脂质体的介绍课件

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脂质体基因转移示意图
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Ⅱ脂质体的组成和结构特点
一 脂质体的组成
• 脂质体是由磷脂、胆固醇等为膜材包合而成。 这两种成分是形成脂质体双分子层的基础物 质，具有良好的生物相容性。
• 1．磷脂类 磷脂类包括卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂 及合成磷脂等都可以作为脂质体的双分子层物质基 础。
Microparticles drug delievey systems
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Macromolecular conjugates
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脂质体
• 脂质体（liposomes）是将药物 包封于类脂质双分子层内形成的微型泡囊。
Ⅰ 脂质体的应用概况 Ⅱ 脂质体的组成和结构特点 Ⅲ 脂质体的剂型特点
液， • 混合，搅拌，蒸发除去有机溶剂 • 残液以超声波处理，然后分离出脂质体再混悬于
磷酸盐缓冲液中，制成脂质体的混悬型注射剂。 • 经超声波处理大多为单室脂质体
三 脂质体的理化性质
• 膜的流动性是脂质体的重要性质，流动性与 药物释放密切相关。
• 胆固醇被称为膜流动性调节剂，因为低于相 变温度时，胆固醇的存在增加了膜的无序性， 增加膜的流动性；
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•
（二）脂质体的荷电性
• 荷电磷脂制备的脂质体荷电。
按荷电 性分类？
• 含磷脂酸（PA）和磷脂酰丝氨酸（PS）的脂质体荷 负电，
• 某些阳离子脂质体能专一性靶向肺等器官的内 皮细胞。
• 药物和阳离子脂质体相互作用时，不仅同样可 包埋于脂质体的囊泡内，
• 此外也可由于阳离子脂质体表面的正电荷与带 负电荷的药物分子产生静电吸附作用，
• 多肽类药物分子中的疏水结构可插入脂质体的 脂双层、形成稳定结构。

Burgess, June 28, 2001
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LIPOSOME FORMULATION
Processing methods:
Extrusion, ultrasonication and microfluidization for hydrophobic drugs and
Reversed phase and freeze-thaw for hydrophilic drugs.
- Modified to reduce negative charge, decrease fluidity and cause steric hinderance to phagocytosis
- Properties altered (e.g. by incorporation of cholesterol) - Polymerized liposomes more stable and less “leaky” - Polyetheylene glycol, “pegylated” liposomes, avoid
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SELECTION OF DELIVERY SYSTEM
Liposomes – targeted delivery. They can deliver agents directly into cells. Routes: i.v., s.c., i.m., topical, pulmonary
Microspheres - can provide continuous drug delivery over periods of months to years. Systemic and localized. i.m., s.c., oral, pulmonary

– In vitro release testing – stability
Burgess, June 28, 2001
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Outline Continued
• Purpose of in vitro release tests? • Design of in vitro release test • Accelerated/stress tests • Method variables affecting release • Methods under development • In vivo factors affecting release • In vivo data and models? • IVIVC? • Research proposal
properties (e.g. surface charge, rigidity and steric interactions) and the in vitro and in vivo performance.
• Both water soluble and water insoluble drugs may be encapsulated
CDER, FDA
Burgess, June 28, 2001
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Outline
• What are liposomes? • What are they used for? • What drugs? • Why liposomes? • Liposome formulation • Liposome characterization • Safety concerns • Performance concerns
– Ambisome 1997
Amphotericin B

的稳定性。
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改进制备工艺
优化脂质体的制备工艺参数，如控制粒径 分布、提高包封率等，有助于提高脂质体 的稳定性和安全性。
加强质量控制
建立严格的质量控制标准和方法，对脂质 体的物理、化学及生物学特性进行全面检 测和控制，确保产品的稳定性和安全性。
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06 脂质体未来发展 趋势与挑战
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创新制备技术
超声制备技术
利用超声波的空化作用，使脂质体在溶液中均匀分散，提高包封率和稳定性。
薄膜分散法
将脂质膜材料溶解在有机溶剂中，然后通过蒸发去除溶剂，形成脂质薄膜，再加入水相 进行分散，得到脂质体。
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逆向蒸发法
将药物与有机溶剂的混合液注入到含有脂质材料的水相中，蒸发去除有机溶剂，形成脂 质体。
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04 脂质体在药物传 递系统中的应用
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靶向给药系统
01
脂质体的被动靶向 性
利用脂质体在体内的自然分布， 将药物选择性地传递至特定组织 或器官。
02
脂质体的主动靶向 性
通过修饰脂质体表面，使其具有 与特定细胞或组织结合的能力， 实现药物的精准传递。
03
脂质体的物理靶向 性
利用外部物理因素（如磁场、超 声波等）引导脂质体至目标部位 ，提高药物的局部浓度。
利用数学模型描述脂质体的稳定性变化过程，预测其有效期和储存 条件。
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安全性评价策略
急性毒性试验
通过给动物注射不同剂量的脂质体，观察其急性毒性反应 ，评估脂质体的安全性。
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长期毒性试验
长期给动物注射脂质体，观察其毒性反 应和靶器官的损伤情况，评估脂质体的 长期安全性。

新型磷脂材料
具有更好的生物相容性和 稳定性，能够提高脂质体 的疗效和安全性。
纳米技术
纳米脂质体具有更小的粒 径和更高的靶向性，能够 实现对病变组织的精准治 疗。
智能化技术
利用智能化技术实现对脂 质体制备过程的精准控制， 提高生产效率和产品质量。
个性化医疗需求下创新发展方向
定制化脂质体
根据不同患者的需求和病情，定制具有特定功能和疗效的脂质体。
03
典型药物脂质体制剂案例分析
抗肿瘤药物脂质体制剂
阿霉素脂质体
将阿霉素包裹在脂质体内，可降低药物毒性，提高疗效，广泛用于 治疗多种恶性肿瘤。
顺铂脂质体
顺铂是一种常用的抗肿瘤药物，但其肾毒性较大。通过脂质体包裹， 可降低肾毒性，提高药物在肿瘤组织的分布。
米托蒽醌脂质体
米托蒽醌是一种拓扑异构酶抑制剂，具有广谱抗肿瘤活性。脂质体剂 型可提高其水溶性，降低心脏毒性。
05
挑战、发展趋势及未来展望
当前面临挑战和问题剖析
01
02
03
稳定性问题
脂质体在储存和运输过程 中容易发生聚集、融合和 泄漏等现象，影响其稳定 性和疗效。
靶向性问题
传统脂质体缺乏主动靶向 性，难以实现对病变组织 的精准治疗。
规模化生产难题
脂质体的制备工艺复杂， 难以实现大规模、高效的 生产。
新型材料和技术在脂质体领域应用前景
广泛应用前景。脂质体型剂可提高生长因子的稳定性和靶向性。
ห้องสมุดไป่ตู้
04
脂质体在化妆品和食品领域拓 展应用
化妆品中作为包裹活性成分载体
保护活性成分
脂质体能够包裹化妆品中的活性成分，如维生素C、维生素E等， 防止其氧化和降解，从而保持其稳定性和生物活性。

NO2S OO K
乙 酰 吡 嗪
壬 基 甲 酮
黑 芥 子 苷
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二、熔点、沸点
熔化、沸腾的温度范围
熔点： 三酰、二酰、一酰甘油、游离脂肪酸 依次升高。 三酰甘油的脂肪酸碳链长、饱和度高，熔点高。 反式结构 > 顺式结构 共轭双键结构 > 非共轭双键结构
沸点： 180~200oC 脂肪酸碳链长，沸点高
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三、烟点、闪点、着火点
油脂接触空气并加热时的热稳定性 四、折光指数
分子量大，折光指数大 双键↗，折光指数↗
五、比重 比水小。 六、粘度 较大
油比脂大。
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七、结晶特性
同质多晶现象: 化学组成相同而晶体结构不同，
熔化后生成相同的液相。
不同形态的固体叫 同质多晶体
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固体脂肪指数(SFI)： 一定温度下固液比
Solid Fat Index
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2.油脂的塑性： 在外力下，改变形状，同时有抗变形能力。
油脂塑性的决定因素：
A. 固体脂肪指数： 适当，塑性最好
B. 脂肪的晶型： ’ 塑性最强
C. 熔化温度范围： 越大，塑性越好
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塑性脂起肪酥的油作（用Sh：ortening ）： 涂是抹指性用（在涂饼抹黄干油、）糕点、面包中 可专塑用性的（塑用性于蛋油糕脂的。裱花）
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§5.1 概 述
一、定义、作用
油脂：脂肪酸甘油酯（酰基甘油） 常温下, 固态 —— 脂 液态 —— 油
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3
脂质的作用：
1. 能量主要来源 2. 脂溶性维生素、风味物的载体 3. 滑润口感、光滑外观、香酥风味 4. 塑性脂肪有造型功能 5. 烹调传热介质 6. 润滑、保护、保温

pH值对稳定性的影响
01
pH值对脂质体膜的稳定性影响显著 。在酸性环境中，脂质体膜中的酸性 物质如游离脂肪酸容易溶解，导致膜 的稳定性降低。而在碱性环境中，脂 质体膜中的磷脂容易水解和氧化，同 样影响膜的稳定性。因此，选择合适 的pH值范围对于保持脂质体制剂的 稳定性至关重要。
02
pH值对药物稳定性的影响。许多药 物在特定的pH值条件下具有更好的 稳定性。因此，选择与药物相匹配的 pH值范围对于提高药物的稳定性至 关重要。此外，pH值的变化也可能 影响药物在脂质体内部的溶解度和分 布情况，进而影响药物的释放和疗效 。
薄膜法
总结词
通过将磷脂等脂质材料在旋转涂布器上涂布成膜，然后将膜浸入水中，通过水化得到脂 质体。
详细描述
薄膜法是一种常用的制备脂质体的方法。首先将磷脂等脂质材料溶解在有机溶剂中，然 后在旋转涂布器上涂布成膜，再将膜浸入水中，通过控制水化时间和温度等参数可以得 到不同大小的脂质体。该方法操作简便，但需要使用有机溶剂，且脂质体的粒径较大。
其他制备方法
总结词
除了上述三种方法外，还有一些其他的方法可以用来 制备脂质体，如超声波破碎法、超临界流体法等。
详细描述
超声波破碎法是一种常用的制备小粒径脂质体的方法。 通过超声波的空化作用将大的脂质体破碎成小粒径的脂 质体。该方法操作简便，但需要使用高能超声波，且脂 质体的粒径分布较宽。超临界流体法是一种新兴的制备 脂质体的方法，通过将磷脂等脂质材料溶解在超临界流 体中，然后通过改变温度和压力等参数得到不同大小的 脂质体。该方法操作条件较为苛刻，但得到的脂质体粒 径较小且分布均匀。
06
脂质体制剂的发展前景 与挑战
脂质体制剂的发展前景
药物传输系统

（2）薄膜-振荡分散法

制备的脂质体干膜加入缓冲液后，用 液体快速混合器振荡12min（25℃） 形成脂质体
（3）薄膜-匀化法

将薄膜-搅拌分散法制备的较大粒径脂 质体通过组织捣碎机或高压乳匀机匀 化成较小粒径的脂质体。
（4）薄膜-挤压法

薄膜法制备的大小不一的MLV连续通过孔 径0.1-1.0 μm的聚碳酸纤维膜后，脂质体的 大小分布趋于均一，单层脂质体比例增多。 例如：取pc:pa＝4：1(摩尔比）用氯仿溶解， 再加入适量的α－生育酚溶解，置圆底烧瓶 中真空成膜，每摩尔脂质加入66～100μl含 5mmol/l蔗糖的PBS(PH7.4),37℃振摇2小时， 以恒速挤压通过微孔滤膜（孔径0.8 μm）。
6、前体脂质体法


前体脂质体为干燥、具有良好流动性能的粒 状产品，一旦加水水合，即可分散或溶解成 等张的多层脂质体混悬液。 如山梨醇前脂质体，山梨醇与磷脂的重量比 4.3：1混合后，置于圆底烧瓶中，旋转、加 入脂溶性药物，转动，持续蒸发直到粉末吸 附，得到前体脂质体，加水后形成多层脂质 体混悬液。
5、冷冻干燥法



将类脂高度分散在水溶液中，冷冻干燥，然 后再分散到含药的水性介质中，形成脂质体。 冻干温度、速率及时间等因素对形成脂质体 的包封率和稳定性都有影响 例：维生素B6脂质体 取蛋黄卵磷脂2.5克分 散在0.067mol/l等渗的PBS（PH7.0)中，超 声处理，加适量甘露醇混匀，冷冻干燥，随 即用12.5mg的维生素B6的PBS（PH7.0)振 摇进行分散，即得到脂质体混悬液。
八、脂质体的分离技术

透析法 离心法 凝胶过滤法/凝胶渗透色层技术
1、透析法

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（二）实验部分
1．空白脂质体的制备（用于测定柱分离度用）
【处方】
注射用大豆卵磷脂
0.9g
胆固醇
0.3g
无水乙醇
2-20m1
磷酸盐缓冲液
适量
制成约30m1脂质体
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• 【制备】
• （1）磷酸盐缓冲液（PBS）的配制 称取磷酸 氢 二 钠 （ Na2HPO4﹒12H2O ） 0.37g 与 磷 酸 二 氢 钠 （稀释Na至H2P1O040﹒0m2lH（2Op）H约2.为0g5,.加7）蒸。馏水适量，溶解并
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• 4．盐酸小檗碱脂质体包封率的测定
• （1）阳离子交换树脂分离柱的制备 取 已处理好的阳离子交换树脂适量，装于底 部已垫有少量玻璃棉（或多孔垫片）的 5ml注射器筒中（总量约4ml刻度处），加 入PBS水化过的阳离子交换树脂，自然滴 尽PBS，即得。
• （2）柱分离度的考察
• ①盐酸小檗碱与空白脂质体混合液的制备： 精密量取3mg／m1盐酸小檗碱溶液0.1ml， 置小试管中，加入0.2ml空白脂质体，混 匀，即得。
• 【质量检查】观察粒子形态，最大粒径与最多粒 径，药物的包封率。
• 【注意事项】同前。
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• 3．盐酸小檗碱脂质体的制备（主动载药法）
• 【空白脂质体处方】
• 注射用豆磷脂
0.9 g
• 胆固醇
0.3 g
• 无水乙醇
2-20 m1
• 柠檬酸缓冲液
30 ml
•
制成约30ml脂质体
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• 【制备】主动载药法
照品溶液的吸收度；2.5—对照品溶液的 稀释倍数。
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• 注意：在进行柱分离度实验前，需要用 空白脂质体对分离小柱进行饱和，具体 操作如下：量取0.2ml空白脂质体，置于 分离小柱顶部，待柱顶部的液体消失后， 仔细用5mlPBS进行洗脱，待液体滴尽即 可。

脂质体技术及应用
Hale Waihona Puke Chapter І ：脂质体制备技术 第一节：概述 脂质体（Liposomes)最初由Eng.学者Bargham和Standrsh将磷脂 分散在水中，进行电镜观察时发现的。他们发现磷脂分散在水中自 然形成多层囊泡，每层均为脂质的双分子层，囊泡中央和各层之间 被水隔开，双分子层厚度约为4nm。 一、脂质体定义 系指将药物包封于类脂质双分子层内形成的微型泡囊（veside) 二、目前研究状况 目前主要集中在三个领域：1）膜模拟 2）药物的控释与靶向 3）体外细胞的生物大分子转移 在应用上：1988年，U.S.A 第一个脂质体药物进入临床试验， 至目前已有10家公司向FDA申请了14个此类药物，已获准临床试验， 已有部分产品上市。如：TLC公司的阿霉素脂质体，顺铂脂质体， 施贵宝与TLC合作的两性霉素脂质体，还有正完霉素，柔红霉素脂 质体，etc，还有空白脂质体上市，在服用或使用前加药物振摇即可 应用。
第三节 脂质体的组成，类型和理化性质 一、脂质体的组成和结构（见图） 脂质体=膜材料+附加剂 在磷脂的单分子结构中，具有两条疏水链和一条亲水链，在 卵磷脂-胆固醇结构中，磷脂分子构成一种“手杖”状态，亲水基 相互靠拢，具有两个亲油基。（如上图） 二、脂质体的类型 （一）按脂质体结构和粒径分类 SUV 粒径<200nm 1、单室脂质体 LUV 粒径200~1000nm note:SUV在循环系统停留较长,靶性强,包封容积小,包封率低 LUV膜不够稳定 2、多室脂质体MLV 3、多相脂质体 Note: 1）多室脂质体也称多层脂质体（MLV），粒径<5um,药物溶 液被几层脂质双分子层所隔开形成不均匀的聚集体.
5、能降低药物的消除速率，增加稳定性。 6、可制备多种用途的剂型，eg：注射，口服，局部给药etc 7、靶向性，主要进入网状内皮系统和血单核细胞，进入细胞间质少 8、毒性降低，药效增强。药物消除率降低，增加药物体内稳定性。 （前体药物应用时应考虑的因素） 二、脂质体的靶向性 （一）被动靶向性（天然靶向性） 这是脂质体静脉给药的基本特征，是由于脂质体进入体内即被 巨噬细胞作为异物处理。一般的脂质体主要被肝，脾中网状细胞 (phagocytic cells)吞噬，是治疗肝寄生虫，利什曼病等网状内皮系统 疾病的理想药物载体。特别在治疗肝，脾肿瘤，防止肿瘤转移，扩 散具有广阔的前景。 肌内或皮下注射及腹腔注射后，首先进入局部淋巴系统中，对 淋巴系统疾病的治疗，也有很好的靶向作用。 （二）物理和化学靶向性 此种靶向性是设计中利用某种物理性因素或化学因素的改变， 如局部的PH值，温度（病变部位）的改变而明显改变脂质体膜的通