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分类：仿制药质量一致性评价工作方案
（四）溶出条件的优化
在截止时间内，药物在所有溶出介质中平均溶出量均达不到85%时，可优化溶出条件，直至出现一种溶出介质达到85%以上。
优化顺序为提高转速，加入适量的表面活性剂、酶等添加物。
表面活性剂浓度推荐在0.01 %〜1.0%（W/V）范围内依次递增，特殊品种可适度增加浓度。
某些特殊药品的溶出介质可使用人工胃液和人工肠液。
（五）溶出方法的验证
方法建立后应进行必要的验证，如：准确度、精密度、专属性、线性、范围和耐用性等。
四、溶出曲线相似性的比较
溶出曲线相似性的比较，多采用非模型依赖法中的相似因子（f2 ）法。
该法溶出曲线相似性的比较是将受试样品的平均溶出量与参比样品的平均溶出量进行比较。
平均溶出量应为12片（粒）的均值。
计算公式：。
附件2 【1 】通俗口服固体系体例剂溶出曲线测定与比较指点原则本指点原则实用于仿造药质量一致性评价中通俗口服固体系体例剂溶出曲线测定办法的树立和溶出曲线类似性的比较.一.布景固体系体例剂口服给药后,药物的接收取决于药物从制剂中的溶出或释放.药物在心理前提下的消融以及在胃肠道的渗入渗出等,是以,药物的体内溶出和消融对接收具有主要影响.体外溶出实验经常应用于指点药物制剂的研发.评价制剂批内批间质量的一致性.评价药品处方工艺变动前后质量和疗效的一致性等.通俗口服固体系体例剂,可采取比较仿造制剂与参比制剂体外多条溶出曲线类似性的办法,评价仿造制剂的质量.溶出曲线的类似其实不料味着两者必定具有生物等效,但该法可下降两者消失临床疗效差别的风险.二.溶出实验办法的树立溶出实验办法应能客不雅反应制剂特色.具有恰当的敏锐度和区分力.可参考有关文献,懂得药物的消融性.渗入渗出性.pKa 常数等理化性质,考核溶出装配.介质.搅拌速度和取样距离期等实验前提,肯定合适的实验办法.（一）溶出仪溶出仪需知足相干的技巧请求,应可以或许经由过程机械验证及机能验证实验.须要时,可对溶出仪进行恰当改装,但需充分评价其须要性和可行性.溶出实验推举应用桨法.篮法,一般桨法选择50—75转/分钟,篮法选择50—100转/分钟.在溶出实验办法树立的进程中,转速的选择推举由低到高.若转速超出上述划定应供给充分辩明.（二）溶出介质溶出介质的研讨应根据药物的性质,充分斟酌药物在体内的情形,选择多种溶出介质进行,须要时可斟酌参加适量概况活性剂.酶等添加物.应考核药物在不合pH值溶出介质中的消融度,推举绘制药物的pH-消融度曲线.在肯定药物主成分稳固性知足测定办法请求的前提下,推举选择许多于3种pH值的溶出介质进行溶出曲线考核,如选择pH值1.2.4.5和6.8的溶出介质.对于消融度受pH值影响大的药物,可能需在更多种pH值的溶出介质中进行考核.推举应用的各类pH值溶出介质的制备办法见附件.当采取pH7.5以上溶出介质进行实验时,应供给充分的根据.水可作为溶出介质,但应用时应考核其pH值和概况张力等身分对药物及辅料的影响.推举选择500ml.900ml或1000ml.（三）溶出曲线的测定取样时光点可为5和/或10.15和/或20.30.45.60.90.120分钟,此后每隔1小时进行测定.以下任何一个前提均可作为考核截止时光点选择的根据.（1）持续两点溶出量均达85%以上,且差值在5%以内.—3.0)中考核时光不超出2小时.（2）在其他各pH值溶出介质中考核时光不超出6小时.（四）溶出前提的优化在截止时光内,药物在所有溶出介质中平均溶出量均达不到85%时,可优化溶出前提,直至消失一种溶出介质达到85%以上.优化次序为进步转速,参加适量的概况活性剂.酶等添加物.概况活性剂浓度推举在0.01％—1.0%(W/V)规模内依次递增,特别品种可适度增长浓度.某些特别药品的溶出介质可应用人工胃液和人工肠液.（五）溶出办法的验证办法树立后应进行须要的验证,如：精确度.周详度.专属性.线性.规模和耐用性等.三.溶出曲线类似性的比较溶出曲线类似性的比较,多采取非模子依附法中的类似因子（f2）法.该法溶出曲线类似性的比较是将受试样品的平均溶出量与参比样品的平均溶出量进行比较.平均溶出量应为12片（粒）的均值.盘算公式：}100])()/1(1{[505.0122•-+•=-=∑nt t t T R n f lgR t 为t 时光参比样品平均溶出量; T t 为t 时光受试样品平均溶出量;n为取样时光点的个数.（一）采取类似因子（f2）法比较溶出曲线类似性的请求类似因子（f2）法最合适采取3—4个或更多取样点且应知足下列前提：1.应在完整雷同的前提下对受试样品和参比样品的溶出曲线进行测定.2.两条溶出曲线的取样点应雷同.时光点的拔取应尽可能以溶出量等分为原则,并统筹整数时光点,且溶出量超出85%的时光点不超出1个.3.第1个时光点溶出成果的相对尺度误差不得过20%,自第2个时光点至最后时光点溶出成果的相对尺度误差不得过10%.（二）溶出曲线类似性剖断尺度1.采取类似因子（f2）法比较溶出曲线类似性时,一般情形下,当两条溶出曲线类似因子（f2）数值不小于50时,可以为溶出曲线类似.2.当受试样品和参比样品在15分钟的平均溶出量均不低于85%时,可以为溶出曲线类似.四.其他（一）溶出曲线类似性的比较应采取同剂型.同规格的制剂.（二）当溶出曲线不克不及采取类似因子（f2）法比较时,可采取其他合适的比较法,但在应用时应赐与充分论证.附：溶出介质制备办法附溶出介质制备办法一.盐酸溶液取表1中划定量的盐酸,用水稀释至1000ml,摇匀,即得.表1 盐酸溶液的配制取表2中划定物资的取样量,用水消融并稀释至1000ml,摇匀,即得.表2 醋酸盐缓冲溶液的配制2mol/L醋酸溶液：取冰醋酸120.0g（114ml）用水稀释至1000ml,摇匀,即得.三.磷酸盐缓冲液取0.2mol/L磷酸二氢钾溶液250ml与表3中划定量的0.2mol/L氢氧化钠溶液混杂,用水稀释至1000ml,摇匀,即得.表3 磷酸盐缓冲液0.2mol/L磷酸二氢钾溶液：取磷酸二氢钾27.22g,加水消融并稀释至1000ml.0.2mol/L氢氧化钠溶液：取氢氧化钠8.00g,加水消融并稀释至1000ml.以上为推举采取的溶出介质配制办法,若有须要,研讨者也可根据具体情形采取其他的溶出介质以及响应的配制办法.。
关于口服缓控释制剂释放度比较研究的一些建议 【临床药学讨论版】缓控释制剂的释放行为比较复杂，受到的影响因素也比较多。
当缓控释制剂处方、生产工艺、生产地点和生产规模等发生变更后，可能会对产品的质量产生一定影响。
释放度对比研究是比较变更前后产品相似性或差异程度的一个重要工具。
为保证该对比研究能提供有效的信息，首先要结合剂型特点进行合理的试验设计，其次要采用适宜的方法对研究结果进行统计分析。
本文将分别对口服缓控释制剂以及肠溶制剂的释放度对比研究提出一些建议：一．试验方法1．缓控释制剂为了较为充分地了解变更前后产品的释放行为，建议对不同PH条件下药物释放情况进行全面考察。
一般除质量标准中规定的释放度检查方法外，释放行为比较研究建议至少另外选择三种介质进行，如水、0.1N 盐酸、pH4.5及pH 6.8的缓冲液。
在有充分依据的情况下，释放介质中可使用适量的表面活性剂。
一般每批样品至少采用12个剂量单位进行测定，除0时外，建议在开始检查后1、2、4小时（4h后每间隔2小时）取样直到药物释放80%以上或达到稳态[参考文献1]，计算各时间点药物释放百分比，绘制每批样品药物释放曲线。
各取样时间点变更前后样品药物释放数据的平均值之差应小于15%[参考文献1]。
各批样品测试需采用相同的仪器，尽可能在同一天进行。
2．肠溶制剂肠溶制剂处方、工艺、产地等变更后，需注意对变更前后产品在人工胃液及人工肠液中释放情况进行全面考察。
除质量标准中规定的释放度检查方法外，建议采用标准中规定的释放度检查仪器，依次考察变更前后产品在0.1N盐酸中（2小时）及pH4.5-7.5缓冲液中药物释放情况。
除质量标准中释放度检查规定的转速外，建议再考察其他两种转速条件下药物释放情况。
例如，如果标准中释放度检查采用转篮法，则转速可选择50、100、150rpm进行考察；如标准中释放度检查采用桨法，转速可选择50、75、100rpm。
一般每批样品至少采用12个剂量单位（如片剂为12片，胶囊为12粒）进行测定。
附件1普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则一、前言本指导原则适用于普通口服固体制剂，包括以下内容：（1）溶出度试验的一般要求；（2）根据生物药剂学特性建立溶出度标准的方法；（3）溶出曲线比较的统计学方法；（4）体内生物等效性试验豁免（即采用体外溶出度试验代替体内生物等效性试验）的一般考虑。
本指导原则还针对药品的处方工艺在批准后发生变更时，如何通过溶出度试验确认药品质量和疗效的一致性提出了建议。
附录对溶出度试验的方法学、仪器和操作条件进行了概述。
二、背景固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透。
由于药物的溶出和溶解对吸收具有重要影响，因此，体外溶出度试验有可能预测其体内行为。
基于上述考虑，建立普通口服固体制剂（如片剂和胶囊）体外溶出度试验方法，有下列作用：1.评价药品批间质量的一致性；2.指导新制剂的研发；3.在药品发生某些变更后（如处方、生产工艺、生产场所变更和生产工艺放大），确认药品质量和疗效的一致性。
在药品批准过程中确定溶出度标准时，应考虑到药物的溶解性、渗透性、溶出行为及药代动力学特性等因素，以保证药品批间质量的一致性、变更以及工艺放大前后药品质量的一致性。
对于新药申请，应提供关键临床试验和/或生物利用度试验用样品以及其他人体试验用样品的体外溶出度数据。
对于仿制药申请，应在溶出曲线研究的基础上制定溶出度标准。
无论是新药还是仿制药申请，均应根据可接受的临床试验用样品、生物利用度和/或生物等效性试验用样品的溶出度结果，制定溶出度标准。
三、生物药剂学分类系统根据药物的溶解性和渗透性，推荐以下生物药剂学分类系统（BCS）（Amidon 1995）：1类：高溶解性–高渗透性药物2类：低溶解性–高渗透性药物3类：高溶解性–低渗透性药物4类：低溶解性–低渗透性药物上述分类原则可作为制定体外溶出度质量标准的依据，也可用于预测能否建立良好的体内-体外相关性（IVIVC）。
春节学法规普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则一、前言本指导原则适用于普通口服固体制剂，包括以下内容：（1）溶出度试验的一般要求；（2）根据生物药剂学特性建立溶出度标准的方法；（3）溶出曲线比较的统计学方法；（4）体内生物等效性试验豁免（即采用体外溶出度试验代替体内生物等效性试验）的一般考虑。
本指导原则还针对药品的处方工艺在批准后发生变更时，如何通过溶出度试验确认药品质量和疗效的一致性提出了建议。
附录对溶出度试验的方法学、仪器和操作条件进行了概述。
二、背景固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透。
由于药物的溶出和溶解对吸收具有重要影响，因此，体外溶出度试验有可能预测其体内行为。
基于上述考虑，建立普通口服固体制剂（如片剂和胶囊）体外溶出度试验方法，有下列作用：1.评价药品批间质量的一致性；2.指导新制剂的研发；3.在药品发生某些变更后（如处方、生产工艺、生产场所变更和生产工艺放大），确认药品质量和疗效的一致性。
在药品批准过程中确定溶出度标准时，应考虑到药物的溶解性、渗透性、溶出行为及药代动力学特性等因素，以保证药品批间质量的一致性、变更以及工艺放大前后药品质量的一致性。
对于新药申请，应提供关键临床试验和/或生物利用度试验用样品以及其他人体试验用样品的体外溶出度数据。
对于仿制药申请，应在溶出曲线研究的基础上制定溶出度标准。
无论是新药还是仿制药申请，均应根据可接受的临床试验用样品、生物利用度和/或生物等效性试验用样品的溶出度结果，制定溶出度标准。
三、生物药剂学分类系统根据药物的溶解性和渗透性，推荐以下生物药剂学分类系统（BCS）（Amidon 1995）：1类：高溶解性–高渗透性药物2类：低溶解性–高渗透性药物3类：高溶解性–低渗透性药物4类：低溶解性–低渗透性药物上述分类原则可作为制定体外溶出度质量标准的依据，也可用于预测能否建立良好的体内-体外相关性（IVIVC）。
综合论坛 2014年4月（中）394口服制剂中药物的溶出及影响药物溶出度的因素王萌（天津中医药大学，天津 300193）摘要：药物的溶出对药物在体内的吸收和利用有直接影响，口服制剂在体内吸收过程中，其吸收常数与溶出度有关，需要先溶解才能实现有效吸收，一般情况下，的药物的溶出与口服试剂的崩解速度和溶解速度成正比。
但在实际操作中，还有其他因素对药物溶出及药物溶出度的测定方法选择上产生的影响，药剂的溶出度不符合要求时会对药效产生负面影响，本文主要对中药口服制荆中的溶出相关测定方法和影响药物溶出度的主要因素进行分析，并总结了目前药物溶出度测定方法的现状，明确了药物溶出度测定的重要意义。
关键词：口服制剂；溶出度；影响因素引言：药物本身的理化性质是影响药物溶出的重要因素，因此对药物理化性质的分析，一般情况下，越难溶的药物的制剂越容易出现溶出度不合格问题，同时制剂的配方、工艺及一些新技术都会对药物溶出造成不同程度的的影响。
目前，利用溶出度测定固体药物的溶出量或释放量在新药研究、制药生产和药物质量控制方面有着很广泛的应用，不仅提高了药物制剂水平，还能强化对药物质量控制，对药物制剂的发展有着积极的意义。
一、药物的溶出1.溶出度的定义及溶出度测定法应用 药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等固体制剂在固定介质中溶出的速率和程度成为药物的溶出度。
药物在体内的吸收和利用效率与药物的溶出有直接关系，因此对药物制剂的质量检测机生产工艺的评价一般通过溶出度的测定来实现。
一般情况下，难溶或难吸收的药物、治疗性与危害性相当的药物、缓释期长的药物和应急性药物必须测定溶出度来保证药物效果的可靠性。
溶出度测定法的应用对剂型的研究和生产发展有极大的推动作用，不仅有效地控制了药剂的质量，而且在处方设计、给药剂量的计算以及新剂型的探索等方面也与溶出度的测定全面结合。
目前，溶出度应用范围越来越广泛，不仅仅局限于片剂的应用，其他剂型也广泛应用，通过对药物溶出度的深入研究，发现溶出度问题不仅存在于难溶性药物中，因制剂配方和工艺不同，易溶性药物也会有溶出度的差异，影响药物的疗效。
发布日期20050323栏目化药药物评价>>化药质量控制标题关于普通口服制剂溶出度比较研究的一些建议作者张宁部门正文内容张宁当药品处方、生产工艺、生产地点和生产规模等发生变更后，最需要验证的问题就是变更前后产品质量是否保持一致。
对于口服固体制剂而言，溶出度或释放度对比研究是比较变更前后产品相似性或差异程度的一个重要工具。
为保证该对比研究能提供有效的信息，首先此项研究需要结合药物的生物学性质及制剂特性展开，其次要采用合理的方法对研究结果进行统计分析。
本文将针对普通口服制剂的溶出对比研究提出一些建议。
一、实验方法为保证测定结果具有一定的统计意义，并且尽可能减少其他变量的影响，试验中需关注以下问题：（1）变更前后样品测试需采用相同的仪器，尽可能在同一天进行。
（2）一般每批样品至少采用12个剂量单位（如片剂为12片，胶囊为12粒）进行测定。
除0时外，一般至少选择3个时间点进行测定，如5、15、30、45min，或采用其他适宜的时间间隔取样，直到药物溶出90%以上或达到溶出平台，计算各时间点药物溶出百分比，绘制每批样品药物溶出曲线。
（3）除0时外，第1个时间点溶出结果的变异系数不得过20%，从第2个时间点至最后1个时间点的溶出结果的变异系数应小于10%[参考文献1]。
下面根据原料药生物学性质的不同，分类阐述：1．原料药属于高溶解性，高渗透性的此类药物溶出比较建议首先选择在900mL0.1N HCl中进行，可采用药典收载的转蓝法（转速100rpm），也可选择药典收载的桨法（转速50rpm）。
如果15分钟内（一般认为餐后胃平均保留T50%是15-20分钟）药物溶出85%以上，则不需要再比较其他pH条件下或介质中药物溶出情况。
如果15分钟内药物溶出未达到85%，则需要按下述2或3对变更前后溶出行为进行比较。
2．原料药属于高溶解性，低渗透性的此类药物由于渗透性低而溶解性好，药物的渗透性是体内吸收的限速步骤，而主要不取决于制剂的溶出。
附件1普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则一、前言本指导原则适用于普通口服固体制剂，包括以下内容：（1）溶出度试验的一般要求；（2）根据生物药剂学特性建立溶出度标准的方法；（3）溶出曲线比较的统计学方法；（4）体内生物等效性试验豁免（即采用体外溶出度试验代替体内生物等效性试验）的一般考虑。
本指导原则还针对药品的处方工艺在批准后发生变更时，如何通过溶出度试验确认药品质量和疗效的一致性提出了建议。
附录对溶出度试验的方法学、仪器和操作条件进行了概述。
二、背景固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透。
由于药物的溶出和溶解对吸收具有重要影响，因此，体外溶出度试验有可能预测其体内行为。
基于上述考虑，建立普通口服固体制剂（如片剂和胶囊）体外溶出度试验方法，有下列作用：1.评价药品批间质量的一致性；2.指导新制剂的研发；3.在药品发生某些变更后（如处方、生产工艺、生产场所变更和生产工艺放大），确认药品质量和疗效的一致性。
在药品批准过程中确定溶出度标准时，应考虑到药物的溶解性、渗透性、溶出行为及药代动力学特性等因素，以保证药品批间质量的一致性、变更以及工艺放大前后药品质量的一致性。
对于新药申请，应提供关键临床试验和/或生物利用度试验用样品以及其他人体试验用样品的体外溶出度数据。
对于仿制药申请，应在溶出曲线研究的基础上制定溶出度标准。
无论是新药还是仿制药申请，均应根据可接受的临床试验用样品、生物利用度和/或生物等效性试验用样品的溶出度结果，制定溶出度标准。
三、生物药剂学分类系统根据药物的溶解性和渗透性，推荐以下生物药剂学分类系统（BCS）（Amidon 1995）：1类：高溶解性–高渗透性药物2类：低溶解性–高渗透性药物3类：高溶解性–低渗透性药物4类：低溶解性–低渗透性药物上述分类原则可作为制定体外溶出度质量标准的依据，也可用于预测能否建立良好的体内-体外相关性（IVIVC）。
附件2普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则本指导原则适用于仿制药质量一致性评价中普通口服固体制剂溶出曲线测定方法的建立和溶出曲线相似性的比较。
一、背景固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透等，因此，药物的体内溶出和溶解对吸收具有重要影响。
体外溶出试验常用于指导药物制剂的研发、评价制剂批内批间质量的一致性、评价药品处方工艺变更前后质量和疗效的一致性等。
普通口服固体制剂，可采用比较仿制制剂与参比制剂体外多条溶出曲线相似性的方法，评价仿制制剂的质量。
溶出曲线的相似并不意味着两者一定具有生物等效，但该法可降低两者出现临床疗效差异的风险。
二、溶出试验方法的建立溶出试验方法应能客观反映制剂特点、具有适当的灵敏度和区分力。
可参考有关文献，了解药物的溶解性、渗透性、pKa常数等理化性质，考察溶出装臵、介质、搅拌速率和取样间隔期等试验条件，确定适宜的试验方法。
（一）溶出仪溶出仪需满足相关的技术要求，应能够通过机械验证及性能验证试验。
必要时，可对溶出仪进行适当改装，但需充分评价其必要性和可行性。
溶出试验推荐使用桨法、篮法，一般桨法选择50—75转/分钟，篮法选择50—100转/分钟。
在溶出试验方法建立的过程中，转速的选择推荐由低到高。
若转速超出上述规定应提供充分说明。
（二）溶出介质溶出介质的研究应根据药物的性质，充分考虑药物在体内的环境，选择多种溶出介质进行，必要时可考虑加入适量表面活性剂、酶等添加物。
1.介质的选择应考察药物在不同pH值溶出介质中的溶解度，推荐绘制药物的pH-溶解度曲线。
在确定药物主成分稳定性满足测定方法要求的前提下，推荐选择不少于3种pH值的溶出介质进行溶出曲线考察，如选择pH 值1.2、4.5和6.8的溶出介质。
对于溶解度受pH值影响大的药物，可能需在更多种pH值的溶出介质中进行考察。
推荐使用的各种pH值溶出介质的制备方法见附件。
附件1普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则一、前言本指导原则适用于普通口服固体制剂，包括以下内容：（1）溶出度试验的一般要求；（2）根据生物药剂学特性建立溶出度标准的方法；（3）溶出曲线比较的统计学方法；（4）体内生物等效性试验豁免（即采用体外溶出度试验代替体内生物等效性试验）的一般考虑。
本指导原则还针对药品的处方工艺在批准后发生变更时，如何通过溶出度试验确认药品质量和疗效的一致性提出了建议。
附录对溶出度试验的方法学、仪器和操作条件进行了概述。
二、背景固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透。
由于药物的溶出和溶解对吸收具有重要影响，因此，体外溶出度试验有可能预测其体内行为。
基于上述考虑，建立普通口服固体制剂（如片剂和胶囊）体外溶出度试验方法，有下列作用：1.评价药品批间质量的一致性；2.指导新制剂的研发；3.在药品发生某些变更后（如处方、生产工艺、生产场所变更和生产工艺放大），确认药品质量和疗效的一致性。
在药品批准过程中确定溶出度标准时，应考虑到药物的溶解性、渗透性、溶出行为及药代动力学特性等因素，以保证药品批间质量的一致性、变更以及工艺放大前后药品质量的一致性。
对于新药申请，应提供关键临床试验和/或生物利用度试验用样品以及其他人体试验用样品的体外溶出度数据。
对于仿制药申请，应在溶出曲线研究的基础上制定溶出度标准。
无论是新药还是仿制药申请，均应根据可接受的临床试验用样品、生物利用度和/或生物等效性试验用样品的溶出度结果，制定溶出度标准。
三、生物药剂学分类系统根据药物的溶解性和渗透性，推荐以下生物药剂学分类系统（BCS）（Amidon 1995）：1类：高溶解性–高渗透性药物2类：低溶解性–高渗透性药物3类：高溶解性–低渗透性药物4类：低溶解性–低渗透性药物上述分类原则可作为制定体外溶出度质量标准的依据，也可用于预测能否建立良好的体内-体外相关性（IVIVC）。
发布日期20071130栏目化药药物评价>>综合评价标题浅谈溶出度检查方法的建立作者王亚敏部门正文内容审评五部王亚敏溶出度系指药物从片剂、胶囊剂和颗粒剂等固体制剂在规定的条件下溶出的速率和程度。
它是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验法，是评价和控制药品制剂质量的一个重要指标，对评估制剂的批次质量、优化处方及制备工艺、保证处方工艺等变更前后产品质量的一致性有重要作用。
在中国药典附录收载的“溶出度测定法”种，对转篮法（一法）和桨法（二法）小杯法（三法）的仪器装置、测定方法和结果判定标准给予了较详细的规定。
但是，如何研究和建立一个有效的溶出度检查方法，是药品研发者和生产者更加关注的问题。
本文参考拟在新版美国药典中增加的<1092>章节“溶出度检查方法的建立和验证”(The dissolution Procedure: Development and Validation)，结合笔者的工作体会，重点介绍溶出度检查方法的建立相关内容。
1、了解原料药和制剂的相关理化性质。
在建立溶出度检查方法前，需首先了解原料药和制剂的相关理化性质。
对于原料药，有两方面需要了解，一是药物在不同pH条件下的溶解度，或在不同介质中的溶解度，二是药物在溶液状态下的药物的稳定性。
由于溶出度检查方法要求药物在选择的介质中可以满足漏槽条件的要求，了解不同pH条件下的溶解度对介质的选择有重要意义。
需要注意的是，当通过调节介质组成（如表面活性剂、pH、缓冲液等）以达到漏槽条件时，需注意评估表面活性剂、pH、缓冲液对药物溶解性和稳定性的影响。
药物pH 溶解度曲线的测定应在37±1℃下进行，测定pH1.0 7.5的水性介质中药物的溶解度。
pH值测定个数需依据药物的离子化特性来决定，例如，当药物的pka为3 5时，药物的溶解度应在pH=pka, pH=pka+1, pH=pka-1, pH=1和pH=7.5处测定，pH值测定个数应可以满足准确绘制pH 溶解度曲线的需要。
每个pH处溶解度数值至少测定，并根据实验结果的偏差情况适当增加测定次数。
药典中收载的缓冲溶液可以用于溶解度测定，如果这些缓冲液的理化性质不适合于测定药物的溶解度，可用其他的缓冲液代替。
药物加入缓冲液后应注意验证溶液的pH值。
溶解度测定除传统的摇瓶法外，若有试验数据证明其他方法可测定被测药物的平衡溶解度，也可采用其他方法。
缓冲溶液中药物的浓度应使用专属性好且重现性好的实验方法测定，该方法应可以将原型药物与其降解产物有效分离。
对于制剂，可能影响溶出的重要因素有制剂包衣情况、硬度、脆碎度、崩解时限、处方中增溶剂情况和其他辅料的影响。
辅料有时会影响药物的吸收速度与程度，如大剂量表面活性剂（如聚山梨酯80）通常会增加药物的溶解度和加速药物的溶出。
而片剂中使用比重较轻辅料量较大或使用蜡质辅料时，片剂在介质中易漂浮，选择转篮法测定结果的均一性较好。
2、溶出仪的选择溶出仪的选择可根据制剂处方设计和制剂在体外溶出体系中的实际行为进行选择。
可以选择药典附录中收载的方法，也可以选择其他方法。
例如，一些微球制剂和植入剂可以选择旋转瓶法（the rotating bottle）或静态管（the static tubes）法对溶出度进行检查，对于采用非药典附录进行检查的，必须提供充分的试验资料证明所用方法较药典收载的方法更具有优点。
药典附录中收载的方法有转篮法（一法）和桨法（二法）。
转篮法常用于胶囊，也可用于片剂；桨法常用于片剂，也可用于胶囊。
对于小规格制剂的溶出度检查，可考虑选用小杯法，介质体积可选择200ml。
在某些情况下增加转速（如桨法选择75rpm－100rpm）对建立一个有意义的溶出度检查方法是有帮助的。
在美国药典中还收载了转篮法和桨法以外的多种溶出度检查方法。
鉴于这些方法中国药典附录均未收载，实际工作中使用不多，在此不再赘述。
对于水难溶性药物制剂的溶出度检查，为满足漏槽条件，国外也推荐选择大体积的溶液（如2L或4L），与中国药典附录的要求不同。
对于采用转篮法进行溶出度检查的，转篮尺寸需符合药典附录的规定，大小应均一，筛网孔径多数情况下40目。
但是，如果有充分的试验资料支持，必要时也可以对转篮的筛网孔径进行修改，使用10－20目的筛网。
对于片剂或胶囊溶出过程中转篮筛网被堵塞的，溶出度检查建议改为桨法。
在桨法检查过程中，如片剂或胶囊漂浮于液面，可使用沉降篮（Sinker），以帮助制剂定位于中心位置。
对于黏附于容器壁的薄膜包衣片和软胶囊，也可以使用沉降篮或改用转篮法。
对使用非药典规定的沉降篮的，需说明原因和详细的制备方法。
同时，需注意提供详细的试验资料的说明沉降篮选择的合理性，包括比较使用或不使用沉降篮，及使用不同沉降篮对溶出行为的影响。
由于沉降篮可能对药物溶出行为产生显著影响，沉降篮也可能是溶出度检查方法验证的一部分内容。
3、转速的选择对于普通制剂，转篮法转速一般选择50rpm－100rpm，桨法转速一般选择50rpm-75rpm。
对于干混悬剂，通常选择25rpm-50rpm。
如果通过对其他转速条件下和上述常规转速条件下溶出度数据比较或其他试验的支持，证明改变转速是必须的，也可以选择其他转速。
例如，在美国药典中转篮法转速也有选择150rpm的；如采用桨法、50rpm发现制剂存在结块、堆积现象，可以将转速提高为75rpm 以减少堆积，再经过充分研究的基础上，选择100rpm也是可以的。
但是，转速低于25rpm 和超出150rpm通常是不被接受的，因为转速在25rpm以下导致水动力学行为不一致，而转速在150rpm以上导致水动力学紊乱。
4、介质的选择溶出介质的选择部分是根据药物溶解度和制剂规格确定的，以保证符合漏槽条件（定义为至少3倍于药物饱和浓度体积的介质体积）。
但是，如果试验证明所选择的介质更具有分辨力，或有其他充分数据的支持（如体内外相关等），也可以选择不符合漏槽条件的介质。
通常情况下，为得到可靠的溶出度数据，可以考虑加入表面活性剂，但一般不鼓励使用水－有机溶剂的溶出体系。
如果可以证明单用水性介质无法得到体内外相关，而使用水－有机溶剂的溶出体系可以达到体内外相关，也可以使用这类介质。
溶出介质国内一般推荐首选水。
但实际上，由于：（1）不同来源的水质量不同；（2）水的pH很难检查，因为每天的水pH不同，即使在测定过程中也可以因原料药和辅料的原因pH发生变化：（3）水表面张力可能随处方中辅料发生变化。
因此，尽管纯水被普遍用作溶出介质，但纯水并不是理想的溶出介质。
但是，由于水廉价、易得，对于药物溶出速率与pH无关的制剂，水是适合的介质。
同时，如果国家药品标准或药典标准中已选择水为检查介质，一般不必再改用其他介质，除非有确切的原因。
对于普通口服制剂的溶出行为考察需在pH1.2-6.8范围内进行。
在方法的建立阶段，尚有必要对溶出前后的pH是否发生变化进行检查。
对于药物可以在胃部快速溶解和通透性高的，胃排空时间可能是吸收的限速步骤，对于这类药物，溶出度检查主要是证明药物在胃液条件下可以快速溶出。
而对于药物主要在肠道溶出的，如难溶性药物、弱酸，选择较高的pH范围（如pH6.8的人工肠液）可能是适宜的介质。
“禁食”状态和“进食”状态也可能对药物吸收和溶解性产生显著影响，文献报道了一些模拟“禁食”状态和“进食”状态的介质，这些介质反映了进食后pH、胆盐浓度、渗透压的变化，主要用于制剂研发阶段建立体内－外相关性，或用于评估食物可能存在的影响，并不是主要用于产品质控。
依据药物的溶解性和通透性建立的生物药剂学分类体系将与体内有一定相关的溶出介质称为生物相关性介质（Biorelevant medium），而确定溶出介质是否属于生物相关性介质主要依据制剂的吸收部位以及溶出过程或透过过程是否是吸收的限速步骤。
有些时候，生物相关性介质可能与用于注册申报的溶出条件不同，取样时间也可能有差异。
5、溶出曲线的测定在初步确立溶出、转速、介质的基础上，进行溶出试验。
可间隔15分钟取样，或间隔5或10分钟取样，以产生足够的样本量，直至药物溶出85％以上或达到溶出平台，得到完整的溶出曲线。
6、方法的完善对于溶出度检查10min或更靠前的时间点的各溶出数据的RSD大于20％，以及在其后的时间点的溶出数据RSD大于10％，溶出结果就可以被认为具有高度变异性。
溶出结果的高度变异性使得处方、工艺等变化对制剂质量的影响无法进行测定和评估。
因此，当出现此种情况时，需注意分析和研究变异产生的原因，并尽可能降低变异程度。
一般而言，产生这种变异的原因可能有两种，一是制剂处方自身的原因，二是与溶出度检查方法有关的原因，如直接崩解后形成堆积物或片剂黏附于容器壁上等。
通过分析研究，并根据试验中发现的现象，如强烈提示是溶出度检查方法本身造成了这种变异，需设法对溶出度检查方法进行修改和完善，包括改变溶出仪，调节介质，调整转速，增加介质的脱气等。
需要注意的是，处方和生产过程也可能引起上述变异。
例如，制剂含量均匀性差，生产过程不能保证一致，辅料相互作用或干扰等，均可能成为产生上述变异的根源。
在排除溶出度检查方法本身影响的前提下，需对制剂生产过程和处方进行更严格地控制。
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