnonimine）
–1，2，3-恶二唑的衍生物
R
N+ N O NH
R N O N
R
Synnonimine
Furoxans
17
体内代谢
在肝脏内代谢生成SIN-1 然后经碱催化与分子氧反应 自发释放出NO分子
N O N+ N O NN O SIN-1 N O N N N O
18
O O
肝
N N O NH
OH-
O2 O
N
N N + NO
作用
Molstdomine具扩张血管作用
治疗心绞痛 也能治疗哮喘、胃肠道痉挛
–但这种情况并不常用 –可能引起偏头痛
药物代谢动力学特点
–吸收快，起效快
13
有机硝酸酯类
经典的血管扩张剂
–包括有机硝酸酯类和有机亚硝酸酯类 –亚硝酸硫醇酯等
早在1867年，亚硝酸异戊酯先引入临床 需吸入给药，副作用较大
14
其他甘油酯药物
H ONO2 ONO2 ONO2 ONO2 Ery thritol Tertanitrate H O2NO O H H O ONO2 HO
–能轻度降低血压，减少心脏血流量，减轻心脏负荷
–扩张冠状动脉改善心肌血液循环，增加运动耐受量 –作用迅速且持久
舌下给药后2~4min即可起效 持续有效时间为6~7hr， 疗效可靠，首过效应较低
NO在体内的作用十分广泛,概括起来主要 - 北京大
NO对心肌的保护作用及临床应用新进展临床五班90401534 钱敏90401540 宋颖90401541 杨菁90401543 张佳琪90401548 杨夕樱90401549 段宁波AbstractNitric oxide (NO) is a physiologically important modulator for heart. NO has numerous functions in vasodilation, inhibition of platelet aggregation,anti-inflammation, anti-apoptosis and anti-proliferation, which all together play an important role in modulating the normal function of the heart. These effects of NO are predominantly mediated by cGMP. However, in patients with heart failure, platelets and coronary/peripheral arteries are hyporesponsive to the antiaggregatory and vasodilator effects of NO donors. NO resistance results largely from the reduction of NO bioavailability. NO resistance constitutes an impaired physiological response to endogenous NO and may contribute to the increased risk of ischemic events. Impairment in responsiveness to NO in patients with heart failure implies a potential problem that those patients, in greatest need of nitrate therapy, may be least likely to respond. However, the recent researches have shown that a number of agents ameliorate this anomaly.摘要NO是调节心肌正常生理活动的重要分子。
NO供体药物
在血管内皮细胞中存在NO合成酶(NOS)，体内能自行合成NO，当内源性NO供应不足时，可以通过外源性NO来补充。NO供体药物首先和细胞中的巯基形成不稳定的S-亚硝基硫化物，然后分解释放具有脂溶性的NO分子。NO激活鸟苷酸环化酶，升高细胞中cGMP的水平。cGMP激活cGMP依赖型蛋白激酶，蛋白激酶的激活引起相应底物磷酸化状态的改变，导致肌凝蛋白轻链去磷酸化。改变状态的肌凝蛋白不能在平滑肌收缩过程发挥正常作用，导致血管平滑肌松弛、血管扩张。
本品具有冠脉扩张作用，舌下含服用于急性心绞痛发作，口服用于预防。
硝酸异山梨酯的合成以山梨醇为原料，在硫酸催化下经二甲苯脱水生成二脱水山梨醇，再经硝酸酯化得本品。
连续使用硝酸酯类药物易产生耐受性，给予硫化物还原剂时能反转这一耐受现象。这是因为硝酸酯类药物在体内需被还原成亚硝酸酯类化合物才产生扩血管作用，连续使用硝酸酯类药物后，组织内巯醇含量下降，不能将硝酸酯还原为亚硝酸酯，此时应用亚硝酸酯类仍有效。应用硝酸酯类化合物时，如同时给予保护体内巯醇类的化合物1，4-二巯基-2，3-丁二醇，则不易产生耐受性。
本品在干燥状态下较稳定，便于保管和携带。但在酸、碱性溶液中容易水解。
硝酸异山梨酯结构中有两个脱水形成的五元氧环和两个硝酸酯基。其特点是两个五元氧环为顺式稠合，两个硝酸酯基处于反式。
本品与适量水和硫酸混溶后，沿壁缓缓加入硫酸亚铁试液，界面显棕色，可用于鉴别。
本品口服生物利单硝酸异山梨酯。单硝酸异山梨酯也具有抗心绞痛作用，且生物利用度高。单硝酸酯因脂溶性降低，不易透过血脑屏障，因而头痛等副作用降低。
NO供体药物能够在体内释放出NO而具有生理活性的药物，是临床上治疗心绞痛的重要药物。NO又称内皮舒张因子(EDRF)，是一种气体小分子，可以有效地扩张血管，降低血压。20世纪80年代中期发现其具有信使作用，1998年美国药理学家Furchgott R.F.等因发现NO在心血管系统中的重要作用而获得诺贝尔医学生理学奖。
本品具有冠脉扩张作用，舌下含服用于急性心绞痛发作，口服用于预防。
硝酸异山梨酯的合成以山梨醇为原料，在硫酸催化下经二甲苯脱水生成二脱水山梨醇，再经硝酸酯化得本品。
连续使用硝酸酯类药物易产生耐受性，给予硫化物还原剂时能反转这一耐受现象。这是因为硝酸酯类药物在体内需被还原成亚硝酸酯类化合物才产生扩血管作用，连续使用硝酸酯类药物后，组织内巯醇含量下降，不能将硝酸酯还原为亚硝酸酯，此时应用亚硝酸酯类仍有效。应用硝酸酯类化合物时，如同时给予保护体内巯醇类的化合物1，4-二巯基-2，3-丁二醇，则不易产生耐受性。
本品在干燥状态下较稳定，便于保管和携带。但在酸、碱性溶液中容易水解。
硝酸异山梨酯结构中有两个脱水形成的五元氧环和两个硝酸酯基。其特点是两个五元氧环为顺式稠合，两个硝酸酯基处于反式。
本品与适量水和硫酸混溶后，沿壁缓缓加入硫酸亚铁试液，界面显棕色，可用于鉴别。
本品口服生物利单硝酸异山梨酯。单硝酸异山梨酯也具有抗心绞痛作用，且生物利用度高。单硝酸酯因脂溶性降低，不易透过血脑屏障，因而头痛等副作用降低。
NO供体药物能够在体内释放出NO而具有生理活性的药物，是临床上治疗心绞痛的重要药物。NO又称内皮舒张因子(EDRF)，是一种气体小分子，可以有效地扩张血管，降低血压。20世纪80年代中期发现其具有信使作用，1998年美国药理学家Furchgott R.F.等因发现NO在心血管系统中的重要作用而获得诺贝尔医学生理学奖。
一氧化氮供体型心脑血管药物研究的实践与思考
学报Journal of China Pharmaceutical University2021，52（2）：129-143129·专家视角·一氧化氮供体型心脑血管药物研究的实践与思考吴建兵，黄张建*，张奕华**（中国药科大学新药研究中心，南京210009）摘要一氧化氮（nitric oxide，NO）作为信使物质和/或效应分子在心血管、神经、免疫等系统中发挥着极其重要的作用。
NO生成不足或信号传导异常与多种疾病的形成和发展密切相关，直接或间接调控体内NO水平及其相关代谢途径的研究已成为生物医学和药学领域研究的热点。
本文介绍了体内NO的产生及其在心脑血管中的生理、病理作用，综述了本课题组在NO供体型心脑血管药物及相关药物研究方面所开展的工作，并对今后NO供体型心脑血管药物研究发展方向进行了展望。
关键词一氧化氮（NO）；NO供体型心脑血管药物；生理/病理作用；效应分子；信使物质中图分类号R914文献标志码A文章编号1000-5048（2021）02-0129-15doi：10.11665/j.issn.1000-5048.20210201引用本文吴建兵，黄张建，张奕华.一氧化氮供体型心脑血管药物研究的实践与思考［J］.中国药科大学学报，2021，52（2）：129–143. Cite this article as：WU Jianbing，HUANG Zhangjian，ZHANG Yihua.Research and reflections on the nitric oxide-donating cardio-cerebro⁃vascular drugs［J］.J China Pharm Univ，2021，52（2）：129–143.Research and reflections on the nitric oxide-donating cardio-cerebrovascu⁃lar drugsWU Jianbing,HUANG Zhangjian*,ZHANG Yihua**Center of Drug Discovery,China Pharmaceutical University,Nanjing210009,ChinaAbstract Nitric oxide(NO)as a signal transduction species and/or effector molecule plays an extremely impor⁃tant role in the cardiovascular,nervous,and immune systems.Insufficient production or abnormal signal trans⁃duction of NO is closely associated with onset and progression of many diseases.Studies on direct or indirect regulation of NO levels in vivo and related metabolic pathways have become a hot spot in biomedical and pharma⁃ceutical fields.This review briefly introduces the generation of NO in vivo and its physiological and pathological functions in cardio-cerebrovascular system,with focus on the authors'research on NO-donating cardio-cerebro⁃vascular and related drugs,aiming to provide some reference for future development of these drugs.Key words nitric oxide;NO-donating cardio-cerebrovascular drugs;physiological and pathological functions;effector molecule;signal transduction speciesThis work was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81773573,No.81822041,No.81673305, No.81273378,No.81202408,No.39770869,No.30973608,No.30472085,No.30271491,No.21372261),and China National Key Hi-Tech Innovation Project for the R&D of Novel Drugs(No.2009ZX09103-095,No.2009ZX09103-090)收稿日期2021-01-09通信作者*Tel：025-********E-mail：zhangjianhuang@**Tel：025-********E-mail：zyhtgd@基金项目国家自然科学基金资助项目（No.81773573，No.81822041，No.81673305，No.81273378，No.81202408，No.39770869，No.30973608，No.30472085，No.30271491，No.21372261）；“重大新药创制”科技重大专项资助项目（No.2009ZX09103-095，No.2009ZX09103-090）学报Journal of China Pharmaceutical University 2021，52（2）：129-143第52卷自20世纪80年代发现内皮衍生的血管舒张因子（EDRF ）的化学本质为一氧化氮（NO •，简写为NO ）以来，人们对这一双原子的自由基气体小分子产生了浓厚的兴趣，有关NO 的生物学和化学研究不断深入。
14心血管系统药物(五)
第五节 NO供体药物
NO Donor Drugs
NO供体药物
提供NO分子
是最早应用于临床的抗心绞痛药物
主要为硝酸酯类和亚硝酸酯类 作用：扩张血管
NO生物功能的发现
在体外NO是污染大气形成酸雨的气体小分 子 80年代中期发现：NO是哺乳动物体内一种 重要的执行信使作用的分子 活性很强，能有效地扩张血管降低血压 是一种血管内皮舒张因子（EDRF）
NO供体药物——硝酸甘油 理化性质
1. 挥发性: bp.145℃
2. 易吸潮: 吸收水成塑胶状 3. 受热或震动易爆炸
ONO2 ONO2
O2NO
或撞击
12 CO2
10 H2 O
6 O2
NO供体药物——硝酸甘油 4. 中性、弱酸性稳定，碱性条件迅速水解成醇、烯、 醛
H R ONO2
-
R
ONO2
OH
NO供体药物作用机制
与细胞中SH形成S-亚硝 基硫化合物后再分解
NO供体 NO
激活鸟苷酸环化酶 cGMP 激活 cGMP蛋白激酶
缓解心绞痛等症状
血管松弛扩张
去磷酸烃链肌凝蛋白
肌凝蛋白
NO供体药物
*硝酸甘油
nitroglycerin
ONO2 ONO2
O 2NO
化学名： 1,2,3-丙三醇三硝酸酯
硝普钠（ Sodium Nitroprusside ）
Байду номын сангаас
Na2[Fe(NO) (CN)5]
为络合物，易水解释放出NO分子 强力血管扩张剂，作用迅速，5min起效
学习要求
熟悉NO供体药物的作用机制。
NO Donor Drugs
NO供体药物
提供NO分子
是最早应用于临床的抗心绞痛药物
主要为硝酸酯类和亚硝酸酯类 作用：扩张血管
NO生物功能的发现
在体外NO是污染大气形成酸雨的气体小分 子 80年代中期发现：NO是哺乳动物体内一种 重要的执行信使作用的分子 活性很强，能有效地扩张血管降低血压 是一种血管内皮舒张因子（EDRF）
NO供体药物——硝酸甘油 理化性质
1. 挥发性: bp.145℃
2. 易吸潮: 吸收水成塑胶状 3. 受热或震动易爆炸
ONO2 ONO2
O2NO
或撞击
12 CO2
10 H2 O
6 O2
NO供体药物——硝酸甘油 4. 中性、弱酸性稳定，碱性条件迅速水解成醇、烯、 醛
H R ONO2
-
R
ONO2
OH
NO供体药物作用机制
与细胞中SH形成S-亚硝 基硫化合物后再分解
NO供体 NO
激活鸟苷酸环化酶 cGMP 激活 cGMP蛋白激酶
缓解心绞痛等症状
血管松弛扩张
去磷酸烃链肌凝蛋白
肌凝蛋白
NO供体药物
*硝酸甘油
nitroglycerin
ONO2 ONO2
O 2NO
化学名： 1,2,3-丙三醇三硝酸酯
硝普钠（ Sodium Nitroprusside ）
Байду номын сангаас
Na2[Fe(NO) (CN)5]
为络合物，易水解释放出NO分子 强力血管扩张剂，作用迅速，5min起效
学习要求
熟悉NO供体药物的作用机制。
NO供体药物的研究进展
１ ３ ２ ０ １ ３ ）
摘 要 ：在 多个 系统 的生理功 能 中 内源 性 一氧化 氮（ Ｎ Ｏ） 起 着 非常 重要 的作用 ， 然 而在疾 病 的早期 状 态 内源 性 Ｎ Ｏ 生成量 较少 ， 使 维持 正常 生理功 能 的 Ｎ Ｏ浓度发 生改 变 ， 从 而导致 疾病 的发 生发 展 ， 此时及 时 的 补充适 宜 浓
是 非常 必要 的。另 外 ， 通 过 应用 外源 性 Ｎ Ｏ供体 探 索 疾 病在 生理 病理 过程 的发 生机 制 ， 还 可 以为研 究新 型
的ｃ ａ “浓 度 降低 和血管 平滑 肌松 弛 ， 管扩 张 。 有 机硝 酸盐是 最 常用 的 Ｎ Ｏ供 体 ， 亚 硝 酸异戊 酯
和硝 酸 甘油 （ Ｎ Ｔ Ｇ） 是 最 早 用 于 心 血管疾 病 的 Ｎ Ｏ供 体 类药 物 。 与其 他 Ｉ 】 １ Ｌ 管 扩 张药 物相 比， 硝 酸盐 的优 点
之 一是 给药 途径 广 ， 具 有 特 异静 脉 的特 异 选 择性 ， 选
特 异性 外 源 性 Ｎ Ｏ供 体 提 供 理 论 依 据 及 数 据 支 持 。 Ｎ Ｏ供 体 一 般 是 指 在 体 内经 酶 或 非 酶作 用 可 以释放 Ｎ Ｏ 的化 合物 ， 它 可 以是 Ｎ Ｏ体 内 的运 输 形式 ， 也 可 以 是 一种 贮存 形 式 ， 从而延长 Ｎ Ｏ 半 衰期 ， 并 且可 以克 服摄人 Ｎ Ｏ 所 引 起 的 不 良反 应 及 不 易 控 制 的缺 点 。 现 已发 现 多种结 构类 型 的 Ｎ Ｏ供 体 ， 但较 为 重 要 的是
文章 编号 ： １ ６ ７ ３ — ２ ９ ９ ５ （ ２ ０ １ ５ ） ０ １ － ０ ０ ４ ２ － ０ ３
・
综
述 ・
NO供体药物
NO供体药物能够在体内释放出NO而具有生理活性的药物，是临床上治疗心绞痛的重要药物。
N O又称内皮舒张因子(EDRF)，是一种气体小分子，可以有效地扩张血管，降低血压。
20世纪80年代中期发现其具有信使作用，1998年美国药理学家Furc hgott R.F.等因发现N O在心血管系统中的重要作用而获得诺贝尔医学生理学奖。
在血管内皮细胞中存在NO合成酶(NOS)，体内能自行合成N O，当内源性NO供应不足时，可以通过外源性NO来补充。
NO供体药物首先和细胞中的巯基形成不稳定的S-亚硝基硫化物，然后分解释放具有脂溶性的N O分子。
N O激活鸟苷酸环化酶，升高细胞中cGMP的水平。
cG MP激活c GMP依赖型蛋白激酶，蛋白激酶的激活引起相应底物磷酸化状态的改变，导致肌凝蛋白轻链去磷酸化。
改变状态的肌凝蛋白不能在平滑肌收缩过程发挥正常作用，导致血管平滑肌松弛、血管扩张。
临床常用的NO供体药物主要有硝酸酯及亚硝酸酯类，此外还有1，2，3-恶二唑衍生物吗多明(molst domin e，9-20)和金属络合物硝普钠(sod ium n itrop russi de，9-21)，这两个药物既有抗心绞痛作用又有降压作用。
硝酸酯及亚硝酸酯类药物用于治疗心绞痛已有100多年的历史。
1876年亚硝酸异戊酯(amyl nitr ite，9-22)第一个用于临床，由于副作用较多，现已少用。
目前临床使用的主要有硝酸甘油(nitro glyce rin，9-23)、丁四硝酯(eryth rityl tetr anitr ate，9-24)、戊四硝酯(penta erith rityl tetr anirt rate，9-25)和硝酸异山梨酯(is osorb ide d initr ate，9-26)等。
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一氧化氮供体型心血管药物的研究进展摘要：近年来，一氧化氮(NO)供体型心血管药物引起了人们的广泛关注，这是由于一氧化氮具有舒张血管、降低血压、抑制血小板黏附和聚集的作用，在维持血管张力、调节血压及血流动力学等方面起着十分重要的作用。
因此给予一定剂量外源性的NO将对心血管疾病的治疗具有重要的意义。
NO的外源性来源主要是NO供体，它们能够在体内有效释放出NO，而且本身还可参与体内多种生理功能的调节。
本文简要介绍了NO的产生及特征、作用机制及调节以及NO对心血管疾病的主要生理作用，重点论述了NO供体的化学性质、生物学特点及其最新的研究进展，最后对NO 供体的研发作了展望。
关键词：NO；作用机制；生理作用；心血管疾病；NO供体药物1 NO及其供体的简要介绍一氧化氮( nitric oxide，NO )是一种具有多种生物学活性的气体小分子物质，它存在于人体各种组织和细胞中，广泛参与调节各种生理病理过程，如血管扩张、神经信号传导、免疫炎症的调节、肿瘤发生与转移等[1]。
此外，人们还发现NO对植物的呼吸作用、光形态建成、种子萌发、根和叶片的生长发育、气孔运动、各种胁迫的响应及抗病防御反应等生理过程都有一定的作用[2]。
NO的生物半衰期极短，正常生理状态下机体可产生适当水平的NO以维持各系统的机能，但许多慢性疾病如高血压、动脉粥样硬化等可造成血管内皮细胞损伤，使NO产生减少，此时补充外源性NO是一种必要的治疗措施，NO供体(nitric oxide donor)正是应这一临床需求而产生的。
NO供体是一类能在体内释放出NO的前体药物，是指不需经NOS催化自行或与其它物质作用产生NO的物质。
鉴于其潜在的应用价值，越来越多的NO供体被开发和应用于各种相关疾病的治疗。
然而传统的作为NO供体的药物在使用时存在很多缺陷，如：缺乏靶向性和组织特异性、药物作用时间过短、生理稳定性差、对人体毒副作用大、有效剂量难以掌握和控制等。
近年来，一系列致力于解决上述难题的新型NO供体被开发和研制出来，增加了NO应用于临床治疗中的广泛性和可行性。
2 NO的产生及生物特征NO是一种气体自由基，分子中有一未配对电子，可形成自由基，和其它分子如氧分子、超氧自由基，或过渡金属反应[3]。
在体内极不稳定，是一短寿分子，半衰期仅为3～5s。
NO具有脂溶性，可以快速透过生物膜扩散，在体内迅速被血红蛋白、氧自由基或氢醌等灭活。
NO的化合物有两类，一类为能释放NO或具有氧化还原作用的同系物，称外源性NO。
它主要来自NO供体，如硝酸甘油在体内代谢释放出NO；另一类是需要酶催化后才能释放NO的物质，称为内源性NO，广泛存在于血管内皮细胞、巨噬细胞等各种细胞中，由左旋精氨酸(L-Arg)胍基末端的氮原子与分子氧在一氧化氮合酶(NOS)的催化下合成，合成过程受底物、NOS、产物反馈等多种因素调节。
NOS是NO合成过程中的关键酶。
不同类型的细胞中，存在不同类型的NOS，通过不同的信号转导机制产生NO。
现已知NOS有3种亚型，可以广义地将其分为两种，即结构型NOS(cNOS)和细胞因子诱导型NOS(iNOS)。
cNOS包括内皮细胞型NOS(eNOS)和神经元型NOS(nNOS)。
它们在组织分布、调节方式、生物活性和NO产生量方面都有区别。
cNOS 主要分布在内皮细胞(eNOS)和神经系统(nNOS)，主要负责基础NO的合成，调节各种生理功能。
它们依赖Ca2+的存在，当细胞内Ca2+浓度升高时被激活。
cNOS合成少量的、短期的NO，引起NO浓度的快速增加；而当Ca2+浓度减小时，NO量迅速下降，形成一个波动性的NO释放，这是生理调节所必需的NO。
eNOS是膜结合型的，在血管紧张度控制和血小板聚集中有一定的作用，nNOS是细胞溶质的，发挥神经递质作用，在人的骨骼肌里已经发现了它的mRNA。
iNOS在多种细胞中均有表达[4]，并且是非Ca2+依赖型，但它在静息细胞内是不表达的，当细胞受到细胞因子或免疫微生物刺激时iNOS催化合成非生理浓度的大量NO，产生一系列病理作用[5]。
3 NO的作用机制及自身调节NO在体内主要通过以下3个反应发挥作用[6]：①激活鸟苷酸环化酶(GC)，发挥信号传导功能。
NO-环鸟苷酸(cGMP)信号通路广泛存在于人类和动物的多种组织和细胞中，它代表一种新的细胞间信息传递和细胞功能调节的信号传导系统。
NO可激活GC，使细胞内cGMP增加，启动一系列蛋白磷酸化反应，从而发挥不同的生理功能。
②与红细胞中的血红蛋白结合生成亚硝酸血红蛋白而失去活性。
扩散对于NO的局部调节作用非常重要，而且是其生物半衰期的决定因素，NO极易与血管腔中红细胞的氧合血红蛋白结合而被灭活，使其在血管腔中形成一个极陡的扩散梯度，发挥局部调反应，节作用。
③与超氧阴离子反应，产生毒性很强的过氧化亚硝酸。
NO极易与O¯2不可逆地生成过氧亚硝基阴离子(ONOO-)，病理条件下NO是体内产生的唯一能与超氧化物歧化酶(SOD)竞争O¯2的生物分子，当细胞同时产生大量的NO和O¯2时，生成有毒的强氧化剂-ONOO-，-ONOO-是NO的主要毒性作用形式。
NO的调节是一个复杂而紧密的过程。
当细胞受到细胞因子或免疫微生物刺激时，iNOS催化产生大量NO，细胞内NO含量的变化受底物利用度、iNOS活性、表达水平和其它结构亚型NOS活性影响。
最近的研究显示，NO通过调节转录因子—NF-ΚB水平，产生一个自动调整作用。
在低浓度NO时，NF-ΚB水平上升，上调iNOS表达；相反，在高浓度NO时，NF-ΚB水平和DNA结合活性被抑制，减少iNOS转录。
显示了NO浓度依赖双重性，及自身表达NO的紧密的自身调节[7]。
4 NO对心血管系统的主要生理作用4.1 调节血管张力正常生理情况下，血管系统的缩血管物质和舒血管物质之间的动态平衡，维持着血管正常的张力；血液脉冲式流动和血液对血管壁的剪切力，是内皮细胞分泌基础NO的重要刺激因素。
NO通过和血管平滑肌内可溶性GC铁卟啉中的铁原子结合，使之脱离卟啉环平面，造成该酶活化；活化的GC使鸟苷三磷酸(GTP)转变为环鸟苷酸(c-GMP)，胞内c-CMP浓度升高，继而激活c-GMP依赖蛋白激酶(PKG)，该酶可分别使4种膜蛋白和9种胞质内蛋白磷酸化，从而降低细胞内Ca2+浓度，导致血管平滑肌舒张。
NO除扩张血管外，还可降低动脉对非肾上腺素刺激的反应，NO可通过调节血管内皮收缩和生长因子的表达而调节血管张力。
研究表明，在人体的静脉组织中也有较弱的NO的基础释放。
NO对于体外的动脉和静脉的作用相似，但在体内静脉系统对NO更为敏感；因此与动脉循环比较而言，静脉系统对能够产生或释放NO的硝基类扩血管物质的敏感性较高。
而血流动力学和血管壁剪切力的变化，作为调节NO基础释放的始发刺激信号，似乎也是血管网控制血流通过的一个重要机制。
这一机制对维持外周血管阻力的相对平衡起着至关重要的作用。
4.2 抑制血小板聚集动物实验表明，基础NO生成或通过乙酰胆碱等激活剂刺激生成的NO，均能抑制由一些聚集剂引起的和内皮损伤引起的血小板聚集[8]。
首先，人类的血小板中富含GC，NO通过激活GC，由cGMP介导的途径发挥抗血小板聚集的效应。
其次，P选择蛋白(P-selectin)是血小板表面的一种细胞黏附分子，NO可以降低血小板表面P-selectin的表达，抑制血小板聚集。
此外，NO也能抑制vW因子与血小板表面GPIIb/IIIa的相互作用，进而抑制活化的血小板与纤维蛋白原的结合，最终抑制血小板聚集[9]。
而血小板自身也能合成NO，血小板活化、聚集时NOS被激活，生成的NO扩散到血管腔，与血小板相互反应以维持血管内皮的完整性。
然而，内皮表面的抗血栓作用，很大程度可能取决于NO和前列环素的协同作用。
有报道NO和前列环素对血小板有协同的抗聚集作用，可减少局部血管痉挛和血栓形成。
4.3 抑制血管平滑肌细胞增生内源性NO及外源性NO供体药物，均能抑制血管平滑肌细胞(VSMC)的增生[10]。
这种效应可能通过各种机制来完成，如抑制糖酵解，抑制血小板黏附、分泌、聚集，减少中性粒细胞与内皮细胞的相互作用，增加细胞内cGMP水平，促进VSMC的凋亡等[11]。
体内实验研究证明，NO通过cGMP依赖机制来抑制VSMC的有丝分裂和增生。
5 NO在心血管疾病发生、发展中的作用血管内皮功能紊乱，导致NO的合成障碍，是心血管系统中很多疾病发生发展的关键一步。
内皮功能紊乱是指内皮依赖性血管舒张缺陷，血管内皮活性不足，并发血管内皮抗凝、消炎功能障碍的一种综合征。
L-Arg不足，NOS抑制物的存在，血管内膜增厚致NO扩散受限，NO合成反应中的辅助因子缺乏，都直接或问接地造成NO的合成不足或者扩散障碍，NO的生物利用度下降，成为内皮功能紊乱发生的机理。
各种心血管疾病的发生，都与血管内皮功能紊乱有密切的关系[12]。
5.1 NO与高血压许多研究证实，NO是平衡交感神经和肾素血管紧张素收缩血管的内源性血管舒张物质。
高血压病人，血管紧张素II的产生增多、活性增强，诱导血管内皮产生的超氧阴离子、氧自由基增加，加快NO合成反应中辅助因子-四氢生物喋呤(BH4)的消耗，进而抑制NO的产生。
动物实验研究结果表明，在高血压大鼠模型体内，NO的合成减少，NOS的抑制物—非对称性二甲基精氨酸(asymmetrical dimethylarginine，ADMA)含量增加，提示高血压伴随有内皮功能紊乱，表明血管内皮损伤，NO下降可能与高血压的形成密切相关。
但在引发高血压的多种原因中，何种因素起主导作用目前尚不清楚[13]。
5.2 NO与动脉粥样硬化(AS)AS是一个异常促有丝分裂的过程及异常的细胞增生。
高胆固醇(HC)是AS的危险因素，HC所致血管内皮功能障碍，可氧化低密度脂蛋白(LDL)生成氧化型LDL(ox-LDL)，ox-LDL主要存在于AS组织中，能直接降解和灭活NO，中断NO的受体后信号传递，引起局部血管收缩，VSMC增殖和血小板黏附聚集，促使冠状动脉内血栓形成造成管腔狭窄，导致和加剧AS的发生、发展。
在AS的斑块及血栓形成的研究中，血小板来源的NO减少，导致血小板聚集和活化，是重要的致病因素之一[14]。
Morishita等[15]研究发现，NO可促进VSMC的凋亡，减少平滑肌的生成，抑制血管重构，减轻动脉硬化。
Wber也观察到当血管内壁受损时，NO生成减少，血管收缩，平滑肌异常增生，管腔变窄，血栓形成，斑块破裂等一系列病理变化而加速动脉硬化的进程。
5.3 NO与与充血性心力衰竭(CHF)心力衰竭时，病人的氧化应激状态使iNOS的表达增加，合成过多的NO，产生含过氧亚硝基的代谢产物，引起心肌收缩功能障碍，说明NO是心力衰竭病情发展的重要因素之一。